Inhibidores de quinasas con triazina sustituida.

Un compuesto de fórmula (I):

en la que:

X, Y y Z son independientemente CH o N;

m es un número entero de 2 a 5;

X, Y y Z incluyen al menos un átomo de CH y al menos un átomo de N;

un átomo de N sólo puede ocupar simultáneamente las dos posiciones de X y Z;

R1 es NH2; y

R2 es fenilo (en el que el fenilo está sustituido con un sustituyente de halógeno o heterociclilo) o 1,4-benzodioxinilo;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Inhibidores de quinasas con triazina sustituida

Campo de la invención

La presente invención proporciona compuestos con triazina sustituida como inhibidores de las quinasas, y revela un procedimiento para el uso de los mismos. Más concretamente, la presente invención proporciona compuestos de 1, 3, 5-triazina como inhibidores de quinasas y su uso en un procedimiento para tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas.

Antecedentes de la invención

El ciclo de división celular es uno de los procesos biológicos más fundamentales, que garantiza el control de la proliferación de las células de los organismos multicelulares. En condiciones normales de crecimiento, la proliferación celular está estrictamente regulada como respuesta a diversas señales intracelulares y extracelulares. Esto se consigue mediante una compleja red de proto-oncogenes y genes inhibidores tumorales que forman parte de diversas rutas de transducción de señales. La activación de un proto-oncogén y/o la pérdida de un gen inhibidor menor pueden conducir a la desregularización de la actividad de la maquinaria del ciclo celular. Esto, a su vez, conducirá a la desregularización de la proliferación celular y a la acumulación de errores genéticos que, en última instancia, provocarán el desarrollo de cáncer (Pardee, A. B., Science, 1989, 246:603-608) . En el ciclo celular eucariota, las quinasas dependientes de la ciclina desempeñan un papel clave. Los complejos de CDK se forman mediante la asociación de una subunidad de ciclina reguladora y una subunidad de quinasa catalítica. En las células de mamífero, la combinación de las subunidades de quinasa (tales como CDK1, CDK2, CDK4 o CDK6) con una variedad de subunidades de ciclina (tales como ciclina A, B, D1, D2, D3 o E) producen el ensamblado de complejos de quinasa distintos funcionalmente. La activación coordinada de estos complejos conduce a las células a través del ciclo celular y garantiza la fidelidad del proceso (Draetta, G., Trends Biochem. Sci., 1990, 15:378-382; Sherr, C. J., Cell, 1993, 73:1059-1065) . Cada etapa del ciclo celular está regulada por una quinasa dependiente de ciclina diferente y específica. La regulación se produce en los límites de las fases G1/ S y G2/ M, dos puntos de transición principales del ciclo celular. Por ejemplo, los complejos de CDK4 y ciclinas de tipo D dirigen la fase G1 temprana del ciclo celular, mientras que la actividad del complejo de CDK2/ciclina E limita la velocidad para la transición de la fase G1 a S. La quinasa CDK2/ciclina A se requiere para la progresión a través de la fase S y el complejo CDK1/ciclina B controla la entrada en la fase M (Sherr, 1993) . Un regulador clave de estas transiciones es la quinasa CDK1, un factor intracelular universal que desencadena la transición de GA2/M del ciclo celular en todos los organismos. Pruebas tanto bioquímicas como genéticas han demostrado que CDK1 es la actividad principal necesaria para que una célula entre en la mitosis de todas las células eucariotas. En G2 tardía, está presente como complejo inactivo de CDK1 y ciclina B. En la fase M, se activa y, por tanto, presenta actividad quinasa. Se sabe que CDK1 fosforila una serie de proteínas, entre las que se incluya histona H1, ADN polimerasa alfa, ARN polimerasa II, proteína inhibidora de tumores de retinoblastoma (RB) , p53, nucleolina, cAbl y lamina A. La actividad quinasa de CDK1 se requiere para la entrada de las células en mitosis, es decir, para que pasen de la fase G2 del ciclo celular a la fase M (Lee M. y Nurse P., Trends Genet., 1988, 4:289-90; Dunphy W. G., Brizuela L., Beach D. y Newport J., Cell, 1988, 54:423-431; Gautier J., Norbur y C., Lohka M., Nurse P. y Maller J., Cell, 1988, 54:433-439; Cross F., Roberts J. y Weintraub H., Ann. Rev. Cell Biol., 1989, 5:341-395; Hunt, T. y Sherr, C., Curr. Opinion Cell Biol., 1989, 1:268-274; y Nurse, P., Nature, 1990, 344:503- 508) . Por lo tanto, se cree que el uso de inhibidores de quinasas dependientes de ciclina para la terapia tumoral inhibe el crecimiento tumoral o controla la suprarregulación de la proliferación celular. La solicitud de patente WO 01/25220 describe una serie de triazinas que se unen a ATP o GTP y/o catalizan la transferencia de fosforilo.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) :

Fórmula (I)

en la que:

X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CH y N; en la que m es un número

entero de 2 a 5; en la que X, Y y Z incluyen al menos un átomo de CH y al menos un átomo de N;

y en la que un átomo de N sólo puede ocupar simultáneamente las posiciones X y Z;

R1 es NH2; y

R2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo (en el que fenilo está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un halógeno y un heterociclilo) y 1, 4-benzodioxinilo;

y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Un aspecto de la presente invención es compuestos para su uso en un procedimiento para tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas en un sujeto que lo necesita, procedimiento que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) :

Otro aspecto de la presente invención incluye compuestos para su uso en un procedimiento para tratar o mejorar un trastorno mediado por una quinasa dependiente de ciclina (CDK) , una glucógeno sintasa quinasa (GSK) , un receptor quinasa del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-R) o un receptor quinasa del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER-2) . Las expresiones "quinasa dependiente de ciclina” y “glucógeno sintasa quinasa” incluyen además los subtipos de estas enzimas.

Otro aspecto más de la presente invención incluye compuestos para su uso en un procedimiento para producir los presentes compuestos, y las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de los mismos.

Descripción detallada de la invención

Un aspecto de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (I) en la que X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CH y N; en la que m es 3; en la que X, Y y Z se seleccionan dependientemente entra al menos un átomo de CH y al menos un átomo de N; en la que un átomo de N sólo puede ocupar simultáneamente las posiciones X y Z; en la que el anillo heteroarilo así formado se selecciona del grupo que consiste en piridinilo y pirazinilo; en la que piridinilo está unido al anillo de triazina en la posición 3 ó 4 del anillo de piridina; y en la que pirazinilo está unido al anillo de triazina en la posición 6 del anillo de pirazina.

Otro aspecto de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (I) en la que R2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo (en el que fenilo está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en cloro, 4-morfolinilo) y 1, 4-benzodioxinilo.

Los compuestos marcados con un asterisco (*) son ejemplos comparativos.

Los compuestos ejemplificados de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (Ia) :

en la que X, Y, Z, R1 y R2 se seleccionan dependientemente según la tabla proporcionada a continuación:

Comp.X Y Z R1 R2

(Continuación)

Los compuestos de la presente invención también pueden estar presentes en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de la presente invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas (Ref. International J. Pharm, 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1997 (enero) , 66, 1, 1) . No obstante, hay otras sales que pueden ser útiles en la preparación de los compuestos según la presente invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos orgánicos o inorgánicos representativos incluyen, pero sin limitación, ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, succínico,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

en la que:

X, Y y Z son independientemente CH o N; m es un número entero de 2 a 5; X, Y y Z incluyen al menos un átomo de CH y al menos un átomo de N; un átomo de N sólo puede ocupar simultáneamente las dos posiciones de X y Z; R1 es NH2; y R2 es fenilo (en el que el fenilo está sustituido con un sustituyente de halógeno o heterociclilo) o 1, 4benzodioxinilo;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

X, Y y Z son independientemente CH o N; m es 3; X, Y y Z incluyen al menos un átomo de CH y al menos un átomo de N; un átomo de N sólo puede ocupar simultáneamente las dos posiciones de X y Z; el anillo de heteroarilo así formado es un anillo de piridinilo o pirazinilo; el piridinilo está unido al anillo de triazina en la posición 3 ó 4 del anillo de piridina; y el pirazinilo está unido al anillo de triazina en la posición 6 del anillo de pirazina.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es fenilo (en el que el fenilo está sustituido con un sustituyente de cloro o de 4-morfolinilo) o 1, 4-benzodioxinilo.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el m es 3; y X, Y, Z, R1 y R2 se seleccionan dependientemente entre:

X Y Z R1 R2

CH N CH NH2 3-Cl-Ph;

5. Una composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un vehículo farmacéuticamente apropiado.

6. Una composición fabricada mezclando un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un vehículo farmacéuticamente apropiado.

7. Un procedimiento para preparar una composición que comprende mezclar un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un vehículo farmacéuticamente apropiado.

8. La composición de la reivindicación 5 o la reivindicación 6, o la composición fabricada según el procedimiento de la reivindicación 7, que está adaptada para proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de 0, 001 mg/kg/día a 300 mg/kg/día.

9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, una composición de la reivindicación 5, la reivindicación 6 o la reivindicación 8, o una composición fabricada mediante el procedimiento de la reivindicación 7 para su uso:

en el tratamiento o la mejoría de un trastorno mediado por quinasas tal como un cáncer, por ejemplo, cáncer de glioma, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer gástrico, cáncer esofágico, leucemia o linfoma, proliferación celular anómala, vascularización tumoral, angiopatía, angiogénesis y alopecia inducida por la quimioterapia, restenosis, por ejemplo, estenosis intrastent, restenosis de injerto vascular, hiperplasia intimal o inflamación de la pared de los vasos sanguíneos, aterosclerosis, vasculopatía inducida por un transplante, formación de la neoíntima, papiloma, fibrosis pulmonar, glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, displasia renal multiquística congénita, fibrosis renal, retinopatía diabética, psoriasis o artritis reumatoide, en un sujeto que lo necesita, en la inhibición de la entrada de una célula en mitosis mediante la inhibición de la actividad de la quinasa dependiente de la ciclina en la célula; o en la inhibición de la proliferación celular en el tumor mediante la inhibición de la actividad de la quinasa dependiente de la ciclina en el tumor; o en la disminución de la actividad de la quinasa dependiente de la ciclina en una célula; o en el tratamiento de la alopecia inducida por la quimioterapia; o en la inhibición de la replicación celular; en el que el trastorno puede estar mediado bien por:

la inhibición selectiva de una quinasa dependiente de la ciclina, una glucógeno sintasa quinasa, un receptor quinasa del factor de crecimiento endotelial vascular o un receptor quinasa 2 del factor de crecimiento epidérmico humano, preferentemente, un quinasa dependiente de la ciclina, una glucógeno sintasa quinasa

o un receptor quinasa del factor de crecimiento endotelial vascular, más preferentemente, la quinasa 1 dependiente de la ciclina o la quinasa 2 dependiente de la ciclina, lo más preferentemente, la quinasa 1 dependiente de la ciclina; o la inhibición de al menos dos entre una quinasa dependiente de la ciclina, una glucógeno sintasa quinasa, un receptor quinasa del factor de crecimiento endotelial vascular o un receptor quinasa 2 del factor de crecimiento epidérmico humano, preferentemente, una quinasa dependiente de la ciclina, una glucógeno sintasa quinasa o un receptor quinasa del factor de crecimiento endotelial vascular, más preferentemente, una quinasa 1 dependiente de la ciclina o una quinasa 2 dependiente de la ciclina,

por ejemplo, mediante la administración en tejidos que tengan una actividad de la quinasa dependiente de la ciclina no regulada.

10. Un dispositivo médico intraluminal revestido con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en el tratamiento o la reducción de la restenosis, tal como estenosis intraestent, restenosis de injerto vascular, hiperplasia intimal o inflamación de la pared de los vasos sanguíneos en un sujeto.

11. El dispositivo de la reivindicación 10 que es un catéter de balón o un stent.

12. Una preparación combinada que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, una composición de la reivindicación 5, reivindicación 6 o reivindicación 8, o una composición preparada según el procedimiento de la reivindicación 7 y al menos un agente quimioterapéutico para su uso en la administración combinada, simultánea o secuencial a un sujeto que padece un trastorno mediado por quinasas.

13. La preparación de la reivindicación 12, en la que el agente quimioterapéutico es un agente quimioterapéutico para tratar el cáncer, un agente antiangiogénico, un agente antitumoral, un agente citotóxico o un inhibidor de la proliferación celular.

14. La preparación de la reivindicación 12 o la reivindicación 13, en la que la cantidad de agente quimioterapéutico se reduce en comparación con la cantidad que se daría en ausencia del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.