Dihidroquinonas y dihidronaftiridinas como inhibidores de las JNK.

Un compuesto de la fórmula I**Fórmula** en donde

X es CR11 o N;

Y es -C(O)R3, heteroarilo de 5-miembros o heterociclilo de miembros;

Z es fenilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo, y está sustituido con R1 y R2;

R1 y R2 son cada uno, independientemente, H, halógeno, CN, alquilo C1-C6, o

-Y1-Y2-Y3-R8, o R1 y R2 juntos forman -O-CH2)nO- en donde n es 1 o 2;

Y1 es -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR9-, -NR9C(O)-, -S-, -SO2- o un enlace;

Y2 es cicloalquileno, heterocicloalquileno, alquileno C1-C6 o un enlace;

Y3 es -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR9-, -NR9C(O)-, -SO2- o un enlace;

R8 es H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo, heterocicloalquilo o -NR9R10, en la que cuando R8 es distinto de H, entonces está opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6, halógeno, CF3, u -OH;

R9 y R10 con independencia entre sí son H o alquilo C1-C6;

R3 es OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, (alcoxi C1-C6)-alcoxi C1-C6, o -NR9R10;

R4 es alquilo C1-C6, fenilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo, y está opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, halógeno, nitro, amino, ciano, o halo-alquilo C1-C6; R5 y R6 son cada uno, con independencia entre sí, H, halógeno, ciano, alquilo C1-C6, -CF3, alcoxi C1-C6, -OCHF2, - NO2 o -NR9R10;

R7 es H, F, Cl, metilo u OH;

R11 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo inferior o fenilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Dihidroquinonas y dihidronaftiridinas como inhibidores de las JNK

La presente invención se refiere en general a los ámbitos de la química médica y del tratamiento de los trastornos inflamatorios. Más en concreto, la invención se refiere a inhibidores de molécula pequeña de las JNK, a compuestos y formulaciones para inhibir las JNK y para tratar los trastornos mediados por las JNK y similares.

Las quinasas c-Jun-N-terminales (JNK) forman parte del grupo de las proteína-quinasas activadas con mitógeno junto con la p38 y las quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK) . Se han identificado tres genes distintos (jnk1, jnk2 y jnk3) que codifican a 10 variantes de empalme (Y.T. Ip y R.J. Davis, Curr. Opin. Cell Biol. 10, 205-19, 1998) . La JNK1 y JNK2 se expresan en una gran variedad de tejidos, mientras que la JNK3 se expresa principalmente en neuronas y en menor grado en el corazón y los testículos (D.D. Yang y col., Nature 389, 865-70, 1997) . Los componentes del grupo JNK se activan por acción de citocinas pro-inflamatorias, como son el factor a de necrosis tumoral (TNF-a) y la interleucina-1ß (IL-1ß) , así como el estrés de origen ambiental. La activación de las JNK está mediada por quinasas situadas en posición ascendente (upstream) , la MKK4 y la MKK7, mediante la fosforilación dual de la Thr-183 y Tyr-185 (B. Derijard y col., Cell 76, 1025-37, 1994) . Se ha constatado que la MKK4 y la MMK7 pueden activarse con diversas quinasas situadas en posición ascendente, incluidas la MEKK1 y la MEKK4, en función de los estímulos externos y del contexto celular (D. Boyle y col., Arthritis Rheum. 48, 2450-24, 2003) . La especificidad de la señalización de la JNK se logra formando un complejo de señalización específico de la JNK que contiene múltiples componentes de la cascada de quinasas empleando proteínas de andamio llamadas proteínas de interacción con JNK (J. Yasuda y col., Mol. Cell. Biol. 19, 7245-54, 1999) . Se ha constatado que las JNK desempeñan un papel importante en la inflamación, las funciones de las células T, la apóptosis y la supervivencia celular por fosforilación de sustratos específicos, incluidos los factores de transcripción, como son el c-Jun, el componente del grupo de las proteínas-1 activadoras (AP1) y del ATF2, así como factores que no son de transcripción, por ejemplo el IRS-1 y Bcl-2 (A.M. Manning y R.J. Davis, Nat. Rev. Drug Discov. 2, 554-65, 2003) . Se cree que la sobre-activación de las JNK es un mecanismo importante en las enfermedades autoinmunes, inflamatorias, metabólicas, neurológicas así como en el cáncer.

La WO 2005014576 describe derivados de isoquinolina como agentes preventivos/terapéuticos para la condición patológica asociada con la JNK. La WO 03051277 describe derivados de bencimidazol como compuestos activos en terapia, especialmente en el tratamiento de c-Jun N-terminal quinasa. El artículo de Liu et Al BIOORGANIC & MEDICAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 16, nº 10, 2006, páginas 2590-2594, describe 1, 9-dihdiro-9hidroxipirazolo[3, 4-b]quinolin-4-onas como inhibidores de c-Jun-N-terminal quinasa (JNK) . El artículo de Bain J et Al, BIOCHEMICAL JOURNAL, Vol. 371, nº 1, 2003, páginas 199-204, describe las especificidades de los inhibidores de proteina quinasa.

La artritis reumatoide (RA) es una enfermedad sistémica autoinmune, caracterizada por la inflamación crónica de las articulaciones. Además del hinchamiento de las articulaciones y del color causado por el proceso inflamatorio, la mayoría de pacientes de RA acaban desarrollando una lesión articular debilitadora y la deformación articular. Varios grupos de indicios farmacológicos y genéticos poderosos obtenidos en modelos celulares y animales sugieren con fuerza la relevancia y la importancia de las JNK activadas en la patogénesis de la RA. En primer lugar, se ha detectado una activación anormal de las JNK en las articulaciones artríticas humanas de pacientes de RA (G. Schett y col., Arthritis Rheum. 43, 2501-12, 2000) y en articulaciones artríticas de roedores en modelos animales de artritis (Z. Han y col., J. Clin. Invest. 108, 73-81, 2001) . Además, la inhibición de la activación de las JNK con inhibidores selectivos de JNK bloquea a las citocinas proinflamatorias y la producción de MMP en sinoviocitos, macrófagos y linfocitos humanos (Z. Han y col., lugar citado, 2001) . Es importante destacar que la administración de inhibidores selectivos de JNK en ratas con artritis de adyuvante (Z. Han y col., lugar citado, 2001) o en ratones con artritis inducida con colágeno (P. Gaillard y col., J. Med. Chem. 14, 4596-607, 2005) protege eficazmente las articulaciones de la destrucción y reduce de modo significativo el hinchamiento de las garras mediante la inhibición de las citocinas y la expresión de la colagenasa.

El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias, caracterizada por la presencia de un proceso inflamatorio celular y por una hiper-respuesta bronquial asociada a cambios estructurales de las vías respiratorias (B. Bradley y col., J. Allergy Clin. Immunol. 88, 661-74, 1991) . Se ha observado que este trastorno puede desencadenarse por muchos tipos de células de las vías respiratorias, incluidos los linfocitos T, los eosinófilos, los mastocitos, los neutrófilos y las células epiteliales (J. Bousquet y col., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161, 1720-45, 2000) . Las JNK han emergido como dianas terapéuticas prometedoras para el tratamiento del asma, basado en los recientes estudios de revisión de planteamiento: se ha puesto de manifiesto que los inhibidores de la JNK bloquean de modo significativo la producción de RANTES en células lisas activadas de las vías respiratorias humanas (K. Kujime y col., J. Immunol. 164, 3222-28, 2000) . Lo que es más importante, se ha observado que los inhibidores de JNK tienen buena eficacia en modelos crónicos de ratas y ratones por su capacidad de reducir la infiltración celular, la inflamación, la hiper-respuesta, la proliferación de células de músculo liso y la producción de IgE (P. Nath y col., Eur. J. Pharmacol. 506, 273-83, 2005; P. Eynott y col., Br. J. Pharmacol. 140, 1373-80, 2003) . Estas observaciones sugieren una rol importante de las JNK en la inflamación alérgica, en los procesos de remodelación de las vías respiratorias asociados con la tendencia a la hiper-respuesta. Por lo tanto, se espera que el bloqueo de la actividad de las JNK sea beneficioso para el tratamiento del asma.

La diabetes de tipo 2 es la enfermedad metabólica más grave y predominante, que se caracteriza por la resistencia a la insulina y el desequilibrio en la secreción de insulina como resultado de una inflamación crónica de nivel bajo y un metabolismo anormal de lípidos asociado con un estrés oxidante. Se ha publicado que la actividad de la JNK se eleva de forma anormal en varios tejidos diana diabéticos en condiciones de obesidad y diabetes (J. Hirosumi y col., Nature 420, 333-36, 2002; H. Kaneto, Expert. Opin. Ther. Targets 9, 581-92, 2005) . La activación del mecanismo de la JNK mediante citocinas pro-inflamatorias y estrés oxidante regula de modo negativo la señalización de la insulina a través de la fosforilación del sustrato llamado insulin receptor substrate-1 (IRS-1) en la Ser307, por consiguiente contribuyen a la resistencia a la insulina y a la tolerancia de la glucosa (J. Hirosumi y col., Nature, lugar citado, 2002;

Y. Lee y col., J. Biol. Chem. 278, 2896-902, 2003; Y. Nakatani y col., J. Biol. Chem. 279, 45803-09, 2004) . Se han obtenido indicios genéticos concluyentes de estudios elegantes con modelos animales empleando ratones jnk-/cruzados con ratones genéticamente obesos (ob/ob) o con ratones obesos a raíz de la dieta ingerida. La pérdida de las funciones de la JNK1 (JNK1-/-) , pero no de las JNK2 (jnk2-/-) , protege a los ratones obesos del aumento de peso, aumenta los niveles de estado constante de glucosa en la sangre y disminuye los niveles de insulina en plasma (J. Hirosumi y col., Nature, lugar citado, 2002) . Estos estudios demuestran la utilidad de los inhibidores de JNK para el tratamiento de la obesidad/diabetes de tipo 2.

Las enfermedades neurodegenerativas, como son la enfermedad de Alzheimer (AD) , la de Parkinson (PD) y la apoplejía, son enfermedades del SNC que se caracterizan por la pérdida sináptica, la atrofia y la muerte neuronal. Se ha constatado que el mecanismo de la JNK que conduce a la activación de la c-Jun desempeña un rol causal en la apóptosis de neuronas embrionarias primarias aisladas y líneas celulares neuronales múltiples después de la inducción de una gran variedad de estímulos (D. Bozyczko-Coyne y col., Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord. 1,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula I

en donde X es CR11 o N; Y es -C (O) R3, heteroarilo de 5-miembros o heterociclilo de 5 miembros; Z es fenilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo, y está sustituido con R1 y R2; R1 y R2 son cada uno, independientemente, H, halógeno, CN, alquilo C1-C6, o

-Y1-Y2-Y3-R8, o R1 y R2 juntos forman -O-CH2) nO- en donde n es 1 o 2;

Y1 es -O-, -C (O) -, -C (O) O-, -C (O) NR9-, -NR9C (O) -, -S-, -SO2- o un enlace; Y2 es cicloalquileno, heterocicloalquileno, alquileno C1-C6 o un enlace; Y3 es -O-, -C (O) -, -C (O) O-, -C (O) NR9-, -NR9C (O) -, -SO2- o un enlace; R8 es H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo, heterocicloalquilo o -NR9R10, en la que cuando R8 es distinto de H, entonces está opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6, halógeno, CF3, u -OH;

R9 y R10 con independencia entre sí son H o alquilo C1-C6; R3 es OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, (alcoxi C1-C6) -alcoxi C1-C6, o -NR9R10; R4 es alquilo C1-C6, fenilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo, y está opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, halógeno, nitro, amino, ciano, o halo-alquilo C1-C6; R5 y R6 son cada uno, con independencia entre sí, H, halógeno, ciano, alquilo C1-C6, -CF3, alcoxi C1-C6, -OCHF2, - 20 NO2 o -NR9R10; R7 es H, F, Cl, metilo u OH;

R11

es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo inferior o fenilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y es -C (O) R3 y R3 es metoxi.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R7 es H.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que Z es es fenilo y R2 es H. 30

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R6 es H.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R5 se elige del grupo constituido por H, F, Cl, Me y CF3.

7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que X es CH o N.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que R1 es -Y1-Y2-Y3-R8 e Y1 es SO2.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, 40 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

10. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por JNK, por ejemplo artritis reumatoide.

45 11. Un medicamento que comprende un compuesto de fórmula I para el tratamiento de un trastorno mediado por JNK, por ejemplo artritis reumatoide.