Inhibidores de MMP.

Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

en el que

R1 representa ciclobutilo o ciclopropilo; estando dicho grupo ciclopropilo opcionalmente sustituido adicionalmente con CH3, CN o uno o dos átomos de fluoro;

R2 representa alquilo C1 a 3 o ciclopropilo; y

A, A1 y B representan independientemente CH o N.

Inhibidores de MMP.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de la hidantoína, los procedimientos para su preparación, las composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia.

Las metaloproteinasas son una superfamilia de proteinasas (enzimas) cuyos números han aumentado drásticamente en los años recientes. Basándose en consideraciones estructurales y funcionales, estas enzimas se han clasificado en familias y subfamilias como se describe en N.M. Hooper (1994) FEBS Letters 354: 1-6. Los ejemplos de metaloproteinasas incluyen las metaloproteinasas de matriz (MMPs) , tales como las colagenasas (MMP1, MMP8, MMP13) , las gelatinasas (MMP2, MMP9) , las estromelisinas (MMP3, MMP10, MMP11) , matrilisina (MMP7) , metaloelastasa (MMP12) , enamelisina (MMP19) , las MT-MMPs (MMP14, MMP15, MMP16, MMP17) ; la reprolisina o adamalisina o familia MDC que incluye las secretasas y las proteínas de desprendimiento de ectodermo (shedasas) tales como las enzimas convertidoras del TNF (ADAM10 y TACE) ; la familia de astacinas que incluye enzimas tales como la proteinasa procesadora de procolágeno (PCP) ; y otras metaloproteinasas tales como agrecanasa, la familia de enzimas convertidoras de endotelina y la familia de enzimas convertidoras de angiotensina.

Se cree que las metaloproteinasas son importantes en una plétora de procesos de enfermedades fisiológicas que implican remodelación de tejidos tales como el desarrollo embrionario, formación de huesos y remodelación uterina durante la menstruación. Esto está basado en la capacidad de las metaloproteinasas para escindir una serie amplia de sustratos de matriz tales como colágeno, proteoglicano y fibronectina. También se cree que las metaloproteinasas son importantes en el procesamiento o secreción de mediadores biológicos celulares importantes tales como el factor de necrosis tumoral (TNF) ; y el proceso proteolítico post-traslacional, o difusión, de proteínas de membrana biológicamente importantes tales como el receptor CD23 de baja afinidad para la IgE (para una lista más completa véase N. M. Hooper et ál., (1997) Biochem J. 321: 265-279.

Las metaloproteinasas se han asociado a muchas enfermedades o afecciones. La inhibición de la actividad de una o más metaloproteinasas puede ser beneficiosa en estas enfermedades o afecciones, por ejemplo: diversas enfermedades inflamatorias y alérgicas tales como inflamación de las articulaciones (especialmente artritis reumatoide, osteoartritis y gota) , inflamación del tracto gastrointestinal (especialmente enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa y gastritis) , inflamación de la piel (especialmente psoriasis, eccema, dermatitis) ; en metástasis o invasión tumoral; en enfermedades asociadas con la degradación incontrolada de la matriz extracelular tales como osteoartritis; en enfermedades de reabsorción del hueso (tales como osteoporosis y enfermedad de Paget) ; en enfermedades asociadas con angiogénesis aberrante; la remodelación aumentada de colágeno asociada con diabetes, enfermedad periodontal (tal como gingivitis) , ulceración corneal, ulceración de la piel, enfermedades postoperatorias (tales como anastomosis de colon) y curación de heridas dérmicas; enfermedades desmielinizantes de los sistemas nervioso central y periférico (tales como esclerosis múltiple) ; enfermedad de Alzheimer; la remodelación de la matriz extracelular observada en enfermedades cardiovasculares tales como reestenosis y aterosclerosis; asma; rinitis; y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC) .

MMP12, también conocida como elastasa de macrófagos o metaloelastasa, fue clonada inicialmente en ratones por Shapiro et ál. [1992, Journal of Biological Chemistr y 267: 4664] y en el hombre por el mismo grupo en 1995. MMP12 se expresa de forma preferente en los macrófagos activados, y se ha demostrado que se secreta de los macrófagos alveolares de los fumadores [Shapiro et ál, 1993, Journal of Biological Chemistr y , 268: 23824], así como en las células espumosas en las lesiones ateroscleróticas [Matsumoto et ál, 1998, Am J Pathol : 153: 109]. Un modelo en ratón de EPOC se basa en la exposición de los ratones a humo de cigarrillo durante seis meses, dos cigarrillos por día seis días por semana. Los ratones de tipo silvestre desarrollaron enfisema pulmonar después de este tratamiento. Cuando los ratones con el gen inactivado de MMP12 se ensayaron en este modelo, no desarrollaron un enfisema significativo, lo que indica claramente que MMP12 es una enzima clave en la patogénesis de EPOC. El papel de las MMPs tales como MMP12 en EPOC (enfisema y bronquitis) se discute en Anderson y Shinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-inflammator y and Immunomodulator y Investigational Drugs 1 (1) : 29-38. Recientemente se ha descubierto que el tabaquismo incrementa la infiltración de macrófagos y la expresión de MMP-12 derivada de macrófagos en las placas de la arteria carótida humana, Kangavari [Matetzky S, Fishbein MC et ál., Circulation 1021836-39 : suplemento S, 31 de octubre, 2000].

MMP9 (Gelatinasa B; Colagenasa de tipo IV de 92 kDa; Gelatinasa de 92 kDa) es una proteína secretada que se purificó por primera vez, y después se clonó y se secuenció, en 1989 [S.M. Wilhelm et ál., (1989) J. Biol Chem. 264 (29) : 17213-17221; errata publicada en J. Biol Chem. (1990) 265 (36) : 22570]. Una revisión reciente de MMP9 proporciona una fuente excelente de información detallada y referencias sobre esta proteasa: T.H. Vu y Z. Werb (1998) (En : Matrix Metalloproteinases, 1998, editado por W.C. Parks & R.P. Mecham, pp. 115 -148, Academic Press. ISBN 90-7) . Los siguientes puntos se extraen de lo revisado por T.H. Vu y Z. Werb (1998) .

La expresión de MMP9 se limita normalmente a unos cuantos tipos de células, que incluyen trofoblastos, osteoclastos, neutrófilos y macrófagos. Sin embargo, su expresión se puede inducir en estas mismas células y en otros tipos de células con varios mediadores, que incluyen la exposición de las células a factores de crecimiento o citoquinas. Estos son los mismos mediadores implicados a menudo en la iniciación de una respuesta inflamatoria. Al 5 igual que ocurre con otras MMP secretadas, MMP9 se libera en forma de una proenzima inactiva que se escinde posteriormente para formar la enzima activa enzimáticamente. No se conocen las proteasas necesarias para esta activación in vivo. El equilibrio de MMP9 activa frente a la enzima inactiva está regulado adicionalmente in vivo por la interacción con TIMP-1 (Inhibidor Tisular de Metaloproteinasas -1) , una proteína que se da de forma natural. TIMP-1 se une a la región C-terminal de MMP9, lo que conduce a la inhibición del dominio catalítico de MMP9. El equilibrio de la expresión inducida de ProMMP9, la escisión de Pro-MMP9 hasta la MMP9 activa y la presencia de TIMP-1 se combinan para determinar la cantidad de MMP9 catalíticamente activa que está presente en un sitio local. La MMP9 proteolíticamente activa ataca sustratos que incluyen gelatina, elastina, y colágenos de tipo IV y tipo V nativos; no tiene actividad contra el colágeno de tipo I nativo, los proteoglicanos o las lamininas.

Existe un conjunto creciente de datos relacionados con el papel de MMP9 en diversos procesos fisiológicos y patológicos. El papel fisiológico incluye la invasión de los trofoblastos embrionarios a través del epitelio uterino en las etapas tempranas de la implantación embrionaria; cierto papel en el crecimiento y el desarrollo de los huesos y la migración de células inflamatorias desde la vasculatura hacia los tejidos.

La liberación de MMP9, medida mediante el uso de un inmunoensayo enzimático, se incrementó significativamente en líquidos y en sobrenadantes de MA de pacientes asmáticos sin tratar, en comparación con los de otras 20 poblaciones [Am. J. Resp. Cell & Mol. Biol., noviembre de 1997, 17 (5) :583-591]. Además, se ha observado una expresión de MMP9 incrementada en ciertos otros estados patológicos, por lo que se ha asociado a MMP9 con procesos patológicos tales como EPOC, artritis, metástasis tumoral, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, y ruptura de placas en aterosclerosis, lo que conduce a patologías coronarias agudas tales como infarto de miocardio.

Se conocen varios inhibidores de metaloproteinasas (véanse, por ejemplo, las revisiones de los inhibidores de MMP

de Beckett R.P. y Whittaker M., 1998, Exp. Opin. Ther. Patents, 8 (3) :259-282. y de Whittaker M. et ál., 1999, Chemical Reviews 99 (9) :2735-2776) .

El documento de patente internacional WO 02/074767 divulga derivados de la hidantoína de fórmula... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

en el que R1 representa ciclobutilo o ciclopropilo; estando dicho grupo ciclopropilo opcionalmente sustituido adicionalmente con CH3, CN o uno o dos átomos de fluoro; R2 representa alquilo C1 a 3 o ciclopropilo; y A, A1 y B representan independientemente CH o N.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 representa ciclopropilo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R2 representa metilo o etilo.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que B representa CH.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que A y A1 representan cada uno N.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

(5S) -5- ({[6- (2-ciclopropilpirimidin-5-il) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il]sulfonil}metil) -5-metilimidazolidin-2, 4-diona, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

(5S) -5- ({[6- (6-ciclopropilpiridin-3-il) -3, 4-dihidro-2, 7-naftiridin-2 (1H) -il]sulfonil}metil) -5-metilimidazolidin-2, 4-diona, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es (5S) -5- ({[6- (2-ciclopropilpirimidin-5-il) -3, 4-dihidro-2, 7-naftiridin-2 (1H) -il]sulfonil}metil) -5-metilimidazolidin-2, 4-diona, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

(5S) -5- ({[6- (2-ciclopropilpirimidin-5-il) -3, 4-dihidro-2, 7-naftiridin-2 (1H) -il]sulfonil}metil) -5-etilimidazolidin-2, 4-diona, y 25 sus sales farmacéuticamente aceptables.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

(5S) -5- ({[6- (2-ciclopropilpirimidin-5-il) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il]sulfonil}metil) -5-etilimidazolidin-2, 4-diona, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

(5S) -5- ({[6- (2-ciclobutilpirimidin-5-il) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il]sulfonil}metil) -5-metilimidazolidin-2, 4-diona, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

(5S) -5-metil-5- ({[6-[2- (1-metilciclopropil) pirimidin-5-il]-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il]sulfonil}metil) imidazolidin-2, 4diona, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

(5S) -5-ciclopropil-5- ({[6 (2-ciclopropilpirimidin-5-il) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il]sulfonil}metil) imidazolidin-2, 4-diona, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

14. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende:

a) la reacción de un compuesto de fórmula (II) :

en la que R2 es como se define en la fórmula (I) y L1 representa un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (III) (o una de sus sales)

en la que R1, A, A1 y B son como se definen en la fórmula (I) ; o b) la reacción de un compuesto de fórmula (V)

en la que R2 y B son como se definen en la fórmula (I) y LG es un grupo saliente; con un derivado de ácido borónico de fórmula (XII)

en la que R1, A y A1 son como se definen en la fórmula (I) ; o c) la reacción de un compuesto de fórmula (IX)

en la que R1, R2, A, A1 y B son como se definen en la fórmula (I) ; con carbonato amónico y cianuro potásico;

y opcionalmente después de ello formar una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, conjuntamente con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

16. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una cualquiera 10 de las reivindicaciones 1 a 6, para usar en terapia.

17. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias.

18. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la enfermedad obstructiva de las vías respiratorias es asma o 15 enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

19. Uso de un compuesto de fórmula (I) , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis, aterosclerosis, cáncer o esclerosis múltiple.