Un compuesto de fórmula I

en la que:

R1 es CO2R5 o CONR6R7;

R2 es cicloalcoxi o bicicloalcoxi [2.1.1], [2.2.1], [2.2.2], [3.1.1] o [3.2.1] con puente, donde el resto cicloalquilo obicicloalquilo con puente está sustituido con 0-3 sustituyentes alquilo;

o R2 es N(R8)(R9);

o R2 es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, N-(BOC)piperazinilo, N-bencilmetilpiperazinilo,homomorfolinilo, homopiperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, y está sustituido con 1 sustituyente seleccionado dealquenilo, R11, (R11)alquilo, (R11CO)alquilo, pirazinilo, pirimidinilo y fenilo, donde el fenilo está sustituido con 0-2sustituyentes halo, alquilo, haloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, CONH2, CONH(alquilo) o CON(alquilo)2 ;o R2 es homopiperazinilo o diazepanona, y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupoconstituido por halo, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo,alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-(alquil)piperazinilo, morfolinilo,tiomorfolinilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirimidiniloxi, fenilo sustituido con 0-2 sustituyentes halo, alquilo oalcoxi, bencilo, (piridinil)metilo, benciloxicarbonilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, (R11)alquilo y (R11CO)alquilo;o R2 es **Fórmula**

o **Fórmula**

Inhibidores de VHC de indolobenzazepina condensada con ciclopropilo

Antecedentes de la invención

El virus de la hepatitis C (VHC) es un importante patógeno humano, que se estima infecta a 170 millones de personas en todo el mundo, aproximadamente cinco veces el número de infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1. Una fracción sustancial de estos individuos infectados por el VHC desarrollan enfermedad hepática progresiva grave, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular (Lauer, G. M.; Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41–52) .

El VHC es un virus de ARN de polaridad positiva. Basándose en una comparación de la secuencia de aminoácidos deducida y la gran similitud en la región 5’ no traducida, el VHC ha sido clasificado como un género diferente de la familia Flaviviridae. Todos los miembros de la familia Flaviviridae presentan viriones encapsulados que contienen un genoma de ARN de polaridad positiva que codifica todas las proteínas específicas del virus conocidas mediante traducción de un marco de lectura abierto, ininterrumpido y único.

Dentro de la secuencia de nucleótidos y aminoácidos codificados en todo el genoma del VHC se encuentra una considerable heterogeneidad. Se han caracterizado al menos seis genotipos principales y se han descrito más de 50 subtipos. Los genotipos principales del VHC se diferencian en su distribución en todo el mundo y la significación clínica de la heterogeneidad genética del VHC sigue siendo difícil de conseguir a pesar de numerosos estudios del efecto positivo de genotipos sobre la patogénesis y la terapia.

El genoma de ARN monocatenario de VHC tiene una longitud de aproximadamente 9500 nucleótidos y tiene un único marco de lectura abierto (ORF) que codifica una única poliproteína grande de aproximadamente 3000 aminoácidos. En las células infectadas, esta poliproteína es escindida en múltiples sitios por proteasas celulares y víricas produciendo las proteínas estructurales y no estructurales (NS) . En el caso del VHC, la generación de proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) es llevada a cabo por dos proteasas víricas. Se cree que la primera es una metaloproteasa y se escinde en la unión NS2–NS3; la segunda es una serina proteasa contenida dentro de la región N–terminal de NS3 (también denominada proteasa NS3) y media todas las escisiones subsiguientes cadena abajo de NS3, tanto es cis, en el sitio de escisión NS3–NS4A, como en trans, para los sitios restantes NS4A–NS4B, NS4B–NS5A, NS5A–NS5B. La proteína NS4A parece servir para múltiples funciones, actuando como cofactor para la NS3 proteasa y posiblemente ayudando en la localización en la membrana de NS3 y otros componentes de replicasa viral. La compleja formación de la proteína NS3 con NS4A parece necesaria para los sucesos de procesamiento, potenciando la eficacia proteolítica en todos los sitios. La proteína NS3 también muestra actividades de nucleósido trifosfatasa y ARN helicasa. La NS5B (a la que también se hace referencia como polimerasa de VHC) es una ARN polimerasa dependiente de ARN que está implicada en la replicación del VHC. La proteína NS5B de VHC se describe en “Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides (Bressanelli; S. et al., Journal of Virology 2002, 3482–3492; y Defrancesco and Rice, Clinics in Liver Disease 2003, 7, 211–242.

El documento WO 2006/020082 divulga compuestos de indol tetracíclicos que tienen actividad frente al virus de la hepatitis C y que son útiles en el tratamiento de infección por el virus de la hepatitis C.

En la actualidad, el tratamiento más eficaz contra el VHC emplea una combinación de interferón alfa y ribavirina, conduciendo a una eficacia sostenida en el 40% de los pacientes (Poynard, T et al. Lancet 1998, 352, 1426–1432) . Resultados clínicos recientes demostraron que el interferón alfa pegilado es superior a interferón alfa no modificado como monoterapia (Zeuzem, S. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1666–1672) . No obstante, incluso con pautas terapéuticas experimentales que conllevan combinaciones de interferón alfa pegilado y ribavirina, una fracción sustancial de pacientes no experimenta una reducción sostenida en la carga viral. Así, hay una necesidad clara e importante de desarrollar procedimientos terapéuticos eficaces para el tratamiento de infección por el VHC.

Descripción de la invención

La invención abarca compuestos de fórmula I, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones y su uso en procedimientos de tratamiento.

Un aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que:

R1 es CO2R5 o CONR6R7;

R2 es cicloalcoxi o bicicloalcoxi [2.1.1], [2.2.1], [2.2.2], [3.1.1] o [3.2.1] con puente, donde el resto cicloalquilo o 5 bicicloalquilo con puente está sustituido con 0-3 sustituyentes alquilo;

o R2 es N (R8) (R9) ;

o R2 es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, N- (BOC) piperazinilo, N-bencilmetilpiperazinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, y está sustituido con 1 sustituyente seleccionado de alquenilo, R11, (R11) alquilo, (R11CO) alquilo, pirazinilo, pirimidinilo y fenilo donde el fenilo está sustituido con 0-2

sustituyentes halo, alquilo, haloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, CONH2, CONH (alquilo) o CON (alquilo) 2 ;

o R2 es homopiperazinilo or diazepanona, y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N- (alquil) piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirimidiniloxi, fenilo sustituido con 0-2 sustituyentes halo, alquilo o

alcoxi, bencilo, (piridinil) metilo, benciloxicarbonilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, (R11) alquilo y (R11CO) alquilo;

o R2 es

R3 es hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, hidroxi, benciloxi o alcoxi; R4 es cicloalquilo C5-7; R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi o SO2R10; R7 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;

o NR6R7 tomado en conjunto es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N- (alquil) piperazinilo, homomorfolinilo,

homopiperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; R8 es 4-piperidinilo, 4- (N-alquil) piperidinilo, 3- (N-alquil) pirrolidinilo, (R11) alquilo, (R11CO) alquilo, (amino) cicloalquilo, (alquilamino) cicloalquilo o (dialquilamino) cicloalquilo:

R9 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo o

dialquilaminoalquilo; R10

es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, fenilo, amino, alquilamino, dialquilamino, bencilamino o (bencil) (alquil) amino; o R10 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados de halo y alquilo; y

R11

es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados de halo y alquilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que

R1 es CO2R5 o CONR6R7;

R2 es cicloalcoxi o bicicloalcoxi [2.1.1], [2.2.1], [2.2.2], [3.1.1] o [3.2.1] con puente, donde el resto cicloalquilo o bicicloalquilo con puente está sustituido con 0-3 sustituyentes alquilo;

o R2 es N (R8) (R9) ;

o R2 es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, y está sustituido con 1 sustituyente seleccionado de R11, (R11) alquilo, (R11 CO) alquilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirimidiniloxi y fenilo donde el fenilo está sustituido con 0-2 sustituyentes halo, alquilo o alcoxi;

o R2 es homopiperazinilo o diazepanona, y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo

constituido por halo, hidroxi, alquilo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

en la que:

R1 es CO2R5 o CONR6R7;

R2 es cicloalcoxi o bicicloalcoxi [2.1.1], [2.2.1], [2.2.2], [3.1.1] o [3.2.1] con puente, donde el resto cicloalquilo o bicicloalquilo con puente está sustituido con 0-3 sustituyentes alquilo;

o R2 es N (R8) (R9) ;

o R2 es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, N- (BOC) piperazinilo, N-bencilmetilpiperazinilo,

homomorfolinilo, homopiperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, y está sustituido con 1 sustituyente seleccionado de alquenilo, R11, (R11) alquilo, (R11CO) alquilo, pirazinilo, pirimidinilo y fenilo, donde el fenilo está sustituido con 0-2 sustituyentes halo, alquilo, haloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, CONH2, CONH (alquilo) o CON (alquilo) 2 ;

o R2 es homopiperazinilo o diazepanona, y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo,

alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N- (alquil) piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirimidiniloxi, fenilo sustituido con 0-2 sustituyentes halo, alquilo o alcoxi, bencilo, (piridinil) metilo, benciloxicarbonilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, (R11) alquilo y (R11CO) alquilo;

o R2 es

R3 es hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, hidroxi, benciloxi o alcoxi; R4 es cicloalquilo C5-7; R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi o SO2R10; R7 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;

o NR6R7 tomado en conjunto es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N- (alquil) piperazinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; R9 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo o dialquilaminoalquilo;

R10

es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, fenilo, amino, alquilamino, dialquilamino, bencilamino o (bencil) (alquil) amino;

o R10 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados de halo y alquilo; y

R11

es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, morfolinilo o 10 tiomorfolinilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados de halo y alquilo;

donde alquilo significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por 1 a 6 carbonos; alquenilo significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por 2 a 6 carbonos con al menos un enlace doble; cicloalquilo significa un sistema de anillo monocíclico compuesto por 3 a 7 carbonos; hidroxialquilo, alcoxi y otros términos con un resto alquilo sustituido incluyen isómeros lineales y ramificados compuestos por 1 a 6 carbonos para el

resto alquilo; y haloalquilo y haloalcoxi incluyen todos los isómeros halogenados desde alquilo monohalo– sustituido a alquilo perhalo–sustituido;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que

R1 es CO2R5 o CONR6R7;

R2 es cicloalcoxi o bicicloalcoxi [2.1.1], [2.2.1], [2.2.2], [3.1.1] o [3.2.1] con puente, donde el resto cicloalquilo o bicicloalquilo con puente está sustituido con 0-3 sustituyentes alquilo;

o R2 es N (R8) (R9) ;

o R2 es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, y está

sustituido con 1 sustituyente seleccionado de R11, (R11) alquilo, (R11CO) alquilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirimidiniloxi 25 y fenilo, donde el fenilo está sustituido con 0-2 sustituyentes halo, alquilo o alcoxi;

o R2 es homopiperazinilo o diazepanona, y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N- (alquil) piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirimidiniloxi, fenilo sustituido con 0-2 sustituyentes halo, alquilo o

alcoxi, bencilo, (piridinil) metilo, benciloxicarbonilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, (R11) alquilo y (R11CO) alquilo;

o R2 es

R3 es hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, hidroxi, benciloxi o alcoxi; R4 es cicloalquilo C5-7; R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi o SO2R10;

o NR6R7 tomado en conjunto es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N- (alquil) piperazinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo;

R8 es 4-piperidinilo, 4- (N-alquil) piperidinilo, (R11) alquilo, (R11CO) alquilo, (amino) cicloalquilo, (alquilamino) cicloalquilo o (dialquilamino) cicloalquilo;

R9 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo o dialquilaminoalquilo;

R10

es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, fenilo, amino, alquilamino, dialquilamino, bencilamino o (bencil) (alquil) amino;

o R10 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados de halo y alquilo; y

R11

es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados de halo y alquilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es carboxi.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es CONR6R7, R6 es SO2R10, y R7 es hidrógeno.

5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es NR8R9.

6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, N (BOC) piperazinilo, N-bencilmetilpiperazinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, y está sustituido con 1 sustituyente seleccionado de alquenilo, R11, (R11) alquilo, (R11CO) alquilo, pirazinilo, pirimidinilo y fenilo, donde el fenilo está sustituido con 0-2 sustituyentes halo, alquilo o alcoxi.

7. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es hidrógeno.

8. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es halo, alquilo o alcoxi.

9. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 es ciclohexilo.

10. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo constituido por

y o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo constituido por

y

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. El compuesto de la fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Una composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. La composición de la reivindicación 13 que comprende además al menos un compuesto adicional que tiene beneficios terapéuticos para el VHC, seleccionándose el compuesto del grupo constituido por interferones,

ciclosporinas, interleucinas, inhibidores de la metaloproteasa del VHC, inhibidores de la serina proteasa del VHC, inhibidores de la polimerasa del VHC, inhibidores de la helicasa del VHC, inhibidores de la proteína NS4B del VHC, inhibidores de la entrada del VHC, inhibidores del ensamblaje del VHC, inhibidores de la salida del VHC, inhibidores de la proteína NS5A del VHC, inhibidores de la proteína NS5B del VHC e inhibidores del replicón del VHC.

15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso en un procedimiento para tratar 15 infección por hepatitis C.

16. El compuesto de la reivindicación 15 que comprende además el uso de al menos un compuesto adicional que tiene beneficios terapéuticos para el VHC, seleccionándose el compuesto del grupo constituido por interferones, ciclosporinas, interleucinas, inhibidores de la metaloproteasa del VHC, inhibidores de la serina proteasa del VHC, inhibidores de la polimerasa del VHC, inhibidores de la helicasa del VHC, inhibidores de la proteína NS4B del VHC,

inhibidores de la entrada del VHC, inhibidores del ensamblaje del VHC, inhibidores de la salida del VHC, inhibidores de la proteína NS5A del VHC, inhibidores de la proteína NS5B del VHC e inhibidores del replicón del VHC.