Inhibidores del receptor sigma.

Un compuesto de fórmula I:

en la que

R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno,

alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido,

alquenilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido,

heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH≥NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N≥CR8R9 o halógeno;

R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido,

alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilosustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH≥NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N≥CR8R9 o halógeno;

R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilosustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o nosustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH≥NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8 , -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N≥CR8R9 o halógeno, o juntosforman un sistema de anillos condensados,

R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo

sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o nosustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH≥NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8 , -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N≥CR8R9, o halógeno;forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido;

n se selecciona de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;

t es 1, 2 o 3;

R8 y R9 se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituidoo no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido,

alcoxi sustituido o no sustituido, ariloxi sustituido o no sustituido, o halógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómeros, diastereómeros, isómeros E/Z y mezclas de los mismos, ésteres,ésteres de aminoácido, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sales metálicas, carbamatos o amidas o solvato delmismo, para usar en el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad o afección mediada por receptor sigma seleccionadade dolor, diarrea, trastornos lipoproteicos, migraña, obesidad, artritis, arritmia, úlcera, déficits de aprendizaje, memoria y

atención, trastornos de cognición, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adicción afármacos y sustancias químicas que incluyen cocaína, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardía, epilepsia, cáncer oafecciones psicóticas; inflamación, o enfermedades autoinmunes.

Inhibidores del receptor sigma Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad farmacológica frente al receptor sigma (c) y, más particularmente, a algunos derivados de pirazol, a procedimientos de preparación de dichos compuestos, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a tales compuestos para usar en la terapia y la profilaxis, en particular para usar en el tratamiento de la psicosis.

Antecedentes de la invención La mejor comprensión de la estructura de las proteínas y otras biomoléculas asociadas con enfermedades de interés han contribuido enormemente a la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos. Una clase importante de estas proteínas es el receptor sigma (c) , un receptor de la superficie celular del sistema nervioso central (SNC) que puede estar relacionado con los efectos disfóricos, alucinógenos y estimulantes cardiacos de los opiáceos. A partir de estudios de la biología y de la función de los receptores sigma, se han aportado pruebas de que los ligandos del receptor sigma pueden ser útiles en el tratamiento de la psicosis y los trastornos del movimiento tales como la distonía y la discinesia tardía y las alteraciones motoras asociadas con la corea de Huntington o el síndrome de Tourette y en la enfermedad de Parkinson (Walker, J.M. y col., Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355) . Se ha publicado que el ligando conocido del receptor sigma, rimcazol, muestra clínicamente efectos en el tratamiento de la psicosis (Sny der, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatr y 1989, 1, 7) . Los sitios de unión sigma tienen afinidad preferente por los isómeros dextrógiros de ciertos benzomoríanos opiáceos, tales como (+) SKF 10047, (+) ciclazocina y (+) pentazocina y también por algunos narcolépticos, tales como el haloperidol.

El receptor sigma tiene al menos dos subtipos, que pueden distinguirse por los isómeros estereoselectivos de estos fármacos farmacológicamente activos. SKF 10047 tiene afinidad nanomolar por el sitio sigma 1 (c-1) y tiene afinidad micromolar por el sitio sigma (c-2) . El haloperidol tiene afinidades similares por ambos subtipos. No se conocen los ligandos endógenos de sigma, aunque se ha sugerido que la progesterona es uno de ellos. Los posibles efectos farmacológicos mediados por el sitio sigma incluyen la modulación de la función del receptor del glutamato, la respuesta de los neurotransmisores, la neuroprotección, el comportamiento y la cognición (Quirion, R. y col., Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86) . La mayoría de los estudios han dado a entender que los sitios de unión sigma (receptores) son elementos del plasmalema (membrana celular) de la cascada de transducción de señales. Los fármacos que se ha descrito que son ligandos selectivos de sigma se han evaluado como antipsicóticos (Hanner, M. y col. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077) . La existencia de receptores sigma en el SNC, los sistemas inmunológico y endocrino, ha sugerido una posibilidad de que pueda servir como un nexo entre los tres sistemas.

En vista de las potenciales aplicaciones terapéuticas de los agonistas o antagonistas del receptor sigma, ha habido un gran esfuerzo para encontrar ligandos selectivos. Así, la técnica anterior describe diferentes ligandos del receptor sigma.

La solicitud de patente internacional WO 91/09594 describe genéricamente una amplia clase de ligandos del receptor sigma, algunos de los cuales son compuestos de 4-fenilpiperidina, tetrahidro-piridina o piperazina que tienen un sustituyente arilo o heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi o alcoxialquilo, opcionalmente sustituido, en el átomo de N del anillo. Los términos arilo y heteroarilo se definen por mención de un número de tales sustituyentes.

La solicitud de patente europea EP 0 414 289 A1 describe genéricamente una clase de derivados de 1, 2, 3, 4tetrahidro-espiro[naftaleno-1, 4'-piperidina] y 1, 4-dihidro-espiro[naftaleno-1, 4'-piperidina] sustituidos en el átomo de N de la piperidina con un grupo hidrocarbonado que supuestamente tienen actividad antagonista selectiva del receptor sigma. El término hidrocarburo, según se define en dicha patente, cubre todos los posibles grupos de cadena lineal, cíclicos, heterocíclicos, etc. Sin embargo, solamente se revelan específicamente los compuestos que tienen bencilo, fenetilo, cicloalquilmetilo, furil- o tienil-metilo o alquenilo o alquilo inferior como el sustituyente hidrocarburo en el átomo de nitrógeno de la piperidina. Se afirma que los compuestos desplazan la ditolilguanidina (DTG) tritiada de los sitios sigma con concentraciones superiores a 200 nM. Como compuesto particularmente preferido se menciona la 1 '-bencil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-espiro[naftaleno-1, 4'-piperidina].

La patente europea EP 0 445 974 A2 describe genéricamente los correspondientes derivados de espiro[indano1, 4'-piperidina] y espiro[benzociclohepteno-5, 4'-piperidina]. De nuevo solamente se indica que los compuestos desplazan la di-tolilguanidina (DTG) tritiada de los sitios sigma con concentraciones superiores a 200 nM.

La solicitud de patente europea EP 0 431 943 A se refiere a otra clase extremadamente amplia de compuestos de espiropiperidina sustituidos en el átomo de N de la piperidina y se reivindica que son útiles como antiarrítmicos y para la función alterada del bombeo cardiaco. La citada solicitud pone como ejemplo varios compuestos, la mayoría de los cuales contienen un sustituyente oxo y/o sulfonilamino en el sistema de anillo espirocíclico. De los compuestos que quedan, la mayor parte tiene otro sustituyente polar unido al núcleo espiro y/o tienen algunos sustituyentes polares en el sustituyente en el átomo de N de la piperidina. No se da ninguna sugerencia o indicación del efecto de los compuestos sobre el receptor sigma.

Las solicitudes de patente EP 518 805 A y WO 02/102387 describen ligandos del receptor sigma que tienen estructuras de piperidina o espiropiperidina.

Con respecto a la estructura química de los compuestos descritos en la presente solicitud de patente, hay algunos documentos en la técnica anterior que describen derivados de pirazol caracterizados, entre otras cosas, por estar sustituidos con grupos amino-alcoxilo en diferentes posiciones del grupo pirazol.

La patente US 4.337.263 describe 1-aril-4-arilsulfonil-3-aminopropoxi-1H-pirazoles, en los que el grupo amino puede estar constituido por un grupo cíclico con N como un grupo morfolino, piperidino o pirrolidino. Se utilizan como agentes hipolipemiantes o hipocolesterolemiantes.

La patente FR 2301250 describe compuestos similares a aquellos mencionados anteriormente, tales como 1, 4-diaril-3aminoalcoxipirazoles, en los que el grupo amino comprende derivados de pirrolidina, piperidina, hidroxipiperidina, morfolina o piperazina.

La solicitud de patente US2003/0144309 se refiere a pirazoles con su posición 3 sustituida con un grupo dimetilaminoetoxi y presentan en su posición 4 un grupo de pirimidina. Se usan como inhibidores de la actividad de la cinasa de JNK3, Lck o Src.

La solicitud de patente internacional WO 02/092573 describe compuestos de pirazol sustituidos como inhibidores de SRC y otras proteína cinasas.

La solicitud de patente internacional WO 2004/017961 revela compuestos de pirazol en los que la posición 3 está sustituida con un grupo alcoxi unido directamente a una amida cíclica, que se usan para tratar y/o prevenir terapéuticamente una afección relacionada con hormonas sexuales en un paciente.

La patente estadounidense US 6.492.529 describe derivados de pirazol que se usan para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Estos compuestos presentan en la posición 5 un grupo urea, unido en algunos casos a un grupo etoxi de la morfolina.

La solicitud de patente internacional WO 04/016592 se refiere a compuestos de pirazol para inhibir la prenilación de proteínas que comprende, en la posición 5, entre otros, un grupo alcoxi unido directamente a una amida cíclica.

La solicitud de patente FR2472564 revela compuestos de 4-arilsulfonilpirazol con propiedades hipocolesterolémicas e hipolipémicas.

Sin embargo, ninguno de estos documentos indica el efecto de estos compuestos sobre el receptor sigma.

Aún es necesario encontrar compuestos que tengan actividad farmacológica frente al receptor sigma, que sean tanto eficaces como selectivos, y que tengan buenas propiedades “en comportamiento como fármacos”, es decir, buenas propiedades farmacéuticas relacionadas con la administración, la distribución, el metabolismo y la excreción.

Resumen de la invención Los autores de la presente invención han encontrado ahora una familia de derivados de pirazol estructuralmente distintos que son inhibidores particularmente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

1 &+Q 2

(I)

en la que R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C (O) OR8, -C (O) NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC (O) R8, -NR8R9, -NR8C (O) R9, -NO2, -N=CR8R9 o halógeno;

R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C (O) OR8, -C (O) NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC (O) R8, -S (O) t-R8, -NR8R9, -NR8C (O) R9, -NO2, -N=CR8R9 o halógeno;

R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C (O) OR8, C (O) NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC (O) R8, -S (O) t-R8 , -NR8R9, -NR8C (O) R9, -NO2, -N=CR8R9 o halógeno, o juntos forman un sistema de anillos condensados,

R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C (O) OR8, C (O) NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC (O) R8, -S (O) t-R8 , -NR8R9, -NR8C (O) R9, -NO2, -N=CR8R9, o halógeno;

forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido;

n se selecciona de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;

t es 1, 2 o 3;

R8 y R9 se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido

o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, ariloxi sustituido o no sustituido, o halógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómeros, diastereómeros, isómeros E/Z y mezclas de los mismos, ésteres, ésteres de aminoácido, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sales metálicas, carbamatos o amidas o solvato del mismo, para usar en el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad o afección mediada por receptor sigma seleccionada de dolor, diarrea, trastornos lipoproteicos, migraña, obesidad, artritis, arritmia, úlcera, déficits de aprendizaje, memoria y atención, trastornos de cognición, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adicción a fármacos y sustancias químicas que incluyen cocaína, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardía, epilepsia, cáncer o afecciones psicóticas; inflamación, o enfermedades autoinmunes.

2. Un compuesto de fórmula IB:

1 &+Q 2

(IB)

en la que R1 se selecciona del grupo formado por alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C (O) OR8, -C (O) NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC (O) R8, -NR8R9, -NR8C (O) R9, -NO2, -N=CR8R9 o halógeno;

R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C (O) OR8, -C (O) NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC (O) R8, -S (O) t-R8, -NR8R9, -NR8C (O) R9, -NO2, -N=CR8R9 o halógeno;

R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C (O) OR8, -C (O) NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC (O) R8, -S (O) t-R8, -NR8R9, -NR8C (O) R9, -NO2, -N=CR8R9, o halógeno, o forman conjuntamente un sistema de anillos condensados;

R5 y R6, se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, C (O) OR8, -C (O) NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC (O) R8, -S (O) t-R8 , -NR8R9, -NR8C (O) R9, -NO2, -N=CR8R9 o halógeno;

forman conjuntamente, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido;

n se selecciona de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;

t es 1, 2 o 3;

R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido

o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, ariloxi sustituido o no sustituido, o halógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómeros, diastereómeros, isómeros E/Z y mezclas de los mismos, ésteres, ésteres de aminoácido, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sales metálicas, carbamatos o amidas o solvato del mismo, para usar en el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad o afección mediada por receptor sigma seleccionada de dolor, diarrea, trastornos lipoproteicos, migraña, obesidad, artritis, arritmia, úlcera, déficits de aprendizaje, memoria y atención, trastornos de cognición, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adicción a fármacos y sustancias químicas que incluyen cocaína, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardía, epilepsia, cáncer o afecciones psicóticas; inflamación, o enfermedades autoinmunes.

3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2 en el que la enfermedad es dolor.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el dolor se selecciona de dolor neuropático, dolor inflamatorio u otras afecciones de dolor que implican alodinia y/o hiperalgesia.

5. Un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-2 para usar como ansiolítico o inmunosupresor.

6. Un compuesto de fórmula I

1 &+Q 2

(I)

en la que R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C (O) OR8, -C (O) NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC (O) R8, -NR8R9, -NR8C (O) R9, -NO2, -N=CR8R9, o halógeno;

R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C (O) OR8, -C (O) NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC (O) R8, -S (O) t-R8, -NR8R9, -NR8C (O) R9, -NO2, -N=CR8R9, o halógeno;

R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C (O) OR8, C (O) NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC (O) R8, -S (O) t-R8, -NR8R9, -NR8C (O) R9, -NO2, -N=CR8R9, o halógeno, o forman conjuntamente un sistema de anillos condensados;

R5 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C (O) OR8, -C (O) NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC (O) R8, -S (O) t-R8, -NR8R9, -NR8C (O) R9, -NO2, -N=CR8R9, o halógeno;

R6 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo o n-pentilo sustituidos o no sustituidos, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C (O) OR8, -C (O) NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC (O) R8, -S (O) t-R8, -NR8R9, -NR8C (O) R9, -NO2, -N=CR8R9, o halógeno;

o R5 y R6 forman conjuntamente, com el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido;

n se selecciona de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;

t es 1, 2 o 3;

R8 y R9 se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido

o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, ariloxi sustituido o no sustituido, o halógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómeros, diastereómeros, isómeros E/Z y mezclas de los mismos, ésteres, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sales metálicas, carbamatos o amidas o solvato del mismo.

7. Un compuesto de fórmula IB:

1 &+Q 2

(IB)

en la que R1 se selecciona del grupo formado por alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C (O) OR8, -C (O) NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC (O) R8, -NR8R9, -NR8C (O) R9, -NO2, -N=CR8R9 o halógeno;

R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C (O) OR8, -C (O) NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC (O) R8, -S (O) t-R8, -NR8R9, -NR8C (O) R9, -NO2, -N=CR8R9 o halógeno;

R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C (O) OR8, -C (O) NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC (O) R8, -S (O) t-R8, -NR8R9, -NR8C (O) R9, -NO2, -N=CR8R9, o halógeno, o forman conjuntamente un sistema de anillos condensados;

R5 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C (O) OR8, -C (O) NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC (O) R8, -S (O) t-R8, -NR8R9, -NR8C (O) R9, -NO2, -N=CR8R9, o halógeno;

R6 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo o n-pentilo sustituidos o no sustituidos, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C (O) OR8, -C (O) NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC (O) R8, -S (O) t-R8, -NR8R9, -NR8C (O) R9, -NO2, -N=CR8R9, o halógeno;

o R5 y R6 forman conjuntamente, com el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo sustituido o insustituido;

n se selecciona de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;

t es 1, 2 o 3;

R8 y R9 se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido

o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, ariloxi sustituido o no sustituido, o halógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómeros, diastereómeros, isómeros E/Z y mezclas de los mismos, ésteres, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sales metálicas, carbamatos o amidas o solvato del mismo.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 caracterizado porque R1 seleccionado de H, -COR8, o alquilo sustituido o no sustituido.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 caracterizado porque R1 es hidrógeno.

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9 caracterizado porque R2 es H o alquilo.

11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-10 caracterizado porque R3 y R4 forman conjuntamente un sistema de anillo condensado.

12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-11 caracterizado porque R3 y R4 están situados en las posiciones meta y para del grupo fenilo.

13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-12 caracterizado porque R3 y R4 se seleccionan independientemente de halógeno, o alquilo sustituido o no sustituido.

14. Un compuesto de acuerdo con cualesquiera reivindicaciones precedentes caracterizado porque n se selecciona de 2, 3, 4.

15. Un compuesto de acuerdo con cualesquiera reivindicaciones precedentes caracterizado porque R5 y R6, conjuntamente, forman un grupo morfolin-4-ilo.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 o 7 que se selecciona de la lista: 4-{2- (1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-pirazol-3-iloxi) etil}morfolina 2-[1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]-N, N-dietiletanamina 1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-3-[2- (pirrolidin-1-il) etoxi]-1H-pirazol 1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-3-[3- (pirrolidin-1-il) propoxi]-1H-pirazol 1-{2-[1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperidina 1-{2-[1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}-1H-imidazol 3-{1-[2- (1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-pirazol-3-iloxi) etil]piperidin-4-il}-3H-imidazo[4, 5-b]piridina 1-{2-[1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}-4-metilpiperazina 4-{2-[1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperazina-carboxilato de etilo 1- (4- (2- (1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-pirazol-3-iloxi) etil) piperazin-1-il) etanona 4-{2-[1- (4-metoxifenil) -5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina 1- (4-metoxifenil) -5-metil-3-[2- (pirrolidin-1-il) etoxi]-1H-pirazol 1- (4-metoxifenil) -5-metil-3-[3- (pirrolidin-1-il) propoxi]-1H-pirazol 1-[2- (1- (4-metoxifenil) -5-metil-1H-pirazol-3-iloxi) etil]piperidina 1-{2-[1- (4-metoxifenil) -5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}-1H-imidazol 4-{2-[1- (3, 4-diclorofenil) -5-fenil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina 1- (3, 4-diclorofenil) -5-fenil-3-[2- (pirrolidin-1-il) etoxi]-1H-pirazol 1- (3, 4-diclorofenil) -5-fenil-3-[3- (pirrolidin-1-il) propoxi]-1H-pirazol 1-{2-[1- (3, 4-diclorofenil) -5-fenil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperidina 1-{2-[1- (3, 4-diclorofenil) -5-fenil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}-1H-imidazol 2-{2-[1- (3, 4-diclorofenil) -5-fenil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina 4-{4-[1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]butil}morfolina 1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-3-[4- (pirrolidin-1-il) butoxi]-1H-pirazol 1-{4-[1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]butil}piperidina 1-{4-[1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]butil}-4-metilpiperazina 1-{4-[1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]butil}-1H-imidazol 4-[1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]-N, N-dietilbutan-1-amina

1. {4-[1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]butil}-4-fenilpiperidina 1-{4-[1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]butil}-6, 7-dihidro-1H-indol-4 (5H) -ona 2-{4-[1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]butil}-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina 4-{2-[1- (3, 4-diclorofenil) -5-isopropil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina 2-[1- (3, 4-diclorofenil) -5-isopropil-1H-pirazol-3-iloxi]-N, N-dietiletanamina 1- (3, 4-diclorofenil) -5-isopropil-3-[2- (pirrolidin-1-il) etoxi]-1H-pirazol 1- (3, 4-diclorofenil) -5-isopropil-3-[3- (pirrolidin-1-il) propoxi]-1H-pirazol 1-{2-[1- (3, 4-diclorofenil) -5-isopropil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperidina 2-{2-[1- (3, 4-diclorofenil) -5-isopropil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina 4-{2-[1- (3, 4-diclorofenil) -1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina 2-[1- (3, 4-diclorofenil) -1H-pirazol-3-iloxi]-N, N-dietiletanamina 1- (3, 4-diclorofenil) -3-[2- (pirrolidin-1-il) etoxi]-1H-pirazol 1-{2-[1- (3, 4-diclorofenil) -1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperidina 1- (3, 4-diclorofenil) -3-[3- (pirrolidin-1-il) propoxi]-1H-pirazol 1-{2-[1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperazina 1-{2-[1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}pirrolidin-3-amina 4-{2-[1- (3, 4-diclorofenil) -4, 5-dimetil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina 4-{2-[1- (3, 4-diclorofenil) -4, 5-dimetil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina 2-[1- (3, 4-diclorofenil) -4, 5-dimetil-1H-pirazol-3-iloxi]-N, N-dietiletanamina 1- (3, 4-diclorofenil) -4, 5-dimetil-3-[2- (pirrolidin-1-il) etoxi]-1H-pirazol 1- (3, 4-diclorofenil) -4, 5-dimetil-3-[3- (pirrolidin-1-il) propoxi]-1H-pirazol 1-{2-[1- (3, 4-diclorofenil) -4, 5-dimetil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperidina 4-{4-[1- (3, 4-diclorofenil) -1H-pirazol-3-iloxi]butil}morfolina (2S, 6R) -4-{4-[1- (3, 4-diclorofenil) -1H-pirazol-3-iloxi]butil}-2, 6-dimetilmorfolina 1-{4-[1- (3, 4-diclorofenil) -1H-pirazol-3-iloxi]butil}piperidina 1- (3, 4-diclorofenil) -3-[4- (pirrolidin-1-il) butoxi]-1H-pirazol 4-[1- (3, 4-diclorofenil) -1H-pirazol-3-iloxi]-N, N-dietilbutan-1-amina N-bencil-4-[1- (3, 4-diclorofenil) -1H-pirazol-3-iloxi]-N-metilbutan-1-amina 4-[1- (3, 4-diclorofenil) -1H-pirazol-3-iloxi]-N- (2-metoxietil) -N-metilbutan-1-amina 4-{4-[1- (3, 4-diclorofenil) -1H-pirazol-3-iloxi]butil}tiomorfolina 1-[1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-3- (2-morfolinoetoxi) -1H-pirazol-4-il]etanona 1-{1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-3-[2- (pirrolidin-1-il) etoxi]-1H-pirazol-4-il}etanona 1-{1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-3-[2- (piperidin-1-il) etoxi]-1H-pirazol-4-il}etanona 1-{1- (3, 4-diclorofenil) -3-[2- (dietilamino) etoxi]-5-metil-1H-pirazol-4-il}etanona 4-{2-[5-metil-1- (naftalen-2-il) -1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina N, N-dietil-2-[5-metil-1- (naftalen-2-il) -1H-pirazol-3-iloxi]etanamina 1-{2-[5-metil-1- (naftalen-2-il) -1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperidina 5-metil-1- (naftalen-2-il) -3-[2- (pirrolidin-1-il) etoxi]-1H-pirazol

o sus sales, solvatos o ésteres, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sales metálicas, carbamatos o amidas de los mismos farmacéuticamente aceptables.

17. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o (IB) según se define en las reivindicaciones 6 o 7, respectivamente, o una sal, enantiómero, diastereómero, isómero E/Z y mezclas de los mismos o solvato del mismo, que comprende la condensación de un compuesto de fórmula (II) :

(II)

en la que R1-R4 son como se han definido anteriormente en la reivindicación 6 o 7 respectivamente, con un compuesto de fórmula (III) :

&O &+Q

(III)

en la que R5, R6 y n son según se definen en las reivindicaciones 6 o 7.

18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 6-16 o una sal, éster, éster de aminoácidos, éster fosfato, éster sulfonato de sales metálicas, carbamato o amida, enantiómero, diastereómero, isómero E/Z y mezclas de los mismos o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables y un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

19. Un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 6-16 para usar como un medicamento.

20. Un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 6-16 para usar en el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad o afección mediada por receptor sigma seleccionada de dolor, diarrea, trastornos lipoproteicos, migraña, obesidad, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, déficits de aprendizaje, memoria y atención, trastornos cognitivos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adicción a fármacos y a sustancias químicas que incluyen cocaína, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardía, accidente cerebrovascular

isquémico, epilepsia, accidente cerebrovascular, estrés, cáncer o afecciones psicóticas; inflamación, o enfermedades autoinmunitarias.

21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20 en el que la enfermedad es dolor.

22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21 en el que el dolor se selecciona de dolor neuropático, dolor inflamatorio u otras afecciones de dolor que implican alodinia y/o hiperalgesia.

23. Un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 6-16 para usar como un ansiolítico o inmunosupresor.

FIGURA 1 FIGURA 2 FIGURA 3