Un compuesto de Fórmula (I):

y una forma estereoisómera, mezcla de formas estereoisómeras,

una forma de N-óxido o una sal farmacéuticamenteaceptable del mismo, en la que:

R1 es un ciclobutilo o ciclopentilo;

k es 0, 1 ó 2; m es 0, 1 ó 2; y la suma de m y k es 1, 2 ó 3;

Y1, Y2, Y3 e Y4 se seleccionan independientemente entre -CH≥ y -N≥;

a condición de que cuando Y1, Y2, Y3, e Y4 se seleccionan independientemente de -N≥, no más de uno de Y1,Y2,Y3e Y4 pueda ser -N≥;

W es -O-, -CH2, -CH2-O-, -C(≥O)-CH2-, -C(OH)-CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2-CH2- o - CH2-CH2-O-;

X es R2, -OR2, -(alquil C1-C3)-R2; -(alquenil C2-C6)-R2; -O(alquil C1-C3)-R2, -O(alquenil C2-C6)-R2; -NR29R29,

-NR29R2, -NR29(alquil C1-C3)-R2, -(alquil C1-C3)NR29R2, -NR29C(≥O)R2, -NR29C(≥O) (alquil C1-C3)-R2 o-NR29C(≥O)NHR2; estando cada uno de dicho (alquilo C1-C3) opcionalmente substituted con -OH o -O-alquiloC1-C3;

R2 se selecciona del grupo que consiste en:

alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con 1-3 R21;

alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R20;

cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R20;

arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R20 ;

sistema de anillos heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entreN, O y S, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R20; y

sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomosseleccionados entre N, O, S, SO y SO2, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmentesustituido con 1-3 R20;

con la condición de que R2 no sea una piridazina o una piridazinona sustituida o no sustituida;

R8 es F, alquilo C1-C3 o alcoxilo C1-C3;

R9, en cada aparición, es independientemente F, Cl, Br, alquilo C1-C4 o alcoxilo C1-C4;

R20, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OR21,

-NR23R24, -NHOH, -NO2, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, (≥O), -C(≥O)R25, -C(≥O)OR25, -OC(≥O)R25, -OC(≥O)NR23R24,

-C(≥O)NR21R24, -NRC(≥O)NR23R24, -NR27C(≥O)R25, -NR21C(≥O)OR21, -NR27C(≥S)R25, -SR25, -S(≥O)R25,

-S(≥O)2R25, -S(≥O)2NR23R24, -NR27SR25, -NR27S(≥O)R25, -NR27S(≥O)2R25, metilendioxilo, etilendioxilo,

propilendioxilo,

alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R31;

alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R31;

alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R31;

cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con 1-3 R30;

arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R30;

sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entreN, O y S, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R3040 ; y

sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionadosentre N, O, S, SO y SO2, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30;R21, en cada aparición, es independientemente H, haloalquilo C1-C4, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con1-3 R22; alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R22; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R30;sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entreN, O y S, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; y sistema de anillosheterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SOy SO2, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30;

R22, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -F, -Cl, -Br, -I, -alcoxiloC1-C6, fenilo, -NR23R24, -NHOH, -NO2, -CN, -CF3, - CHF2, -CH2F, (≥O), -C(≥O)R28, -C(≥O)OR28, -OC(≥O)R28,-OC(≥O)NR23R24, -C(≥O)N23R24, -NR27C(≥O)N23R24, -N27C(≥O)R21, -NR27C(≥O)OR28, -NR27C(≥S)R28, -SR28,-S(≥O)R28, -S(≥O)2R28, -S(≥O)2NR23R24, -NR27SR28, -NR27S(≥O)R28, -NR27S(≥O)2R28 y cicloalquilo C3-C7;

R23 y R24 , en cada aparición, se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo C1-C6 opcionalmentesustituido con 1-3 R31; cicloalquilo C3-C7; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R30; sistema de anillos.

Derivados sustituidos de piperidina espirocíclica como ligandos del receptor de la histamina 3 (H3)

Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados sustituidos de piperidina espirocíclica, a su uso como antagonistas/agonistas inversos de H3, a los procedimientos para su preparación y a composiciones farmacéuticas de los mismos.

Antecedentes de la invención

La histamina es un modulador de la actividad neuronal ampliamente aceptado. En la bibliografía, se han notificado al menos cuatro subtipos de receptores de histamina: H1, H2, H3 y H4. Los receptores de histamina H3 desempeñan un papel fundamental en la neurotransmisión producida en el sistema nervioso central. El receptor H3 fue descubierto en 1983, originariamente, en las neuronas que contienen histamina, en las que se demostró que funciona de modo presináptico, regulando la liberación y la síntesis de la amina biógena histamina (Arrang et al., 1983) , considerada actualmente un neurotransmisor de reconocido prestigio. Los receptores H3 se expresan de manera predominante en el cerebro, localizándose en la corteza cerebral, la amígdala, el hipocampo, el cuerpo estriado, el tálamo y el hipotálamo. Los receptores H3 también se localizan de manera presináptica en las terminaciones nerviosas histaminérgicas y funcionan como autorreceptores inhibidores (Alguacil y Perez-Garcia, 2003; Passani et al., 2004; Leurs et al., 2005; Celanire et al., 2005; Witkin y Nelson, 2004) . Cuando estos receptores son activados por la histamina, se inhibe la liberación de histamina. Los receptores H3 también se pueden encontrar en zonas periféricas (piel, pulmón, sistema cardiovascular, intestino, tracto gastrointestinal, etc.) . Los receptores H3 también están implicados en la regulación presináptica de la liberación de acetilcolina, dopamina, GABA, glutamato y serotonina (véase Repka-Ramirez, 2003; Chazot y Hann, 2001; Leurs et al., 1998) . El receptor H3 demuestra un alto grado de actividad constitutiva o espontánea (por ejemplo, el receptor se encuentra activo en ausencia de estimulación agonista) in vitro e in vivo. Por lo tanto, los ligandos del receptor pueden presentar efectos como agonistas, antagonistas neutros o agonista inversos.

La ubicación y la función de las neuronas histaminérgicas en el SNC sugiere que los compuestos que interactúan con el receptor H3 pueden ser útiles en una serie de aplicaciones terapéuticas, entre las que se incluyen la narcolepsia o los trastornos del sueño y la vigilia, la conducta alimentaria, los trastornos de la alimentación, la obesidad, la cognición, el estado de alerta, la memoria, los trastornos del estado de ánimo, la alteración de la atención, el trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH) , la enfermedad de Alzheimer/demencia, la esquizofrenia, el dolor, el estrés, la migraña, los mareos por movimiento, la depresión, los trastornos psiquiátricos y la epilepsia (Leurs et al., 2005; Witkin y Nelson, 2004, Hancock y Fox 2004; Esbenshade et al., 2006) . Un antagonista/agonista inverso de H3 podría ser importante para trastornos gastrointestinales, trastornos respiratorios como el asma, inflamación e infarto de miocardio.

Ohtake et al., (documento US 2006/0178375 A1) dieron a conocer compuestos que, según lo notificado, presentan actividad como antagonistas o agonistas inversos del receptor de histamina H3 y que pueden ser útiles para el tratamiento o la prevención de la obesidad, la diabetes, las anomalías de secreción hormonal o los trastornos del sueño.

Celanire et al., (documentos WO 2006/103057 A1 y WO 2006/103045) han revelado compuestos que comprenden un resto oxazolina o tiazolina, los procedimientos para su preparación, sus composiciones farmacéuticas y sus usos como ligandos de H3.

Bertrand et al., (documento WO 2006/117609 A2) dieron a conocer nuevos ligandos del receptor de histamina H3, los procedimientos para su preparación y sus aplicaciones terapéuticas.

Schwartz et al., (documento WO 2006/103546 A2) dieron a conocer ciertos procedimientos de tratamiento para la enfermedad de Parkinson, la apnea obstructiva del sueño, la narcolepsia, la demencia con cuerpos de Lewy y/o la demencia vascular utilizando derivados de alquilamina no imidazol que son antagonistas de los receptores H3 de la histamina.

Apodaca et al., (documento EP 1311482 B1) dieron a conocer ciertas ariloxipiperidinas no imidazol como ligandos del receptor H3, su síntesis y su uso para el tratamiento de los trastornos y las afecciones mediados por el receptor de la histamina.

Xu et al., revelaron ciertas fenil-4, 5-dihidro-3 (2H) -piridazinonas sustituidas en posición 6, su síntesis y la actividad inhibidora de la agregación plaquetaria en conejos inducida por ADP in vitro.

Barker et al., (documento US 2006/0217375) dieron a conocer compuestos de espiro[benzodioxano] como antagonistas activos del receptor de la orexina 1 y potencialmente útiles en la profilaxis y el tratamiento de los trastornos relacionados con el receptor de la orexina 1 y los trastornos relacionados con el receptor de la orexina 2.

Resumen de la invención

La presente invención, en un aspecto, se dirige a nuevos compuestos que son útiles como antagonistas/agonistas inversos de H3. Estos compuestos tienen la estructura de Fórmula (I) :

y sus formas estereoisómeras, mezclas de formas estereoisómeras, formas de N-óxidos y sus formas de sales farmacéuticamente aceptables, en las que los miembros constituyentes se definen infra. Más específicamente, los nuevos compuestos son espiropiperidinas sustituidas.

Los compuestos de la presente invención se pueden usar para tratar las siguientes enfermedades y trastornos: narcolepsia u otros trastornos del sueño y la vigilia tales como el síndrome de apnea/hipopnea obstructiva del sueño y 15 trastorno del sueño a causa del trabajo por turnos; trastornos de la conducta alimentaria, trastornos de la alimentación, obesidad, trastornos de la cognición, trastornos del estado de alerta, trastornos de la memoria, trastornos del estado de ánimo, alteración de la atención, trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH) , enfermedad de Alzheimer/demencia, esquizofrenia, dolor, estrés, migraña, mareo por movimiento, depresión, trastornos psiquiátricos, epilepsia, trastornos gastrointestinales, trastornos respiratorios (tales como el asma) , inflamación e infarto de

miocardio.

En otro aspecto, la presente invención se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la presente invención, preferentemente, en una cantidad terapéuticamente eficaz.

Descripción detallada de la invención

En la presente memoria, se revelan los compuestos de Fórmula I:

y formas estereoisómeras, mezclas de formas estereoisómeras, formas de N-óxidos o formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:

R1 es un alquilo C1-C8, anillo cicloalquilo C3-C8, anillo heterocicloalquilo C3-C8 o anillo - (alquil

C1-C3) -heterocicloalquilo C3-C8, cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 R10, k es 0, 1 ó 2; m es 0, 1 ó 2; y la suma de m y k es 1, 2 ó 3; Y1, Y2, Y3 e Y4 se seleccionan independientemente de -CH= y -N=; A condición de que cuando Y1, Y2, Y3 e Y4 se seleccionan independientemente de -N=, no más de uno de Y1, Y2, Y3 e Y4 puede ser -N=;

W es -O-, -CH2-, -CH2-O-, -C (=O) -CH2-, -C (OH) -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2-CH2- o - CH2-CH2-O-; X es R2, -OR2, - (alquil C1-C3) -R2; - (alquenil C2-C6) -R2; -O (alquil C1-C3) -R2, -O (alquenil C2-C6) -R2; -NR29R29, -NR29R2, -NR29 (alquil C1-C3) -R2, - (alquil C1-C3) NR29R2, -NR29C (=O) R2, -NR29C (=O) (alquil C1-C3) -R2 o - NR29C (=O) NHR2;

estando cada uno de dicho (alquilo C1-C3) opcionalmente sustituido con -OH o -O-alquilo C1-C3; R2 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con 1-3 R20; alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R20;

cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con 1-3 R20; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R20; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R2O; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que... [Seguir leyendo]

REIvINDICACIoNES

1. Un compuesto de Fórmula (I) :

y una forma estereoisómera, mezcla de formas estereoisómeras, una forma de N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1 es un ciclobutilo o ciclopentilo; k es 0, 1 ó 2; m es 0, 1 ó 2; y la suma de m y k es 1, 2 ó 3; Y1, Y2, Y3 e Y4 se seleccionan independientemente entre -CH= y -N=; a condición de que cuando Y1, Y2, Y3, e Y4 se seleccionan independientemente de -N=, no más de uno de Y1, Y2, Y3 e Y4 pueda ser -N=; W es -O-, -CH2, -CH2-O-, -C (=O) -CH2-, -C (OH) -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2-CH2- o - CH2-CH2-O-; X es R2, -OR2, - (alquil C1-C3) -R2; - (alquenil C2-C6) -R2; -O (alquil C1-C3) -R2, -O (alquenil C2-C6) -R2; -NR29R29, -NR29R2, -NR29 (alquil C1-C3) -R2, - (alquil C1-C3) NR29R2, -NR29C (=O) R2, -NR29C (=O) (alquil C1-C3) -R2 o -NR29C (=O) NHR2; estando cada uno de dicho (alquilo C1-C3) opcionalmente substituted con -OH o -O-alquilo C1-C3; R2 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con 1-3 R21; alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R20; cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R20; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R20; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R20; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R20; con la condición de que R2 no sea una piridazina o una piridazinona sustituida o no sustituida; R8 es F, alquilo C1-C3 o alcoxilo C1-C3; R9, en cada aparición, es independientemente F, Cl, Br, alquilo C1-C4 o alcoxilo C1-C4; R20, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OR21, -NR23R24, -NHOH, -NO2, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, (=O) , -C (=O) R25, -C (=O) OR25, -OC (=O) R25, -OC (=O) NR23R24, -C (=O) NR21R24, -NRC (=O) NR23R24, -NR27C (=O) R25, -NR21C (=O) OR21, -NR27C (=S) R25, -SR25, -S (=O) R25, -S (=O) 2R25, -S (=O) 2NR23R24, -NR27SR25, -NR27S (=O) R25, -NR27S (=O) 2R25, metilendioxilo, etilendioxilo, propilendioxilo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R31; alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R31; alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R31; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con 1-3 R30; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R30; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; R21, en cada aparición, es independientemente H, haloalquilo C1-C4, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con 1-3 R22; alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R22; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R30; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; R22, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -F, -Cl, -Br, -I, -alcoxilo C1-C6, fenilo, -NR23R24, -NHOH, -NO2, -CN, -CF3, - CHF2, -CH2F, (=O) , -C (=O) R28, -C (=O) OR28, -OC (=O) R28, -OC (=O) NR23R24, -C (=O) N23R24, -NR27C (=O) N23R24, -N27C (=O) R21, -NR27C (=O) OR28, -NR27C (=S) R28, -SR28, -S (=O) R28, -S (=O) 2R28, -S (=O) 2NR23R24, -NR27SR28, -NR27S (=O) R28, -NR27S (=O) 2R28 y cicloalquilo C3-C7; R23 y R24 , en cada aparición, se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo C1-C6 opcionalmente

sustituido con 1-3 R31; cicloalquilo C3-C7; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R30; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2, estando dicho heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; o, R23 y R24, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno y, opcionalmente, un segundo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; R25, en cada aparición, es independientemente H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C4, - (alquil C1-C3) arilo C6-C10; arilo C6-C10; cicloalquilo C3-C7; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S; o sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2; R27, en cada aparición, es independientemente H o alquilo C1-C3; R28, en cada aparición, es independientemente H o alquilo C1-C3; R29, en cada aparición, es independientemente H, alquilo C1-C3 o -C (=O) CH3; R30, en cada aparición, es independientemente H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, =O, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalquilo C1-C4, -C (=O) N (R32) 2, -NHC (=O) N (R32) 2 o -S (=O) 2R32, R31, en cada aparición, es independientemente H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, =O, alcoxilo C1-C6, haloalquilo C1-C4, -C (=O) N (R32) 2, -NHC (=O) N (R32) 2, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con1-3 R30; o un sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2; R32, en cada aparición, es independientemente H, alquilo C1-C3 o alcoxilo C1-C3; n es 0, 1, 2 ó 3; y z es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6.

2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura de Fórmula (II) :

o una forma estereoisómera, mezcla de formas estereoisómeras, forma de N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y1 es -CH= o -N=; e Y2=Y3 es -C (X) =CH- o -CH=C (X) -.

3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que W es –CH2-O- o –CH2-CH2-.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que la suma de m y k es 1.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que la suma de m y k es 2.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que W es –O-, –CH2-O-, –CH2-CH2- o –CH2-CH2-O-.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que z es 0.

8. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura de Fórmula (II) :

o una forma estereoisómera, mezcla de formas estereoisómeras, una forma de N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura de Fórmula (III) :

o una forma estereoisómera, mezcla de formas estereoisómeras, una forma de N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y2=Y3 es -C (X) =CH- o - CH=C (X) -.

10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que W es –CH2-O- o –CH2-CH2-.

11. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura de Fórmula (III) :

o una forma estereoisómera, mezcla de formas estereoisómeras, una forma de N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura de Fórmula (IV) :

o una forma estereoisómera, mezcla de formas estereoisómeras, una forma de N-óxido o una sal farmacéuticamente 15 aceptable del mismo.

13. El compuesto de la reivindicación 12 o una forma estereoisómera, mezcla de formas estereoisómeras, una forma de N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

W es -O-, -CH2-O-, -C (= O) -CH2-, -C (OH) -CH2-, -CH2-CH2- o-CH2-CH2-O-, R23, en cada aparición, se selecciona cada uno independientemente entre H, metilo, etilo y propilo; y

R24, en cada aparición, se selecciona cada uno independientemente entre H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R31; cicloalquilo C3-C7; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R30; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2, estando dicho

heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30;

o R23 y R24, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno y, opcionalmente, un segundo heteroátomo seleccionado entre

14. El compuesto de la reivindicación 13 o una forma estereoisómera, mezcla de formas estereoisómeras, una forma de N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que W es -CH2-O- o -CH2-CH2-.

15. El compuesto de la reivindicación 13 o una forma estereoisómera, mezcla de formas estereoisómeras, una forma de N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X es R2, -OR2, -OCH2-R2, -OCH (OH) -R2, -OCH (OCH3) -R2, - (CH2-CH= CH-CH2) -R2, -O- (CH2-CH=CH-CH2) -R2, -NR29R2, -N (R29) CH2-R2, -CH2NR29R2, -NR29C (=O) R2, -NR29C (= O) CH2-R2 o - NR29C (= O) NHR2.

16. El compuesto de la reivindicación 12 o una forma estereoisómera, mezcla de formas estereoisómeras, una forma de N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

W es -CH2-O- o -CH2-CH2-; X es R2, -OR2, -OCH2-R2, -NR29R2, -N (R29) CH2-R2, - CH2NR29R2, - NR29C (= O) R2, -NR29C (= O) CH2-R2 o -NR29C (=O) NHR2; R2 se selecciona del grupo que consiste en: fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R20; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 10 miembros seleccionado entre benzofuranilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, cinnolinilo, furanilo, imidazolilo, imidazopiridinilo, 1H-indazolilo, indolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiazolilo y tienilo, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R20; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros seleccionado entre azetidinilo, 1, 1-dioxo-tiomorfolinilo, 1, 4-diazapinilo, 2, 3-dihidrobenzofuranilo.

3. benzooxazolilo, imidazolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirazolopiridinilo, tetrahidro-1, 3a, 7-triaza-azulenilo y tetrahidrofurano, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R20; R9, en cada aparición, es independientemente, F o Cl; R20, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -F, -Cl, -OR21, -NR23R24, -CN, -CF3, (=O) , -C (=O) R25 -C (= O) OR25, -OC (=O) R25, -OC (=O) NR23R24, -C (=O) NR23R24, -NR27C (=O) NR23R24, -NR27C (=O) R25, -NR27C (= O) OR25, -NR27C (=S) R25, -SR25, -S (= O) R25, -S (=O) 2R25, -S (=O) 2NR23R24, -NR27SR25, -NR27S (=O) R25, -NR27S (=O) 2R25, metilo, etilo, propilo, butilo, etilendioxilo, metilo sustituido con R31; fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; y sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros seleccionado entre oxadiazolilo, tiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros seleccionado entre dihidro-oxazolilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo y pirrolidinilo, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; R21, en cada aparición, es independientemente H, -CF3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxietilo, ciclopropilmetilo, fenilo o piridilo; R22, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -F, -Cl, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, -NR23R24, -NHOH, -NO2, -CN, - CF3, -CHF2, -CH2F, (=O) , -C (=O) R28, -C (=O) OR28, -OC (=O) R28, - OC (=O) NR23R24, -C (=O) NR23R24, -NR27C (=O) NR23R24, -NR27C (=O) R28, -NR27C (=O) OR28, -NR27C (=S) R28, -SR28, -S (= O) R28, -S (=O) 2R28, -S (=O) 2NR23R24, -NR27SR28, -NR27S (=O) R28 y -NR27S (=O) 2R28; R23, en cada aparición, se selecciona cada uno independientemente entre H, metilo, etilo y propilo; R24, en cada aparición, se selecciona cada uno independientemente entre H, metilo, etilo, propilo, butilo, hidroxietilo, metoxietilo, etoxietilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros seleccionado entre morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, estando dicho heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30;

o R23 y R24, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros seleccionado entre azetidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, estando dicho anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; R25, en cada aparición, es independientemente H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, morfolinilo y furanilo; R27, en cada aparición, es independientemente H o metilo; R28, en cada aparición, es independientemente H o metilo; R29, en cada aparición, es independientemente H, metilo, etilo o-C (=O) CH3; R30, en cada aparición, es independientemente H, -F, -Cl, -OH, =O, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, CF3, -C (=O) N (R32) 2, NHC (=O) N (R32) 2 o -S (= O) 2CH3; R31, en cada aparición, es independientemente H, -F, -Cl, -OH, =O, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, CF3, -C (=O) N (R32) 2, -NHC (=O) N (R32) 2, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; o tetrahidrofuranilo; R32, en cada aparición, es independientemente H o metilo; n es 0, 1 ó 2; y z es 0 ó 1.

17. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura de Fórmula (IV) :

o una forma estereoisómera, mezcla de formas estereoisómeras, una forma de N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

W es -O-, -CH2-O-, -C (= O) -CH2-, -C (OH) -CH2-, -CH2-CH2- o -CH2-CH2-O-; R2 se selecciona del grupo que consiste en: C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R20; alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R20; cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R20; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R20; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R20; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R20; con la condición de que R2 no sea un anillo de piridazinona sustituido o no sustituido o un anillo de piridazina sustituido o no sustituido; R23, en cada aparición, se selecciona cada uno independientemente entre H, metilo, etilo y propilo; R24, en cada aparición, se selecciona cada uno independientemente entre H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R31; cicloalquilo C3-C7; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R30; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2, estando dicho heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30;

o R23 y R24, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno y, opcionalmente, un segundo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30.

18. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura de Fórmula (V) :

o una forma estereoisómera, mezcla de formas estereoisómeras, una forma de N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. El compuesto de la reivindicación 18 o una forma estereoisómera, mezcla de formas estereoisómeras, una forma de N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

W es -O-, -CH2-O-, -C (= O) -CH2-, -C (OH) -CH2-, -CH2-CH2- o -CH2-CH2-O-; R23, en cada aparición, se selecciona cada uno independientemente entre H, metilo, etilo y propilo; y R24, en cada aparición, se selecciona cada uno independientemente entre H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R31; cicloalquilo C3-C7; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R30; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2, estando dicho heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30;

o R23 y R24, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocicloalquilo de 3 a

20. El compuesto de la reivindicación 19 o una forma estereoisómera, mezcla de formas estereoisómeras, una forma de N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que W es -CH2-O- o -CH2-CH2-.

21. El compuesto de la reivindicación 20 o una forma estereoisómera, mezcla de formas estereoisómeras, una forma de N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X es R2, -OR2, -OCH2-R2, -OCH (OH) -R2, -OCH (OCH3) -R2, - (CH2-CH=CH-CH2) -R2, -O- (CH2-CH=CH-CH2) -R2, -NR29R2, -N (R29) CH2-R2, -CH2NR29R2, -NR29C (=O) R2, -NR29C (=O) CH2-R2 o - NR29C (=O) NHR2.

22. El compuesto de la reivindicación 21 o una forma estereoisómera, mezcla de formas estereoisómeras, una forma de N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R8 es H.

23. El compuesto de la reivindicación 18 o una forma estereoisómera, mezcla de formas estereoisómeras, una forma de N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

W es -CH2-O- o -CH2-CH2-; X es R2, -OR2, -OCH2-R2, -NR29R2, -N (R29) CH2-R2, -CH2NR29R2, NR29C (=O) R2, -NR29C (=O) CH2-R2 o -NR29C (=O) NHR2; R2 se selecciona del grupo que consiste en: fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R20; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 10 miembros seleccionado entre benzofuranilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, cinnolinilo, furanilo, imidazolilo, imidazopiridinilo, 1H-indazolilo, indolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiazolilo y tienilo, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R20; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros seleccionado entre azetidinilo, 1, 1-dioxo-tiomorfolinilo, 1, 4-diazapinilo, 2, 3-dihidrobenzofuranilo.

3. benzooxazolilo, imidazolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirazolopiridinilo, tetrahidro-1, 3a, 7-triaza-azulenilo y tetrahidrofurano, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R20; R9, en cada aparición, es independientemente, F o Cl; R20, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -F, -Cl, -OR21, -NR23R24, -CN, -CF3, (=O) , -C (=O) R25, -C (=O) OR25, -OC (=O) R25, -OC (=O) NR23R24, -C (=O) NR23R24, -NR27C (=O) NR23R24, -NR27C (-O) R25, -NR27C (=O) OR25, -NR27C (=S) R25, -SR25, -S (=O) R25, -S (=O) 2R25, -S (=O) 2NR23R24, -NR27SR25, -NR27S (=O) R25, -NR27S (=O) 2R25, metilo, etilo, propilo, butilo, etilendioxilo, metilo sustituido con R31; fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; y sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros seleccionado entre oxadiazolilo, tiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros seleccionado entre dihidrooxazolilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo y pirrolidinilo, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; R21, en cada aparición, es independientemente H, -CF3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxietilo, ciclopropilmetilo, fenilo o piridilo; R22, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -F, -Cl, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, -NR23R24, -NHOH, -NO2, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, (=O) , -C (=O) R28, -C (=O) OR28, -OC (=O) R28,

- OC (=O) NR23R24, -C (=O) NR23R24, -NR27C (=O) NR23R24, -NR27C (=O) R28, -NR27C (=O) OR28, -NR27C (=S) R28, -SR28, -S (=O) R28, -S (=O) 2R28, -S (=O) 2NR23R24, -NR27SR28, -NR27S (=O) R28 y -NR27S (=O) 2R28; R23, en cada aparición, se selecciona cada uno independientemente entre H, metilo, etilo y propilo; R24, en cada aparición, se selecciona cada uno independientemente entre H, metilo, etilo, propilo, butilo, hidroxietilo, metoxietilo, etoxietilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros seleccionado entre morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, estando dicho heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30;

o R23 y R24, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros seleccionado entre azetidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, estando dicho anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; R25, en cada aparición, es independientemente H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, morfolinilo y furanilo; R27, en cada aparición, es independientemente H o metilo; R28, en cada aparición, es independientemente H o metilo; R29, en cada aparición, es independientemente H, metilo, etilo o -C (=O) CH3; R30, en cada aparición, es independientemente H, -F, -Cl, -OH, =O, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, CF3, -C (=O) N (R32) 2, -NHC (=O) N (R32) 2 o -S (= O) 2CH3; R31, en cada aparición, es independientemente H, -F, -Cl, -OH, = O, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, CF3, -C (=O) N (R32) 2, -NHC (=O) N (R32) 2, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; o tetrahidrofuranilo; R32, en cada aparición, es independientemente H o metilo; y

n es 0 ó 1.

24. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o una forma estereoisómera, mezcla de formas estereoisómeras, una forma de N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

25. Un compuesto de la reivindicación 1 o una forma estereoisómera, mezcla de formas estereoisómeras, una forma de N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en narcolepsia o trastorno del sueño y la vigilia, trastorno de la conducta alimentaria, trastorno de la alimentación, obesidad, trastorno de la cognición, trastorno del estado de alerta, trastorno de la memoria, trastorno del estado de ánimo, alteración de la atención, trastorno de déficit de atención con

hiperactividad (TDAH) , enfermedad de Alzheimer/demencia, esquizofrenia, dolor, estrés, migraña, mareo por movimiento, depresión, trastorno psiquiátrico, epilepsia, trastorno gastrointestinal, trastorno respiratorio, inflamación e infarto de miocardio.

26. El compuesto para un uso según lo reivindicado en la reivindicación 25, en el que el trastorno es narcolepsia o trastorno del sueño y la vigilia.

27. El compuesto para un uso según lo reivindicado en la reivindicación 25, en el que el trastorno es trastorno de déficit de atención con hiperactividad.

28. El compuesto para un uso según lo reivindicado en la reivindicación 25, en el que el trastorno es trastorno de la cognición.

29. Un compuesto de la reivindicación 1 o una forma estereoisómera, mezcla de formas estereoisómeras, una forma 20 de N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la fabricación de un medicamento.