Un inhalador dosificador que contiene una formulación en suspensión de aerosol,

comprendiendo dichaformulación en suspensión de aerosol para su inhalación: furoato de mometasona micronizado, un agentetensioactivo en polvo seco y HFA 227, en el que la formulación está exenta de agente de carga, y en el que elfuroato de mometasona está presente en una cantidad de 50 μg a 400 μg por dosis.

Inhalador dosificador que contiene una formulación en suspensión de aerosol

Antecedentes de la invención

La presente invención se dirige a formulaciones en suspensión de aerosol que están exentas de clorofluorocarburos (CFC) . Más específicamente, la presente invención se dirige a formulaciones que están esencialmente exentas de CFC y a formulaciones que tienen una utilidad particular en aplicaciones médicas, especialmente en los inhaladores dosificadores (ID) .

Los inhaladores dosificadores, han probado que son unos sistemas eficaces de liberación oral y nasal que se han usado extensivamente para la liberación de broncodilatadores y compuestos esteroideos para asmáticos, así como para la liberación de otros compuestos tales como pentamidina y fármacos anti–inflamatorios no broncodilatadores. El rápido comienzo de la actividad de los compuestos administrados de esta manera y la ausencia de efectos secundarios significativos han dado como resultado que se formule un gran número de compuestos para su administración a través de esta vía. Habitualmente, el fármaco se libera al paciente por un sistema propelente que comprende generalmente uno o más propelentes que tienen la presión de vapor apropiada y son adecuados para su administración oral o nasal. Los sistemas propelentes más preferentes comprenden habitualmente propelente CFC 11, propelente CFC 12, propelente CFC 114 o mezclas de los mismos. A menudo la presión de vapor de los sistemas propelentes se ajusta mezclando con el propelente un excipiente líquido menos volátil.

Sin embargo, los propelentes CFC 11, CFC 12, CFC 114 pertenecen a una clase de compuestos conocidos como clorofluorocarburos, que han sido asociados al empobrecimiento de ozono en la atmósfera. Se ha postulado que el ozono bloquea ciertos rayos UV nocivos y, de este modo, una disminución en el contenido de ozono atmosférico dará como resultado un aumento en la incidencia de cáncer de piel. En la década de 1970, se tomaron ciertas acciones para reducir las emisiones de CFC de los aerosoles. Se usaron otros propelentes, tales como hidrocarburos, o se liberó el producto de diferente manera. Dado que el uso de CFC en aplicaciones médicas es relativamente bajo, es decir menor de un 1 % de las emisiones totales de CFC, y dados los beneficios para la salud asociados con los inhaladores dosificadores, no se tomaron acciones en aquel momento para restringir el uso de propelentes de CFC en los inhaladores dosificadores.

Sin embargo, medidas de ozono posteriores y más sofisticadas han indicado que las restricciones previas en el uso de CFC fueron insuficientes y que se deberían tomar acciones adicionales significativas para reducir drásticamente las emisiones de CFC. Se han hecho recomendaciones para que la producción de CFC se cese virtualmente. Como resultado, quizás no sea posible continuar con el uso de propelente de CFC a plazo medio o largo. Aunque se han hecho algunos esfuerzos para usar inhaladores dosificadores no presurizados, muchos de esos dispositivos no han tenido un éxito completo. Algunos de los problemas de comportamiento relacionados con ellos han sido: liberación de dosis uniformes, complejidad mecánica, aportación de las dosis requeridas por unidad de un recipiente de aerosol, cumplimiento con unas estrictas normas reguladoras, y dificultad para que los utilicen algunos individuos porque son voluminosos y/o engorrosos para uso por el paciente, particularmente cuando el paciente tiene una necesidad aguda de medicación.

Como resultado, existe la necesidad de formulaciones presurizadas de aerosol exentas de CFC, tales como inhaladores dosificadores, que estén exentos de CFC. Los sistemas propelentes sin CFC tienen que cumplir varios criterios para los inhaladores dosificadores presurizados. Tienen que ser no tóxicos, estables y no reactivos con el medicamento y con los otros componentes principales en la válvula/ actuador. Un propelente que se ha encontrado que es adecuado es el CF3CHFAF3, también conocido como HFA 227, HFC 227 o 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3–heptafluoropropano, a continuación en el presente documento HFA 227. Sin embargo, ciertas propiedades físicas, es decir, la polaridad y la solubilidad de HFA 227, difieren de aquellas de los propelentes de CFC comúnmente usados. Puede que los agentes tensioactivos comúnmente usados sean insolubles en HFA 227. Además, cuando el medicamento que se ha de liberar es una disolución, puede que el medicamento no sea fácilmente soluble en este propelente. La diferencia de polaridad entre HFA 227 y los propelentes de CFC previamente usados puede dar como resultado una diferente liberación del medicamento cuando HFA 227 sustituye a un propelente de CFC. Otro propelente no de clorofluorocarburo de este tipo es el hidrofluorocarburo 134a, también conocido como 1, 1, 1, 2–tetrafluoroetano o HFA 134a, a continuación en el presente documento HFA 134a.

Las formulaciones de la técnica anterior que contienen mometasona en combinación con HFA 227 en un inhalador dosificador utilizan etanol para suspender la mometasona en un estado cristalino en combinación con el propelente. Esas formulaciones tienen una estabilidad mejorada a lo largo del tiempo.

Puede que las combinaciones específicas anteriormente destacadas no proporcionen la deseada solubilidad, estabilidad, baja toxicidad, dosificación exacta, tamaño de partícula correcto (si es una suspensión) y/o compatibilidad con los conjuntos de válvulas de los inhaladores dosificadores comúnmente usados. Por consiguiente, existe una necesidad de formulaciones exentas de CFC para el tratamiento del asma, y procesos para producir las mismas, que no sufran las deficiencias anteriormente mencionadas.

El documento US 5.474.759 da a conocer unas formulaciones de aerosol para inhaladores dosificadores que consisten en furoato de mometasona y HFA 227. El documento WO 00/53157 da a conocer una combinación de estearato de magnesio, lactosa y salbutamol que representa una composición en polvo seco para su inhalación. Dickinson y col. (Journal of Drug Targeting, 2001, Vol. 9, 295–302) describe unas nanopartículas a base de lecitina de sulfato de salbutamol en HFA 227/ hexano.

Resumen de la invención

Por consiguiente, la presente invención se dirige a un inhalador dosificador que contiene una formulación en suspensión de aerosol para su inhalación, comprendiendo dicha formulación en suspensión de aerosol para su inhalación: furoato de mometasona micronizado, un agente tensioactivo en polvo seco y HFA 227, en el que la formulación está exenta de agente de carga, y en el que el furoato de mometasona está presente en una cantidad de aproximadamente 50 Ig a aproximadamente 400 Ig por dosis.

Se da a conocer además un proceso para producir una formulación en suspensión de aerosol respectiva para su inhalación, comprendiendo dicha formulación en suspensión de aerosol para su inhalación: una cantidad eficaz de furoato de mometasona y un propelente no basado en clorofluorocarburo; en el que la formulación está exenta de agente de carga, que comprende las etapas de a) mezclar una combinación de polvo seco de mometasona micronizada con un agente tensioactivo en polvo seco para formar una mezcla uniforme; b) llenar dicha mezcla en un bote de inhalador dosificador; c) engastar dicho bote con una válvula dosificadora; y d) llenar dicho bote con un propelente no basado en clorofluorocarburo, y a los productos producidos de este modo.

La presente invención también se dirige a un inhalador dosificador tal como se describe anteriormente, que contiene una formulación en suspensión de aerosol para su inhalación, comprendiendo dicha formulación en suspensión de aerosol para su inhalación: furoato de mometasona y HFA 227; en el que el furoato de mometasona está presente en una cantidad de 400 Ig a 50 Ig por dosis, en el que el porcentaje de las partículas finas dispensado tras el accionamiento del inhalador dosificador es de un 55 % a un 85 %, y en el que dichas partículas finas tienen un tamaño de partícula de menos de 4, 7 Im.

Descripción detallada de la invención

El furoato de mometasona, el componente activo de la loción, crema y ungüento ELOCON®, y el pulverizador nasal NASONEX, es un corticosteroide anti–inflamatorio que tiene el nombre químico 9, 21–dicloro–11 (beta) , 17–dihidroxi– 16 (alfa) –metilpregna–1, 4–dieno–3, 20–diona–17– (2–furoato) . Es prácticamente insoluble en agua; ligeramente soluble en metanol, etanol e isopropanol:... [Seguir leyendo]

1. Un inhalador dosificador que contiene una formulación en suspensión de aerosol, comprendiendo dicha formulación en suspensión de aerosol para su inhalación: furoato de mometasona micronizado, un agente tensioactivo en polvo seco y HFA 227, en el que la formulación está exenta de agente de carga, y en el que el furoato de mometasona está presente en una cantidad de 50 Ig a 400 Ig por dosis.

2. El inhalador dosificador que contiene una formulación en suspensión de aerosol para su inhalación de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha formulación en suspensión de aerosol para su inhalación consiste en: furoato de mometasona, el agente tensioactivo en polvo seco y HFA 227.

3. El inhalador dosificador que contiene una formulación en suspensión de aerosol para su inhalación de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el furoato de mometasona puede dosificarse en una cantidad de 100 Ig por dosis.

4. El inhalador dosificador que contiene una formulación en suspensión de aerosol para su inhalación de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el furoato de mometasona puede dosificarse en una cantidad de 200 Ig por dosis.

5. El inhalador dosificador que contiene una formulación en suspensión de aerosol para su inhalación de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el furoato de mometasona puede dosificarse en una cantidad de 400 Ig por dosis.

6. El inhalador dosificador que contiene una formulación en suspensión de aerosol para su inhalación de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el agente tensioactivo en polvo seco está seleccionado del grupo que consiste en lecitina, ácido esteárico, ácido palmítico, estearato de magnesio, palmitato de magnesio y laurato de magnesio.

7. El inhalador dosificador que contiene una formulación en suspensión de aerosol para su inhalación de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el porcentaje de las partículas finas que se dispensan tras el accionamiento del inhalador dosificador es de un 55 % a un 85 %, y en el que dichas partículas finas tienen un tamaño de partícula de menos de 4, 7 Im.

8. El inhalador dosificador de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el porcentaje de las partículas finas que se dispensan tras el accionamiento del inhalador dosificador es de un 65 % a un 80 %, y en el que dichas partículas finas tienen un tamaño de partícula de menos de 4, 7 Im.

9. El inhalador dosificador que contiene una formulación en suspensión de aerosol para su inhalación de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la formulación comprende además un ingrediente activo adicional.

10. El inhalador dosificador que contiene una formulación en suspensión de aerosol para su inhalación de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el ingrediente activo adicional es fumarato de formoterol.