Un compuesto que tiene la fórmula

los N-óxidos, sales de adición,

y formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en donde cada línea detrazos (representada por -----) representa un doble enlace opcional;

X es N, CH, y, 5 donde X lleva un enlace doble, es C;

R1 es arilo o un sistema de anillos heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamenteinsaturado monocíclico de 5 ó 6 miembros, o bicíclico de 9 a 12 miembros, en donde dicho sistema deanillos contiene un nitrógeno, y opcionalmente uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados delgrupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, y en donde los miembros restantes del anillo sonátomos de carbono; en donde dicho sistema de anillos puede estar sustituido opcionalmente en cualquierátomo de carbono o nitrógeno del anillo con uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes seleccionados cada unoindependientemente de cicloalquilo de C3-7, arilo, Het, -C(≥O)-NR4aR4b, -C(≥O)R6, -C(≥O)OR5a, y alquilode C1-6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo de C3-7, arilo, Het, -C(≥O)NR4aR4b, -NR4aR4b, -C(≥O)R6, -NR4aC(≥O)R6, -NR4aSOpR7 -SOpR7 -SOpNR4aR4b, -C(≥O)OR5, o -NR4aC(≥O)OR5a; y en donde lossustituyentes en cualquier átomo de carbono del anillo heterocíclico se pueden seleccionar también de -OR8, -SR8, halo, polihalo-alquilo de C1-6, oxo, tio, ciano, nitro, azido, -NR4aR4b, -NR4aC(≥O)R6, -NR4aSOpR7, -SOpR7, -SOpNR4aR4b, -C(≥O)OH, y -NR4aC(≥O)OR5a;

L es un enlace directo, -O-, -O-alcanoC1-4-diílo-, -O-C(≥O)-, -O-C(≥O)-NR4a- u -O-C(≥O)-NR4aalcanoC1-4-diílo-;

R2 representa hidrógeno, -OR5, -C(-O)OR5, -C(≥O)R6, -C(≥O)NR4aR4b, -C(≥O)NHR4c, -NR4aR4b, -NHR4c, -NR4aSOpNR4aR4b, -NR4aSOpR7, o B(OR5)2;

R3 es hidrógeno, y cuando X es C o CH, R3 también puede ser alquilo de C1-6;

n es 3, 4, 5, ó 6;

p es 1 ó 2;

cada R4a y R4b son, independientemente, hidrógeno, cicloalquilo de C3-7, arilo, Het, alquilo de C1-6 opcionalmentesustituido con halo, alcoxi de C1-4, ciano, polihalo-alcoxi de C1-4, cicloalquilo de C3-7, arilo, o con Het; o R4a

y R4b tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman pirrolidinilo, piperidinilo,

piperazinilo, 4-alquilC1-6-piperazinilo, 4-alquilC1-6-carbonil-piperazinilo, y morfolinilo; en donde los gruposmorfolinilo y piperidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o con dos radicales alquilo de C1- 6;

R4c es cicloalquilo de C3-7, arilo, Het, -O-cicloalquilo de C3-7, -O-arilo, -O-Het, alquilo de C1-6, o alcoxi de C1-6.

Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis C.

La presente invención se refiere a compuestos macrocíclicos que tienen actividad inhibidora sobre la replicación del virus de la hepatitis C (VHC) . Se refiere además a composiciones que comprenden estos compuestos como ingredientes activos, así como a procesos para la preparación de estos compuestos y composiciones.

El virus de la hepatitis C es la causa principal de enfermedad hepática crónica en todo el mundo, y se ha convertido en un foco de investigación médica considerable. El VHC es un miembro de la familia de virus Flaviviridae en el género hepacivirus, y está estrechamente relacionado con el género flavivirus, que incluye cierto número de virus implicados en enfermedades humanas, tales como virus del dengue y el virus de la fiebre amarilla, y con la familia de pestivirus de animales, que incluye el virus de la diarrea viral bovina (BVDV) . El VHC es un virus de ARN monocatenario de sentido positivo, con un genoma de alrededor de 9.600 bases. El genoma comprende regiones no traducidas tanto de 5’ como de 3’ que adoptan estructuras secundarias de ARN, y un marco de lectura abierto central que codifica una sola poliproteína de alrededor de 3.010-3.030 aminoácidos. La poliproteína codifica diez productos génicos que se generan a partir de la poliproteína precursora por una serie orquestada de escisiones endoproteolíticas co-y post-traduccionales medidas por proteasas tanto del hospedante como víricas. Las proteínas estructurales víricas incluyen la proteína de la nucleocápside central, y dos glucoproteínas E1 y E2 de la cubierta. Las proteínas no estructurales (NS) codifican ciertas funciones enzimáticas víricas esenciales (helicasa, polimerasa, proteasa) , así como proteínas de función desconocida. La replicación del genoma vírico está mediada por una ARN polimerasa dependiente de ARN, codificada por una proteína no estructural 5b (NS5B) . Además de la función de polimerasa, se ha demostrado que las funciones de helicasa y proteasa víricas, codificadas ambas en la proteína NS3 bifuncional, son esenciales para la replicación del ARN de VHC. Además de la NS3 serina proteasa, el VHC codifica también una metaloproteinasa en la región NS2.

Después de la infección aguda inicial, una mayoría de individuos infectados desarrollan hepatitis crónica dado que el VHC se replica preferentemente en los hepatocitos pero no es directamente citopático. En particular, la falta de una respuesta enérgica de los linfocitos T y la alta propensión del virus a mutar parecen promover una tasa elevada de infestación crónica. La hepatitis crónica puede progresar a fibrosis hepática, conduciendo a cirrosis, enfermedad hepática de etapa final, y HCC (carcinoma hepatocelular) , convirtiéndola en la causa líder de los trasplantes de hígado.

Existen 6 genotipos principales de VHC y más de 50 subtipos, que están distribuidos geográficamente de modo diferente. El VHC tipo 1 es el genotipo predominante en Europa y en los Estados Unidos de América. La amplia heterogeneidad genética del VHC tiene implicaciones diagnósticas y clínicas importantes, explicando quizás las dificultades en el desarrollo de vacunas y la falta de respuesta a la terapia.

La transmisión del VHC puede ocurrir por contacto con sangre o productos de sangre contaminados, por ejemplo después de transfusiones de sangre o uso de fármacos intravenosos. La introducción de ensayos de diagnóstico usados en la selección de sangre ha conducido a una tendencia decreciente en la incidencia del VHC posttransfusión. Sin embargo, dada la lenta progresión hasta la enfermedad hepática de etapa final, las infecciones existentes continuarán presentando una carga médica y económica importante durante décadas.

Las terapias actuales del VHC están basadas en interferón alfa (IFN-a) (pegilado) en combinación con ribavirina. Esta terapia de combinación proporciona una respuesta virológica sostenida en más del 40% de los pacientes infectados por los virus del genotipo 1 y aproximadamente 80% de los infectados por los genotipos 2 y 3. Además de la eficacia limitada sobre el VHC tipo 1, esta terapia de combinación tiene efectos secundarios importantes y es deficientemente tolerada en muchos pacientes. Los efectos secundarios principales incluyen síntomas parecidos a la gripe, anormalidades hematológicas, y síntomas neuropsiquiátricos. Por tanto, existe la necesidad de tratamientos más eficaces, cómodos y mejor tolerados.

Recientemente, dos inhibidores peptidomiméticos de la proteasa del VHC han ganado atención como candidatos clínicos, a saber, BILN-2061, descrito en el documento WO 00/59929, y VX-950, descrito en el documento WO 03/87092. Cierto número de inhibidores similares de la proteasa del VHC han sido descritos también en la bibliografía académica y de patentes. Se ha puesto de manifiesto que la administración sostenida de BILN-2061 o VX-950 selecciona mutantes de VHC que son resistentes al fármaco respectivo, denominados mutantes de escape al fármaco. Estos mutantes de escape al fármaco tienen mutaciones características en el genoma de la proteasa del VHC, particularmente D168V, D168A y/o A156S. De acuerdo con ello, se requieren fármacos adicionales con patrones de resistencia diferentes para proporcionar opciones de tratamiento a los pacientes que fallan, y es probable que la terapia de combinación con múltiples fármacos sea la norma en el futuro, incluso para tratamiento de primera línea.

La experiencia con fármacos para el VIH, y en particular inhibidores de la proteasa del VIH, ha enfatizado aún más que una farmacocinética insuficiente y regímenes de dosificación complejos dan rápidamente como resultado fracasos accidentales en el cumplimiento terapéutico. Esto significa a su vez que la concentración mínima en 24 horas (concentración plasmática mínima) para los fármacos respectivos en un régimen para el VIH frecuentemente cae por debajo del umbral de CI90 o DE90 la mayor parte del día. Se considera que una concentración mínima en 24 horas de al menos la CI50, y más realistamente, la CI90 o DE90, es esencial para ralentizar el desarrollo de mutantes de escape al fármaco. Lograr la farmacocinética y el metabolismo del fármaco necesarios para permitir dichas concentraciones mínimas plantea un desafío exigente al diseño de fármacos. La fuerte naturaleza peptidomimética

de los inhibidores de la proteasa del VHC de la técnica anterior, con múltiples enlaces peptídicos, pone obstáculos fármacocinéticos para regímenes de dosificación eficaces.

Existe la necesidad de inhibidores del VHC que puedan superar las desventajas de la terapia actual del VHC, tales como los efectos secundarios, la eficacia limitada, la aparición de resistencia y los fracasos en el cumplimiento terapéutico.

El documento WO05/010029 da a conocer aza-péptidos macrocíclicos inhibidores de la serina proteasa del virus de la hepatitis C, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos mencionados anteriormente para la administración a un sujeto que sufre una infección por el VHC; y métodos para tratar una infección por el VHC en un sujeto, mediante administración de una composición farmacéutica que comprende los compuestos de la presente invención.

La presente invención se refiere a inhibidores de la replicación de VHC que son atractivos no sólo en términos de su actividad como inhibidores de VHC, sino también por su buena permeabilidad celular y su biodisponibilidad concomitante.

La presente invención se refiere a inhibidores de la replicación de VHC, que pueden representarse por la fórmula (I) :

los N-óxidos, saltes, y formas estereoquímicamente isómeras de la misma, en la que cada línea de trazos (representada por -----) representa un doble enlace opcional;

X es N, CH, y cuando X lleva un enlace doble, es C;

R1 es arilo o un sistema de anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado monocíclico de 5 ó 6 miembros o bicíclico de 9 a 12 miembros, en el que dicho sistema anular 25 contiene un átomo de nitrógeno, y opcionalmente uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, y en el que los miembros restantes del anillo son átomos de carbono; en el que dicho sistema de anillo puede estar sustituido opcionalmente en cualquier átomo anular de carbono o nitrógeno con uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula

los N-óxidos, sales de adición, y formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en donde cada línea de trazos (representada por -----) representa un doble enlace opcional;

X es N, CH, y, donde X lleva un enlace doble, es C;

R1 es arilo o un sistema de anillos heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado monocíclico de 5 ó 6 miembros, o bicíclico de 9 a 12 miembros, en donde dicho sistema de anillos contiene un nitrógeno, y opcionalmente uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, y en donde los miembros restantes del anillo son

átomos de carbono; en donde dicho sistema de anillos puede estar sustituido opcionalmente en cualquier átomo de carbono o nitrógeno del anillo con uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de cicloalquilo de C3-7, arilo, Het, -C (=O) -NR4aR4b, -C (=O) R6, -C (=O) OR5a, y alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo de C3-7, arilo, Het, -C (=O) NR4aR4b, -NR4aR4b, -C (=O) R6, NR4aC (=O) R6, -NR4aSOpR7 -SOpR7 -SOpNR4aR4b, -C (=O) OR5, o -NR4aC (=O) OR5a; y en donde los

sustituyentes en cualquier átomo de carbono del anillo heterocíclico se pueden seleccionar también de -OR8, -SR8, halo, polihalo-alquilo de C1-6, oxo, tio, ciano, nitro, azido, -NR4aR4b, -NR4aC (=O) R6, -NR4aSOpR7, -SOpR7, -SOpNR4aR4b, -C (=O) OH, y -NR4aC (=O) OR5a;

L es un enlace directo, -O-, -O-alcanoC1-4-diílo-, -O-C (=O) -, -O-C (=O) -NR4a-u -O-C (=O) -NR4aalcanoC1-4diílo-;

R2 representa hidrógeno, -OR5, -C (-O) OR5, -C (=O) R6, -C (=O) NR4aR4b, -C (=O) NHR4c, -NR4aR4b, -NHR4c, -NR4aSOpNR4aR4b, -NR4aSOpR7, o B (OR5) 2;

R3 es hidrógeno, y cuando X es C o CH, R3 también puede ser alquilo de C1-6;

n es 3, 4, 5, ó 6;

p es 1 ó 2;

cada R4a y R4b son, independientemente, hidrógeno, cicloalquilo de C3-7, arilo, Het, alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con halo, alcoxi de C1-4, ciano, polihalo-alcoxi de C1-4, cicloalquilo de C3-7, arilo, o con Het; o R4a

y R4b

tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman pirrolidinilo, piperidinilo,

piperazinilo, 4-alquilC1-6-piperazinilo, 4-alquilC1-6-carbonil-piperazinilo, y morfolinilo; en donde los grupos

morfolinilo y piperidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o con dos radicales alquilo de C1

30 6;

R4c es cicloalquilo de C3-7, arilo, Het, -O-cicloalquilo de C3-7, -O-arilo, -O-Het, alquilo de C1-6, o alcoxi de C1-6, en donde cada alquilo de C1-6, o alcoxi de C1-6 pueden estar, cada uno, opcionalmente sustituidos con C (=O) OR5, cicloalquilo de C3-7, arilo, o Het;

R5 es hidrógeno; alquenilo de C2-6; Het; cicloalquilo de C3-7 opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6; o alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo de C3-7, arilo o Het;

R5a

es alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3-7, Het, o alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo de C3-7, arilo o Het;

R6 es hidrógeno, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, o arilo;

R7 es hidrógeno; polihaloalquilo de C1-6; arilo; Het; cicloalquilo de C3-7 opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6; o alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo de C3-7, arilo o Het;

arilo como un grupo o parte de un grupo, es fenilo, naftilo, indanilo, o 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo, cada de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de C1-6, polihalo-alquilo de C1-6, hidroxi, alcoxi de C1-6, polihalo-alcoxi de C1-6, alcoxi de C1-6-alquilo de C1-6, carboxilo, alquilo de C1-6carbonilo, alcoxi de C1-6-carbonilo, ciano, nitro, amino, mono-o dialquilo de C1-6-amino, aminocarbonilo, mono-o dialquilo de C1-6-aminocarbonilo, azido, mercapto, cicloalquilo de C3-7, fenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilo de C1-6-piperazinilo, 4-alquilo de C1-6-carbonil-piperazinilo, y morfolinilo; en donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o con dos radicales alquilo de C1-6; y los grupos fenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno, independientemente, de alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, halo, amino, mono-o dialquilo de C1-6-amino;

Het como grupo o parte de un grupo es un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados cada uno, independientemente, de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo heterocíclico condensado opcionalmente con un anillo de benceno, y en donde el grupo Het como un todo puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno, independientemente, del grupo que consiste en halo, alquilo de C1-6, polihalo-alquilo de C1-6, hidroxi, alcoxi de C1-6, polihalo-alcoxi de C1-6, alcoxi de C1-6-alquilo de C1-6, carboxilo, alquilo de C1-6-carbonilo, alcoxi de C1-6-carbonilo, ciano, nitro, amino, mono-o dialquilo de C1-6-amino, aminocarbonilo, mono-o dialquilo de C1-6-aminocarbonilo, cicloalquilo de C3-7, fenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilC1-6piperazinilo, 4-alquilC1-6-carbonil-piperazinilo, y morfolinilo; en donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o con dos radicales alquilo de C1-6; y los grupos fenilo, piridilo, tiazolilo, y pirazolilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno, independientemente, de alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, halo, amino, mono-o dialquilo de C1-6-amino.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula (I-b) :

3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que el compuesto tiene la fórmula (Ic) o (Id) :

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que L es –O-, -O-CO, o un enlace directo.

5. Un compuesto según las reivindicaciones 3 ó 4, en el que L es –O-, y R1 es un radical (d-1) de fórmula

un radical (d-2) de fórmula un radical (d-3) de fórmula

un radical (d-4) de fórmula

o, en particular, un radical (d-4-a) de fórmula

un radical (d-5) de fórmula

en donde en los radicales (d-1) - (d-5) , así como en (d-4-a) y (d-5-a) :

cada R1a, R1b, R1b’, R1d, R1d’, R1e, R1f son, independientemente, cualquiera de los sustituyentes seleccionados de los mencionados como posibles sustituyentes en los sistemas de anillos monocíclicos o bicíclicos de R1, como se especifican en la reivindicación 1.

6. Un compuesto según la reivindicación 3 ó 4, en donde L es –O-, y R1 es un radical de fórmula

en donde R1f es hidrógeno, alquilo de C1-6, amino, mono-o dialquilo de C1-6-amino, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilo de C1-6piperazinilo (en particular 4-metilpiperazinilo) , o morfolinilo.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde 10 (f) R2 es -NHR4c, donde R4c es alquilo de C1-6, arilo, Het, alcoxi de C1-6, -O-arilo, u -O-Het; o

(g) R2 es -OR5, donde R5 es metilo, etilo, terc-butilo, o hidrógeno; o

(h) R2 es -NHS (=O) 2R7, donde R7 es metilo, ciclopropilo, metilciclopropilo, o fenilo; o

(i) R2 es -C (=O) OR5, -C (=O) R6, -C (=O) NR4aR4b, o -C (=O) NHR4c, en donde R4a, R4b, R4c, R5, o R6 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, y donde R4c es ciclopropilo; o

(j) R2 es -NHS (=O) 2NR4aR4b, donde R4a y R4b son, cada independientemente, hidrógeno, cicloalquilo de C3-7

o alquilo de C1-6.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde n es 4 ó 5.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde X es N.

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde X es CH, y el enlace entre X y el 20 átomo de carbono que lleva R3 es un enlace simple.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde R3 es hidrógeno.

12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-11 distinto de un N-óxido o sal.

13. Una combinación que comprende

(a) un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal 25 farmacéuticamente aceptable del mismo; y

(b) ritonavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo, y, como ingrediente activo, una cantidad eficaz como antiviral de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una combinación según la reivindicación 13.

15. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una combinación según la reivindicación 13, para uso como un medicamento.

16. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una combinación según la reivindicación 13, para uso como un inhibidor del HCV.

17. Un proceso para preparar un compuesto según con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde dicho

proceso comprende:

(a) preparar un compuesto de fórmula (I) en donde el enlace entre C7 y C8 es un enlace doble, que es un compuesto de fórmula (I-i) , por formación de un enlace doble entre C7 y C8, en particular vía una reacción de metátesis de olefinas, con ciclación concomitante para dar el macrociclo como se resume en el esquema de reacción siguiente:

(b) convertir un compuesto de fórmula (I-d) en un compuesto de fórmula (I) en donde el enlace entre C7 y C8 en el macrociclo es un enlace simple, es decir un compuesto de fórmula (I-j) :

por una reducción del enlace doble C7-C8 en los compuestos de fórmula (I-i) ;

(c) preparar un compuesto de fórmula (I) en donde R2 representa -NR5aR5b, -NHR5c, -NHSOpNR5aR5b, -NR5aSOpR8, representándose estos grupos colectivamente por -NR2-aR2-b, estando dicho compuesto representado por la fórmula (I-d-1) , por formación de un enlace amida entre un intermedio (III) y una amina H-NR2-aR2-b (IV-a) , o preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde R2 representa -OR6, es decir un compuesto (I-d-2) , por formación de un enlace éster entre un intermedio (III) y un alcohol (IV-b) como se resume en el esquema siguiente en el cual G

representa un grupo:

(d) preparar un compuesto de fórmula (I) en donde R2 representa hidrógeno, es decir, un compuesto (I-d-3) , a partir de un éster (I-d-2-a) , que es un intermedio de fórmula (I-d-2) en donde R6 es alquilo de C1-4, por una reacción de reducción en el alcohol correspondiente (I-d-3) , seguida de una reacción de oxidación con un oxidante suave:

(e) hacer reaccionar un intermedio (V) con intermedios (4b) , (4c) , (4d) , (4e) o (4f) como se resume en el siguiente

esquema de reacción, donde los diversos radicales tienen los significados especificados anteriormente, y C1-4Alk 10 representa alcanoC1-4-diílo:

y donde Y en (4b) representa hidroxi o un grupo saliente; en el que la reacción es, en particular una reacción de arilación en O, donde Y representa un grupo saliente, o una reacción de Mitsunobu, donde Y es hidroxi;

(f) preparar un compuesto de fórmula (I) en donde L es un grupo uretano (L es –O-C (=O) -NR5a-) haciendo reaccionar

un intermedio (4a) con una amina (4c) o (4d) en presencia de un agente de introducción de carbonilo, 5 comprendiendo el último, en particular, fosgeno o un derivado de fosgeno;

(g) preparar compuestos de fórmula (I) en donde L es –O-C (=O) -haciendo reaccionar un alcohol (4a) con un ácido (4e) o un derivado activo de los mismos, tal como un agente acilante correspondiente, en particular un anhídrido de ácido o un haluro de ácido;

(h) preparar compuestos de fórmula (I) en donde L es –O-alcanoC1-4-diílo-mediante una reacción de formación de 10 éter entre (4a) y (4f) ;

(i) convertir compuestos de fórmula (I) unos en otros mediante reacción de transformación de un grupo funcional; o

(j) preparar una forma de sal haciendo reaccionar la forma libre de un compuesto de fórmula (I) con un ácido o una base.