Imidazoli bifenil imidazoles como inhibidores del virus de la hepatitis C.
Un compuesto seleccionado entre
((1S)-2-((1R,3S,SR)-3-(4-(4'-(2-((1R,
3S,SR)-2-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il)-1H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[3,1,0]hex-2-il)-1-metil-2-oxoetil)carbamato de metilo;(4,4'-bifenildiilbis(1H-imidazol-4,2-diil(1R,3S,5R)-2-azabiciclo[3,1,0]hexano-5 3,2-diil((2S)-1-oxo-1,2-butanodiil)))biscarbamato de dimetilo;
(2-((1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-(((metoxicarbonil)amino)acetil)-2-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il)-1H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[3,1,0]hex-2-il)-2-oxoetil) carbamato de metilo;(4,4'-bifenildiilbis(1H-imidazol-4,2-diil(1R,3S,5R)-2-azabiciclo[3,1,0]hexano-3,2-diil((1S)-1-ciclo10propil-2-oxo-2,1-etanodiil)))biscarbamato de dimetilo;
((1R)-1-(((1R,3S,SR)-3-(4-(4'-(2-((1R,3S,SR)-2-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-2-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il)-1H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[3,1,0]hex-2-il)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo;
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/053779.
Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: ROUTE 206 AND PROVINCE LINE ROAD P.O. BOX 4000 PRINCETON, NJ 08543-4000 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: BELEMA, MAKONEN, MEANWELL, NICHOLAS, A., HAMANN, LAWRENCE, G., ST. LAURENT, DENIS, R., LANGLEY, DAVID, R., RUEDIGER EDWARD H., MARTEL, ALAIN, BACHAND, CAROL, WANG,GAN, SNYDER,LAWRENCE,B, NGUYEN,VAN,N, YANG,FUKANG, LAVOIE,Rico, DEON,Daniel H, GOOD,Andrew C, GOODRICH,Jason, JAMES,Clint A, LOPEZ,Omar D, ROMINE,Jeffrey Lee.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/41 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con cinco eslabones con varios heteroátomos, uno al menos nitrógeno, p. ej. tetraazoles.
- A61P31/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos.
- C07D403/14 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › que contiene tres o más heterociclos.
- C07D405/14 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D417/14 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › que contiene tres o más heterociclos.
PDF original: ES-2391600_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Imidazoli bifenil imidazoles como inhibidores del virus de la hepatitis C
La presente divulgación se refiere en general a compuestos antivirales, y más específicamente, se refiere a compuestos que pueden inhibir la función de la proteína NS5A codificada por el virus de la Hepatitis C (VHC) , a composiciones que comprenden tales compuestos y a procedimientos para inhibir la función de la proteína NS5A.
El VHC es un patógeno humano importante, que se calcula que infecta a unos 170 millones de personas en todo el mundo, aproximadamente 5 veces el número de personas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1. Una fracción sustancial de estos individuos infectados por el VHC desarrolla enfermedad hepática progresiva grave, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular.
Actualmente, la terapia más eficaz contra el VHC emplea una combinación de interferón-alfa y ribavirina, que conduce a una eficacia sostenida en el 40 % de los pacientes. Resultados clínicos recientes demuestran que, como monoterapia, el interferón-alfa pegilado es superior al interferón-alfa sin modificar. Sin embargo, incluso con regímenes terapéuticos experimentales que implican combinaciones de interferón-alfa pegilado y ribavirina, una fracción sustancial de pacientes no tienen una reducción sostenida de la carga viral. Por lo tanto, hay una necesidad clara e importante para desarrollar terapias eficaces para el tratamiento de la infección por el VHC.
El VHC es un virus de ARN de cadena positiva. Basándose en una comparación de la secuencia de aminoácidos deducida y en la amplia similitud en la región 5’ no traducida, el VHC se ha clasificado como un género separado en la familia Flaviviridae. Todos los miembros de la familia Flaviviridae tienen viriones con envoltura que contienen un genoma de ARN de cadena positiva que codifica todas las proteínas conocidas específicas del virus a través de la traducción de una única fase de lectura abierta ininterrumpida.
Dentro de la secuencia de nucleótidos y de aminoácidos codificada por el genoma del VHC se encuentra una heterogeneidad considerable. Se han caracterizado al menos 6 genotipos principales y se han descrito más de 50 subtipos. Los genotipos principales del VHC difieren en su distribución en todo el mundo, y la importancia clínica de la heterogeneidad genética del VHC queda por aclarar a pesar de numerosos estudios sobre el posible efecto de los genotipos sobre la patogénesis y la terapia.
La única hebra del genoma de ARN del VHC tiene aproximadamente 9.500 nucleótidos de longitud y tiene una sola fase de lectura abierta (ORF, Open Reading Frame) que codifica una sola poliproteína grande de aproximadamente
3.000 aminoácidos. En las células infectadas, esta poliproteína se escinde en sitios múltiples por proteasas celulares y virales para producir las proteínas no estructurales (NS) y estructurales. En el caso del VHC, la generación de proteínas maduras no estructurales (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, y NS5B) se efectúa por dos proteasas virales. Se cree que la primera es una metaloproteasa y escinde en la unión de NS2-NS3; la segunda es una serina proteasa contenida dentro de la región N-terminal de NS3 (denominada también proteasa NS3) y media todas las escisiones posteriores cadena debajo de NS3, tanto en cis, en el sitio de escisión NS3-NS4A, como en trans, para los restantes sitios NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B. La proteína NS4A parece desempeñar funciones múltiples, actuando como un cofactor para la proteasa NS3 y posiblemente ayudando en la localización de membrana de NS3 y otros componentes de replicasa viral. La formación del complejo de la proteína NS3 con NS4A parece necesaria para los sucesos de procesamiento, mejorando la eficacia proteolítica en todos los sitios. La proteína NS3 también presenta actividades nucleósido trifosfatasa y ARN helicasa. La NS5B (denominada también polimerasa del VHC) es una ARN polimerasa dependiente de ARN que está implicada en la replicación del VHC.
Se desean compuestos útiles para el tratamiento de pacientes infectados por el VHC que inhiban selectivamente la replicación viral del VHC. En particular, se desean compuestos que sean eficaces para inhibir la función de la proteína NS5A. La proteína NS5A del VHC se describe, por ejemplo en Tan, S. L., Katzel, M.G. Virology 2001, 284, 1-12; and in Park, K. J.; Choi, S. H, J. Biological Chemistr y 2003.
El documento WO 2004/005264 desvela compuestos de imidazol que son útiles contra infecciones ocasionadas por el virus de la hepatitis C y enfermedades asociadas con los mismas.
El documento Journal für Praktische Chemie, vol. 22, Nº 3/4, 140-152 (1963) desvela la síntesis de 4 (5) , 4’ (5’) -diimidazoles con puentes aromáticos.
La invención proporciona un compuesto seleccionado entre
( (1S) -2- ( (1R, 3S, 5R) -3- (4- (4'- (2- ( (1R, 3S, 5R) -2- (N- (metoxicarbonil) -L-alanil) -2-azabiciclo[3, 1, 0]hex-3-il) -1H- imidazol-4-il) -4-bifenilil) -1H-imidazol-2-il) -2-azabiciclo[3, 1, 0]hex-2-il) -1-metil-2-oxoetil) carbamato de metilo; (4, 4'-bifenildiilbis (1H-imidazol-4, 2-diil (1R, 3S, 5R) -2-azabiciclo[3, 1, 0]hexano-3, 2-diil ( (2S) -1-oxo-1, 2- butanodiil) ) ) biscarbamato de dimetilo; (2- ( (1R, 3S, 5R) -3- (4- (4'- (2- ( (1R, 3S, 5R) -2- ( ( (metoxicarbonil) amino) acetil) -2-azabicycto[3, 1, 0]hex-3-il) -1Himidazol-4-il) -4-bifenilil) -1H-imidazol-2-il) -2-azabiciclo[3, 1, 0]hex-2-il) -2-oxoetil) carbamato de metilo; (4, 4'-bifenildiilbis (1H-imidazol-4, 2-diil (1R, 3S, 5R) -2-azabiciclo[3, 1, 0]hexano-3, 2-diil ( (1S) -1-ciclopropil- 2-oxo-2, 1-etanodiil) ) ) biscarbamato de dimetilo; ( (1R) -1- ( ( (1R, 3S, SR) -3- (4- (4'- (2- ( (1R, 3S, SR) -2- ( (2R) -2- ( (metoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) -2-azabi- ciclo[3, 1, 0]hex-3-il) -1H-imidazol-4-il) -4-bifenilil) -1H-imidazol-2-il) -2-azabiciclo[3, 1, 0]hex-2-il) carbonil) -2-metil- propil) carbamato de metilo; (4, 4'-bifenildiilbis (1H-imidazol-4, 2-diil (1R, 3S, 5R) -2-azabiciclo[3, 1, 0]hexano-3, 2-diil ( (1R) -2-oxo-1-fenil-2, 1etanodiil) ) ) biscarbamato de dimetilo; ( (1S) -1- ( ( (1R, 3S, 5R) -3- (4- (4'- (2- ( (1R, 3S, 5R) -2-acetil-2-azabiciclo[3, 1, 0]hex-3-il) -1H-imidazol-4-il) -4-bifenilil) -1H- imidazol-2-il) -2-azabiciclo[3, 1, 0]hex-2-il) carbonil) -2-metilpropil) carbamato de metilo; ( (1S) -2-metil-1- ( ( (1R, 3S, 5R) -3- (4- (4'- (2- ( (1R, 3S, 5R) -2- (5- ( (3aS, 4S, 6aR) -2-oxohexahidro-1H-tieno[3, 4-d] imidazol-4-il) pentanoil) -2-azabiciclo[3, 1, 0]hex-3-il) -1H-imidazol-4-il) -4-bifenilil) -1H-imidazol-2-il) -2-azabiciclo [3, 1, 0]hex-2-il) carbonil-2-metilpropil) carbamato de metilo; N- ( (1S) -1- ( ( (1R, 3S, 5R) -3- (4- (4'- (2- ( (1R, 3S, 5R) -2- ( (2S) -2-acetamido-3-metilbutanoil) -2-azabiciclo[3, 1, 0]hex-3-il) - 1H-imidazol-4-il) -4-bifenilil) -1H-imidazol-2-il) -2-azabiciclo[3, 1, 0]hex-2-il) carbonil) -2-metilpropil) acetamida; ( (1S) -1- ( ( (1R, 3S, 5R) -3- (4- (4'- (2- ( (1R, 3S, 5R) -2- ( (2S) -2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) -2- azabiciclo[3, 1, 0]hex-3-il) -1H-imidazol-4-il) -4-bifenilil) -1H-imidazol-2-il) -2-azabiciclo[3, 1, 0]hex-2-il) carbonil) -2- metilpropil) carbamato de terc-butilo; (2S) -1- ( (1R, 3S, 5R) -3- (4- (4'- (2- ( (1R, 3S, 5R) -2- ( (2S) -2-amino-3-metilbutanoil) -2-azabiciclo[3, 1, 0]hex-3-il) -1H-imidazol-5 -il) -4-bifenilil) -1H-imidazol-2-il) -2-azabiciclo[3, 1, 0]hex-2-il) -3-metil-1-oxo-2-butanamina; N- ( (1S) -1- ( ( (1R, 3S, 5R) -3- (4- (4'- (2- ( (1R, 3S, 5R) -2- ( (2S) -2- ( (ciclopropilcarbonil) amino) -3-metilbutanoil) -2-azabiciclo[3, 1, 0]hex-3-il) -1H-imidazol-4-il) -4-bifenilil) -1H-imidazol-2-il) -2-azabiciclo[3, 1, 0]hex-2-il) carbonil) -2-metilpropil) ciclopropano carbamato; ( (1R) -1- ( ( (1R, 3S, 5R) -3- (4- (4'- (2- ( (1R, 3S, 5R) -2- ( (2R) -2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) -2- azabiciclo[3, 1, 0]hex-3-il) -1H-imidazol-4-il) -4-bifenilil) -1H-imidazol-2-il) -2-azabiciclo[3, 1, 0]hex-2-il) carbonil) -2- metilpropil) carbamato de terc-butilo; N- ( (1R) -1- ( ( (1R, 3S, 5R) -3- (4- (4'- (2- ( (1R, 3S, 5R) -2- ( (2R) -2-acetarnido-3-metilbutanoil) -2-azabiciclo[3, 1, 0]hex-3-il) - 1H-imidazol-4-il) -4-bifenilil) -1H-imidazol-2-il) -2-azabiciclo[3, 1, 0]hex-2-il) carbonil) -2-metilpropil) acetamida;
N, N'- (4, 4'-bifenildiilbis (1H-imidazol-4, 2-diil (1R, 3S, 5R) -2-azabiciclo[3, 1, 0]hexano-3, 2-diil (2S) -3-metil-1-oxo- 1, 2-butanodiil) ) di (2-pirimidinamina) ; ( (1S) -1- ( ( (6S) -6- (4- (4'- (2- ( (6S) -5- ( (2S) -2- ( (metoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) -5-azaespiro[2, 4]hept-6- il) -1H-imidazol-4-il) -4-bifenilil) -1H-imidazol-2-il)... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto seleccionado entre ( (1S) -2- ( (1R, 3S, SR) -3- (4- (4'- (2- ( (1R, 3S, SR) -2- (N- (metoxicarbonil) -L-alanil) -2-azabiciclo[3, 1, 0]hex-3- il) -1H-imidazol-4-il) -4-bifenilil) -1H-imidazol-2-il) -2-azabiciclo[3, 1, 0]hex-2-il) -1-metil-2-oxoetil) carbamato de metilo; (4, 4'-bifenildiilbis (1H-imidazol-4, 2-diil (1R, 3S, 5R) -2-azabiciclo[3, 1, 0]hexano-3, 2-diil ( (2S) -1-oxo-1, 2- butanodiil) ) ) biscarbamato de dimetilo; (2- ( (1R, 3S, 5R) -3- (4- (4'- (2- ( (1R, 3S, 5R) -2- ( ( (metoxicarbonil) amino) acetil) -2-azabiciclo[3, 1, 0]hex-3-il) - 1H-imidazol-4-il) -4-bifenilil) -1H-imidazol-2-il) -2-azabiciclo[3, 1, 0]hex-2-il) -2-oxoetil) carbamato de metilo; (4, 4'-bifenildiilbis (1H-imidazol-4, 2-diil (1R, 3S, 5R) -2-azabiciclo[3, 1, 0]hexano-3, 2-diil ( (1S) -1-ciclo- propil-2-oxo-2, 1-etanodiil) ) ) biscarbamato de dimetilo; ( (1R) -1- ( ( (1R, 3S, SR) -3- (4- (4'- (2- ( (1R, 3S, SR) -2- ( (2R) -2- ( (metoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) -2- azabiciclo[3, 1, 0]hex-3-il) -1H-imidazol-4-il) -4-bifenilil) -1H-imidazol-2-il) -2-azabiciclo[3, 1, 0]hex-2-il) carbonil) -2- metilpropil) carbamato de metilo; (4, 4'-bifenildiilbis (1H-imidazol-4, 2-diil (1R, 3S, 5R) -2-azabiciclo[3, 1, 0]hexano-3, 2-diil ( (1R) -2-oxo-1- fenil-2, 1-etanodiil) ) ) biscarbamato de dimetilo; ( (1S) -1- ( ( (1R, 3S, SR) -3- (4- (4'- (2- ( (1R, 3S, SR) -2-acetil-2-azabiciclo[3, 1, 0]hex-3-il) -1H-imidazol-4-il) -4-bifenilil) -1H- imidazol-2-il) -2-azabiciclo[3, 1, 0]hex-2-il) carbonil) -2-metilpropil) carbamato de dimetilo; ( (1S) -2-metil-1- ( ( (1R, 3S, SR) -3- (4- (4'- (2- ( (1R, 3S, SR) -2- (5- ( (3aS, 4S, 6aR) -'2-oxohexahidro-1H-tieno[3, 4-d]imidazol-4-il) pentanoil) -2-azabiciclo[3, 1, 0]hex-3-il) -1H-imidazol-4-il) -4-bifenilil) -1H-imidazol-2-il) -2-azabiciclo[3, 1, 0]hex-2- il) carbonil- 2-metilpropil) carbamato de metilo; N- ( (1S) -1- ( ( (1R, 3S, 5R) -3- (4- (4'- (2- ( (1R, 3S, 5R) -2- ( (2S) -2-acetamido-3-metilbutanoil) -2-azabiciclo[3, 1, 0]hex-3- il) -1H-imidazol-4-il) -4-bifenilil) -1H-imidazol-2-il) -2-azabiciclo[3, 1, 0]hex-2-il) carbonil) -2-metilpropil) acetamida; ( (1S) -1- ( ( (1R, 3S, 5S) -3- (4- (4'- (2- ( (1R, 35, 5R) -2- ( (2S) -2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) - 2-azabiciclo[3, 1, 0]hex-3-il) -1H-imidazol-4-il) -4-bifenilil) -1H-imidazol-2-il) -2-azabiciclo[3, 1, 0]hex-2-il) carbon- il) -2-metilpropil) carbamato de terc-butilo; (2S) -1- ( (1R, 3S, SR) -3- (4- (4'- (2- ( (R, 3S, 5R) -2- ( (2S) -2-amino-3-metilbutanoil) -2-azabiciclo[3, 1, 0]hex-3-il) -1H- imidazol-5-il) -4-bifenilil) -1H-imidazol-2-il) -2-azabiciclo[3, 1, 0]hex-2-il) -3-metil-1-oxo-2-butanamina; ciclopropanocarbamato de N- ( (1S) - 1- ( ( (1R, 3S, 5R) - 3- (4- (4'- (2- ( (1R, 3S, 5R) - 2- ( (2S) - 2- ( (ciclopropilcarbonil) amino) 3-metilbutanoil) -2-azabiciclo[3, 1, 0]hex-3-il) -1H-imidazol-4-il) -4-bifenilil) -1H-imidazol-2-il) -2-azabiciclo[3, 1, 0]hex-2- il) carbon- il) -2-metilpropilo) ; ( (1R) -1- ( ( (1R, 3S, SR) -3- (4- (4'- (2- ( (1R, 3S, SR) -2- ( (2R) -2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) - 2-azabiciclo[3, 1, 0]hex-3-il) -1H-imidazol-4-il) -4-bifenilil) -1H-imidazol-2-il) -2-azabiciclo[3, 1, 0]hex-2-il) carbon- il) -2-metilpropil) carbamato de terc-butilo; N- ( (1R) -1- ( ( (1R, 3S, 5R) -3- (4- (4'- (2- ( (1R, 3S, 5R) -2- ( (2R) -2-acetamido-3-metilbutanoil) -2-azabiciclo[3, 1, 0]hex-3- il) -1H-imidazol-4-il) -4-bifenilil) -1H-imidazol-2-il) -2-azabiciclo[3, 1, 0]hex-2-il) carbonil) -2-metilpropil) acetamida; N, N'- (4, 4'-bifenildiilbis (1H-imidazol-4, 2-diil (1R, 3S, 5R) -2-azabiciclo[3, 1, 0]hexano-3, 2-diil ( (2S) -3-metil-1-oxo-1, 2- butanodiil) ) ) di (2-pirimidinamina) ; ( (1S) -1- ( ( (6S) -6- (4- (4'- (2- ( (6S) -5- ( (2S) -2- ( (metoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) -5-azaespiro[2, 4] hept-6-il) -1H-imidazol-4-il) -4-bifenilil) -1H-imidazol-2-il) -5-azaespiro [2, 4]hept-5-il) carbonil) -2-metilpropil) carbamato de metilo; ( (1S) -1- ( ( (2S, 5S) -2- (4- (4'- (2- ( (2S, 5S) -1- ( (2S) -2- ( (metoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) -5-metil-2- pirrolidinil) -1H-imidazol-4-il) -4-bifenilil) -1H-imidazol-2-il) -5-metil-1-pirrolidinil) carbonil) -2-metilpropil) carbamato de metilo; (2- ( (6S) -6- (4- (4'- (2- ( (6S) -5- ( ( (metoxicarbonil) amino) acetil) -5-azaespiro[2, 4]hept-6-il) -1H-imidazol-4-il) - 4-bifenilil) -1H-imidazol-2-il) -5-azaespiro[2, 4]hept-5-il) -2-oxoetil) carbamato de metilo; ( (1S) -2- ( (6S) -6- (4- (4'- (2- ( (6S) -5- (metoxicarbonil) -L-alanil) -5-azaespiro[2, 4]hept-6-il) -1H-imidazol-4-il) -4bifenilil) -1H-imidazol-2-il) -5-azaespiro[2, 4]hept-5-il) -1-metil-2-oxoetil) carbamato de metilo; (4, 4'-bifenildiilbis (1H-imidazol-4, 2-diil (6S) -5-azaespiro[2, 4]heptano-6, 5-diil ( (2S) -1-oxo-1, 2-butanodi- il) ) ) biscarbamato de dimetilo; ( (1R) -1- ( ( (6S) -6- (4- (4'- (2- ( (6S) -5- ( (2R) -2- ( (metoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) -5-azaespiro[2, 4] hept-6-il) -1H-imidazol-4-il) -4-bifenilil) -1H-imidazol-2-il) -5-azaespiro[2, 4]hept-5-il) carbonil) -2-metilpropil) carbamato de metilo; (4, 4'-bifenildiilbis (1H-imidazol-4, 2-diil (6S) -5-azaespiro[2, 4]heptano-6, 5-diil ( (1R) -2-oxo-1-fenil-2, 1- etanodiil) ) ) biscarbamato de dimetilo; ( (1R) -1- ( ( (2S, 5S) -2- (4- (4'- (2- ( (2S, 5S) -1- ( (2R) -2- ( (metoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) -5-metil-2- pirrolidinil) -1H-imidazol-4-il) -4-bifenilil) -1H-imidazol-2-il) -5-metil-1-pirrolidinil) carbonil) -2-metilpropil) carbamato de metilo; (4, 4'-bifenildiilbis (1H-imidazol-4, 2-diil ( (2S, 5S) -5-metil-2, 1-pirrolidinadiil) ( (1R) -2-oxo-1-fenil2, 1-etanodiil) ) ) biscarbamato de dimetilo; (4, 4'-bifenildiilbis (1H-imidazol-4, 2-diil ( (2S, 5S) -5-metil-2, 1-pirrolidinadiil) ( (2S) -1-oxo-1, 2-butanodi- il) ) ) biscarbamato de dimetilo; (2- ( (2S, 5S) -2- (4- (4'- (2- ( (2S, 5S) -1- ( ( (metoxicarbonil) amino) acetil) -5-metil-2-pirrolidinil) -1H-imidazol- 4-il) -4-bifenilil) -1H-imidazol-2-il) -5-metil-1-pirrolidinil) -2-oxoetil) carbamato de metilo; (2- ( (2S, 5S) -2- (4- (4'- (2- ( (2S, 5S) -1- (2- ( (metoxicarbonil) amino) -2-metilpropanoil) -5-metil-2-pirrolidi- nil) -1H-imidazol-4-il) -4-bifenilil) -1H-imidazol-2-il) -5-metil-1-pirrolidinil) -1, 1-dimetil-2-oxoetil) carbamato de metilo; ( (1S) -2- ( (2S, 5S) -2- (4- (4'- (2- ( (2S, 5S) -1- (N- (metoxicarbonil) -L-alanil) -5-metil-2-pirrolidinil) -1H-imida- zol-4-il) -4-bifenilil) -1H-imidazol-2-il) -5-metil-1-pirrolidinil) -1-metil-2-oxoetil) carbamato de metilo;
4, 4'- (4, 4'-bifenildiil) bis (2- ( (2S, 5S) -5-metil-1- (3-metilbutanoil) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol) ; 4, 4'- (4, 4'-bifenildiil) bis (2- ( (2S, 5S) -5-metil-1- (fenilacetil) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol) ;
(2R, 2'R) -1, 1'- (4, 4'-bifenildiilbis (1H-imidazol-4, 2-diil ( (2S, 5S) -5-metil-2, 1-pirrolidinadiil) ) ) bis (3- metil-1- oxo-2-butanol) ; (2S, 2'S) -1, 1'- (4, 4'-bifenildiilbis (1H-imidazol-4, 2-diil ( (2S, 5S) -5- metil-2, 1-pirrolidinadiil) ) ) bis (3- metil-1- oxo-2-butanol) ; 2- ( (2S, 5S) -1-acetil-5-metil-2-pirrolidinil) -4- (4'- (2- ( (2S, 5S) -1-acetil-5-metil-2-pirrolidinil) -1H-imidazol-5-il) -4- bifenilil) -1H-imidazol; (2S) -2- (4- (4'- (2- ( (2S) -1- (terc-butoxicarbonil) -2-pirrolidinil) -4- (1, 3-dioxan-2-ilmetil) -1H-imidazol-5-il) - 4-bifenilil) -1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinacarboxilato de terc-butilo; (2S) -2- (4- (4'- (2- ( (2S) -1- (terc-butoxicarbonil) -2-pirrolidinil) -4- (1, 3-dioxolan-2-ilmetil) -1H-imidazol-5- il) -4-bifenilil) -1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinacarboxilato de terc-butilo; (2S) -2- (4- (4'- (2- ( (2S) -1- (terc-butoxicarbonil) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-4-il) -4-bifenilil) -5- (2-metoxi-2-oxoetil) -1H- imidazol-2-il) -1-pirrolidinacarboxilato de terc-butilo; (2S) -2- (4- (4'- (2- ( (2S) -1- (terc-butoxicarbonil) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-4-il) -4-bifenilil) -5-propil-1H- imidazol-2-il) -1-pirrolidinacarboxilato de terc-butilo; 2- ( (2S) -1- (terc-butoxicarbonil) -2-pirrolidinil) -5- (4'- (2- ( (2S) -1- (terc-butoxicarbonil) -2-pirrolidinil) -1H-imida- zol-5-il) -4-bifenilil) -1H-imidazol-4-carboxilato de etilo; (2S) -2- (4- (4'- (2- ( (2S) -1- (terc-butoxicarbonil) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-4-il) -3'-fluoro-4-bifenilil) -1H- imidazol-2-il) -4, 4-difluoro-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butilo; 2- ( (2S) -4, 4-difluoro-2-pirrolidinil) -4- (3'-fluoro-4'- (2- ( (2S) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-4-il) -4-bifenilil) -1H-imidazol; (1R) -2- ( (2S) -2- (4- (4'- (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2- (dietilamino) -2-fenilacetil) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-4-il) -4-bifenilil) -5-metil-1Himidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -N, N-dietil-2-oxo-1-feniletanamina; 1- ( (1R) -2- ( (2S) -2- (4- (4'- (4-metil-2- ( (2S) -1- ( (2R) -2-fenil-2- (1-piperidinil) acetil) -2-pirrotidinil) -1H-imidazol-5- il) -4-bifenilil) -1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -2-oxo-1-feniletil) piperidina; ( (1R) -2- ( (2S) -2- (4- (4'- (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2- ( (metoxicarbonil) amino) -2-fenilacetil) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-4-il) -4-bifenilil) -5-metil-1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -2-oxo-1-feniletil) carbamato de metilo; ( (1S) -2- ( (2S) -2- (4- (4'- (2- ( (2S) -1- (N- (metoxicarbonil) -L-alanil) -2-pirrolidinil) -4-metil-1H-imidazol-5-il) -4-bifenilil) -1H- imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -1-metil-2-oxoetil) carbamato de metilo; ( (1S) -1- ( ( (2S) -2- (4- (4'- (2- ( (2S) -1- ( (2S) -2- ( (metoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-4-il) -4- bifenilil) -5-metil-1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) carbonil) -2-metilpropil) carbamato de metilo; ( (1S, 2R) -2-metoxi-1- ( ( (2S) -2- (4- (4'- (2- ( (2S) -1- (N- (metoxicarbonil) -O-metil-L-threonil) -2-pirrolidinil) -4-metil-1H-imidazol -5-il) -4-bifenilil) -1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) carbonil) propil) carbamato de metilo; (1R, 1'R) -2, 2'- (4, 4'-bifenildiilbis ( (4-metil-1H-imidazol-5, 2-diil) (2S) -2, 1-pirrolidinadiil) ) biso (N, N-dimetil-2-oxo-1-feniletana mina) ; (1R, 1'R) -2, 2'- (4, 4'-bifenildiilbis ( (4-metil-1H-imidazol-5, 2-diil) (2S) -2, 1-pirrolidinadiil) ) bis (N, N-dietil-2-oxo- 1-feniletanamina) ; 1, 1'- (4, 4'-bifenildiilbis ( (4-metil-1H-imidazol-5, 2-diil) (2S) -2, 1-pirrolidinadiil ( (1R) -2-oxo-1-fenil-2, 1-etanodiil) ) ) dipiperidin; (4, 4'-bifenildiilbis ( (4-metil-1H-imidazol-5, 2-diil) (2S) -2, 1-pirrolidinadiil ( (1R) -2-oxo-1-fenil-2, 1- etanodiil) ) ) biscarbamato de dimetilo; ( (1S) -2- ( (2S) -2- (4- (4'- (2- ( (2S) -1- (N- (metoxicarbonil) -L-alanil) -2-pirrolidinil) -5-metil-1H-imidazol-4-il) -4-bifenilil) -5-metil1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -1-metil-2-oxoetil) carbamato de metilo; ( (1S) -1- ( ( (2S) -2- (4- (4'- (2- ( (2S) -1- ( (2S) -2- ( (metoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) -2-pirrolidinil) -4- metil-1H-imidazol-5-il) -4-bifenilil) -5-metil-1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) carbonil) -2-metilpropil) carbamato de metilo; ( (1S, 2R) -2-metoxi-1- ( ( (2S) -2- (4- (4'- (2- ( (2S) -1- (N- (metoxicarbonil) -O-metil-L-threonil) -2-pirrolidinil) -5-metil-1H-imidazol -4-il) -4-bifenilil) -5-metil-1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) carbonil) propil) carbamato de metilo; ( (1S) -1- ( ( (2S) -2- (4- (1, 3-dioxan-2-ilmetil) -5- (4'- (2- ( (2S) -1- ( (2S) -2- ( (metoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-4-il) -4-bifenilil) -1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) carbonil) -2-metilpropil) carbamato de metilo; ( (1S, 2R) -1- ( ( (2S) -2- (4- (2, 2-dimetoxietil) -5- (4'- (2- ( (2S) -1- (N- (metoxicarbonil) -O-metil-L-threonil) -2- pirrolidinil) - 1H- imidazol- 4- il) - 4- bifenilil) - 1H- imidazol-2- il) -1- pirrolidinil) carbonil) -2- metoxipropil) carbamato de metilo; ( (1S) -1- ( ( (2S) -2- (4- (2, 2-dimetoxietil) -5- (4'- (2- ( (2S) -1- ( (2S) -2- ( (metoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) -2-pirrolidinil) -1Himidazol-4-il) -4-bifenilil) -1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) carbonil) -2-metilpropil) carbamato de metilo; (2- ( (2S) -1- (N- (metoxicarbonil) -O-metil-L-threonil) -2-pirrolidinil) -4- (4'- (2- ( (2S) -1- (N- (metoxicarbonil) -O-metil-L-treonil) -2 -pirrolidinil) -1H-imidazol-4-il) -4-bifenilil) -1H-imidazol-5-il) acetato de metilo; (2- ( (2S) -1- (N- (metoxicarbonil) -L-valil) -2-pirrolidinil) -4- (4'- (2- ( (2S) -1- (N- (metoxicarbonil) -L-valil) -2-pirrolidinil) -1H- imidazol-4-il) -4-bifenilil) -1H-imidazol-5-il) acetato de metilo; ( (1S) -2- ( (2S) -2- (4- (4'- (2- ( (2S) -1- (N- (metoxicarbonil) -L-alanil) -2-pirrolidinil) -4-propil-1H-imidazol-5-il) - 4-bifenilil) -1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -1-metil-2-oxoetil) carbamato de metilo; (1R) -2- ( (2S) -2- (4- (4'- (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2- (dietilamino) -2-fenilacetil) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-4-il) -4-bifenilil) -5-propil-1H -imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -N, N-dietil-2-oxo-1-feniletanamina; ( (1S) -1- ( ( (2S) -2- (4- (4'- (2- ( (2S) -1- ( (2S) -2- ( (metoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) -2-pirrolidinil) -1H- imidazol-4-il) -4-bifenilil) -5-propil-1H-imidazol- 2-il) -1-pirrolidinil) carbonil) -2-metilpropil) carbamato de metilo; ( (1S) -1- ( ( (2S) -4, 4-difluoro-2- (4- (3'-fluoro-4'- (2- ( (2S) -1- ( (2S) -2- ( (metoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) -2-pirrolidinil) -1 H-imidazol-4-il) -4-bifenilil) -1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) carbonil) -2-metilpropil) carbamato de metilo; (1R) -2- ( (2S) -2- (4- (4'- (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2- (dietilamino) -2-fenilacetil) -4, 4-difluoro-2-pirrolidinil) -1H-imidazol-4-il) -3-fluoro-4 -bifenilil) -1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -N, N-dietil-2-oxo-1-feniletanamina; ( (1S) -1- ( ( (2S) -2- (4- (hidroximetil) -5- (4'- (2- ( (2S) -1- ( (2S) -2- ( (metoxicarbonilamino) -3-metilbutanoil) -2- pirrolidinil) - 1H- imidazol-4- il) - 4- bifenilil) - 1H- imidazol- 2- il) -1- pirrolidinil) carbonil) - 2- metilpropil) carbamato de metilo; ( (1S) -2- ( (2S) -2- (4- (4'- (4- (hidroximetil) -2- ( (2S) -1- (N- (metoxicarbonil) -L-alanil) -2-pirrolidinil) -1H-imi- dazol-5-il) -4-bifenilil) -1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -1-metil-2-oxoetil) carbamato de metilo;
(N, N'- (4, 4'-bifenildiilbis (1H-imidazol-4, 2-diil (2S) -2, 1-pirrolidinadiil ( (2S) -3-metil-1-oxo-1, 2-butanodiil) ) ) di (2pirimidinamina) ; N, N'- (4, 4'-bifenildiilbis (1H-imidazol-4, 2-diil (2S) -2, 1-pirrolidinadiil ( (1S) -1-ciclopropil-2-oxo-2, 1-etanodiil) ) ) di (2-pirimidinamina) ; N, N'- (4, 4'-bifenildiilbis (1H-imidazol-4, 2-diil (2S) -2, 1-pirrolidinadiil ( (2S) -1-oxo-1, 2-propanodiil) ) ) di (2-pirimidinamina) ;
N, N'- (4, 4'-bifenildiilbis (1H-imidazol-4, 2-diil (2S) -2, 1-pirrolidinadiil ( (2S) -1-oxo-1, 2-butanodiil) ) ) di (2-pirimidinamina) ; N, N'- (4, 4'-bifenildiilbis (1H-imidazol-4, 2-diil (2S) -2, 1-pirrolidinadiil ( (2S) -3-metoxi-1-oxo-1, 2-propanodiil) ) ) di (2-pirimidinamina) ; y N, N'- (4, 4'-bifenildiilbis (1H-imidazol-4, 2-diil (2S) -2, 1-pirrolidinadiil ( (2S, 3R) -3-metoxi-1-oxo-1, 2-butanodi- il) ) ) di (2-pirimidinamina) ;
y o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Una composición que comprende un compuesto de la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
3. La composición de la reivindicación 2 que además comprende uno o dos compuestos adicionales que tienen actividad anti-VHC.
4. La composición de la reivindicación 3 en la que al menos uno de los compuestos adicionales es un interferón o una ribavirina.
5. La composición de la reivindicación 4 en la que el interferón se selecciona de interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón consenso, interferón alfa 2A e interferón tau linfoblastoide.
6. La composición de la reivindicación 3 en la que al menos uno de los compuestos adicionales se selecciona de interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que potencia el desarrollo de una respuesta de linfocito T auxiliar de tipo 1, ARN de interferencia, ARN antisentido, Imiqimod, ribavirina, un inhibidor de inosina 5’-monofosfato deshidrogenasa, amantadina y rimantadina.
7. La composición de la reivindicación 3 en la que al menos uno de los compuestos adicionales es eficaz para inhibir la función de una diana seleccionada de metaloproteasa del VHC, serina proteasa del VHC, polimerasa del VHC, helicasa del VHC, proteína NS4B del VHC, entrada del VHC, ensamblaje del VHC, salida del VHC, proteína NS5A del VHC e IMPDH para el tratamiento de una infección por VHC.
8. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de un paciente de una infección por el VHC.
9. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8 que además comprende el uso de uno o más compuestos adicionales que tienen actividad anti-VHC antes que, después que o simultáneamente con, el compuesto de la reivindicación 1 o 2, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
10. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 9 en el que al menos uno de los compuestos adicionales es un interferón o una ribavirina.
11. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 10 en el que el interferón se selecciona de interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón consenso, interferón alfa 2A e interferón tau linfoblastoide.
12. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 9 en el que al menos uno de los compuestos adicionales se selecciona de interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que potencia el desarrollo de una respuesta de linfocito T auxiliar de tipo 1, ARN de interferencia, ARN antisentido, Imiqimod, ribavirina, un inhibidor de inosina 5’-monofosfato deshidrogenasa, amantadina y rimantadina.
13. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 9 en el que al menos uno de los compuestos adicionales es eficaz para inhibir la función de una diana seleccionada de metaloproteasa del VHC, serina proteasa del VHC, polimerasa del VHC, helicasa del VHC, proteína NS4B del VHC, entrada del VHC, ensamblaje del VHC, salida del VHC, proteína NS5A del VHC e IMPDH para el tratamiento de una infección por VHC.
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N-acil-N''-(piridin-2-il) ureas y análogos que presentan actividades anticancerosas y antiproliferativas, del 24 de Junio de 2020, de Deciphera Pharmaceuticals, LLC: Un compuesto de fórmula I, **(Ver fórmula)** o una sal, un enantiómero, un estereoisómero o un tautómero farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde […]
Derivados de lactama, urea cíclica y carbamato y de triazolona como inhibidores potentes y selectivos de ROCK, del 24 de Junio de 2020, de BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY: Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: […]
Nuevos derivados de dihidroisoquinolin-1-ona bicíclicos, del 17 de Junio de 2020, de F. HOFFMANN-LA ROCHE AG: Un compuesto seleccionado de 6-cloro-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-nicotinonitrilo; […]
Compuestos de diaminopirimidilo sustituidos, composiciones de los mismos y procedimientos de tratamiento con ellos, del 17 de Junio de 2020, de SIGNAL PHARMACEUTICALS LLC: Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal, un tautómero, un isotopólogo o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable […]