Derivados de tienopiridona como activadores de proteína quinasa activada por AMP (AMPK).

Un compuesto de la fórmula (I) **Fórmula**

en el cual

R1 indica H,

A, OA, OH, Hal, NO2, COOA, COOH, CHO, COA, CONH2, CONHA, CONA2, CN, SO2A, SO2NH2,

Ar o Het,

R2 indica Ar o Het,

B1 indica Ar-diilo o Het-diilo,

B2 indica Ar o piridilo,

Ar indica fenilo, naftilo, cada uno de los cuales es no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido por A, Hal, OA, OH, CHO, COA, NH2, NHA, NA2, NO2, COOA, COOH, CONH2, CONA, CONA2, SO2A, CN, C(≥NH) NH2, C(≥NH)NHOH y/o Het,

Het indica un heterociclo insaturado o aromático mono o bicíclico que tiene 1 a 4 Átomos de N, O y/o S, los cuales 15 pueden ser mono, di o trisustituidos por Hal, A, OA, OH, CHO, COA, COOH, COOA, CN, NO2, NH2, NHA, NA2, CONH2, CONHA y/o CONA2,

A indica alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en el cual 1-7 Átomos de H pueden ser reemplazados por OH, F, Cl y/o Br, o indica cicloalquilo que tiene 3-7 átomos de C,

Hal indica F, Cl, Br o I,

y sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

Derivados de tienopiridona como activadores de proteína quinasa activada por AMP (AMPK) . Campo de la invención La presente invención se relaciona con derivados de tienopiridona que son activadores de proteína quinasa activada

por AMPK (AMPK) de fórmula (I)

Fórmula (I)

La presente invención también se relaciona con la preparación y uso de estas tienopiridonas en el tratamiento de trastornos tales como diabetes, síndrome metabólico, obesidad, cáncer, inflamación.

Antecedentes de la invención

La invención tiene el objeto de encontrar compuestos novedosos que tengan propiedades valiosas, en particular aquellas que puedan utilizarse para la preparación de medicamentos.

La presente invención se relaciona con compuestos que son útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades tales como diabetes, síndrome metabólico, obesidad, cáncer, inflamación.

También se revelan métodos para tratar enfermedades y trastornos que pueden ser tratados por la activación de AMPK, que comprenda la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención.

La presente invención se relaciona por lo tanto con compuestos de acuerdo con la invención tales como medicamentos y/o ingredientes activos de un medicamento en el tratamiento y/o la profilaxis de dichas enfermedades y con el uso de compuestos de acuerdo con la invención para la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento y/o profilaxis de dichas enfermedades y también con un proceso para el tratamiento de dichas enfermedades que comprenda la administración de uno o más compuestos de acuerdo con la invención a un paciente que requiera tal administración.

Hemos encontrado sorprendentemente que los derivados de tienopiridona activan la AMPK; por lo tanto, estos compuestos son especialmente adecuados para la prevención y tratamiento de diabetes, síndrome metabólico, obesidad, cáncer, inflamación. Se ha observado que los compuestos de acuerdo con la invención y sales de los mismos tienen propiedades farmacológicas muy valiosas, a la vez que son que bien tolerados. En particular, muestran efectos de activación de AMPK.

El huésped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamífero, por ejemplo una especie de primate, en particular humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres; conejos; caballos; vacas, perros, gatos, etc. Los modelos animales son de interés para investigaciones experimentales, donde proveen un modelo para el tratamiento de una enfermedad humana.

La AMPK está bien establecida como un sensor y regulador de la homeostasis de la energía celular (Hardie D.G. y Hawley S.A; "AMP-activated protein kinase: the energy charge hypothesis revisited" Bioassays, 23, 1112, (2001) , Kemp B.E. et al. "AMP-activated protein kinase, super metabolic regulator", Biochem; Soc. Transactions, 31, 162 (2003) ) . La activación alostérica de esta quinasa debido a los niveles crecientes de AMP se presenta en estados de caída de la energía celular. La fosforilación resultante serina/treonina de enzimas diana lleva a una adaptación del metabolismo celular a un estado de baja energía. El efecto neto de la activación de AMPK induce cambios en la inhibición de los procesos de consumo de ATP y a la activación de las rutas de generación de ATP, y por lo tanto a la regeneración de almacenamiento de ATP. Ejemplos de sustratos de AMPK incluyen acetil-CoA carboxilasa (ACC) y HMG-CoA-reductasa (Carling D. et al., "A commun bicyclic protein kinase cascade inactivates the regulator y enzymes of fatty acid and cholesterol biosynthesis", FEBS letters, 223, 217 (1987) ) . La fosforilación, y por lo tanto la inhibición de ACC, lleva a un descenso en la síntesis de ácidos grasos (consumidores de ATP) y al mismo tiempo a un incremento en la oxidación de ácidos grasos (generación de ATP) . La fosforilación y la inhibición resultante de la HMG-CoA-reductasa llevan a un descenso en la síntesis de colesterol. Otros sustratos de AMPK incluyen lipasa sensible a hormonas (Garton A. J. et al. ’phosphor y lation of bovine hormone-sensitive lipase by AMP-activated protein kinase; A possible antilipolytic mechanism", Eur. J. Biochem. 179, 249, (1989) ) , glicerol-3-fosfato aciltransferasa (Muoio D. M. et al. "AMP-activated kinase reciprocally regulates triacylglicerol synthesis and fatty acid oxidation in liver and muscle: evidence that sn-glicerol-3-phosphate aciltranferase is a novel target", Biochem. J., 338, 783, (1999) ) , malonil-CoA descarboxilasa (Sarah A. K. et al., "activation of malonil- CoA decarboxilase in rat skeletal muscle by contraction and the AMP-activated protein kinase activator-D-ribofuranoside", J. Biol. Chem., 275, 05-aminoimidazole-4-caboxamide-1- 24279, (2000) ) .

La AMPK también está implicada en la regulación del metabolismo del hígado. La producción elevada de glucosa por parte del hígado es una causa principal de la hiperglicemia en ayuna en TD2 (Saltiel et al., "new perspectives into the molecular pathogenesis and treatment of type 2 diabetes, cell 10, 517-529 (2001) ) . La gluconeogénesis en el hígado es regulada por múltiples enzimas tales como la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) y la glucosa-6fosfatasa -G6Pasa) . La activación de AMPK suprime la transcripción de estos genes en células de hepatoma (Lochhead et al, "5-aminoimidazole-4-carboxamide riboside, mimics the effects of insulin on the expression of the 2 key gluconeogenic genes PEPCK and glucose-6-phosphatase, Diabetes, 49, 896-903 (2000) )

La activación de AMPK también subregula la gluconeogénesis actuando sobre la expresión de algunos otros genes. Estos efectos pueden ser debidos a su capacidad para subregular los factores de transcripción clave tales como SREBP-1c (Zhou G. et al., "Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action", J. Clin. Invest., 108, 1167 (2001) ) , ChREBP (Kawaguchi T. et al., "mechanism for fatty acids sparing effect on glucose induced transcription: regulation of carbohydrate response element binding protein by AMP-activated protein kinase" J. Biol. Chem. 277, 3829 involved in□ (Leclerc I. et al., "Hepatocyte nuclear factor-4□ (2001) ) or HNF-4 type 1 maturity-onset diabetes of the young is a novel target of AMPactivated protein kinase" Diabetes, 50, 1515 (2001) ) o por fosforilación directa de coactivadores transcripcionales tales como p300 (Yang W; et al., "Regulation of transcription by AMPactivated protein kinase; Phosphor y lation of p300 blocks its interaction with nuclear receptors" J. Biol. Chem. 276, 38341 (2001) ) y TORC2.

La AMPK se considera como un candidato atractivo para el consumo de glucosa por los músculo esqueléticos inducida por contracción porque se activa en paralelo con la elevación de en AMP y una reducción en los depósitos de energía de fosfato de creatinina (Hutber et al. "Electrical stimulation inactivates muscle acetilo - CoA carboxilase and increases AMP-activated protein kinase" Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 272, E262-E66 (1997) ) . Adicionalmente, la activación de AMPK inducida por AICAR incrementa el consumo de glucosa (Merrill et al. "AICA Riboside increases AMP-activated protein kinase, fatty acid oxidation and glucose uptake in rat muscle" Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 273, E1107-E1112 (1997) ) concomitante con la fusión del transportador de glucosa 4 (GLUT4) con la membrana de plasma (Kurth-Kraczek "5’-AMP-activated protein kinase activation causes GLUT4 translocation in skeletal muscle”, Diabetes, 48, 201667-1671 (1999) ) . La sobre expresión de una subunidad muerta de quinasa en los músculos esqueléticos anula el AICAR, pero impide parcialmente el consumo de glucosa estimulado por contracción (Mu J. et al. "A role for AMP-activated protein kinase in contraction and hypoxia-regulated glucose transport in skeletal muscle”, Mol. Cell. 7, 1085-1094 (2001) ) . Estos hallazgos sugieren qué rutas adicionales median el consumo de glucosa inducido por contracción a la vez que es evidente que la AMPK media los efectos de la AICAR sobre el consumo de glucosa.

A pesar de los estudios extensos acerca de los estímulos corriente arriba que activan la AMPK, aún falta investigación de los sustratos corriente abajo del consumo de glucosa mediado por AMPK. Reportes más recientes revelaron que el sustrato Akt de 160kDa (AS160) es un sustrato importante corriente abajo de Akt que está involucrado en el consumo de glucosa estimulado por insulina. Además de la insulina, la contracción y activación de AMPK por AICAR están asociadas... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I)

Fórmula (I) en el cual R1 indica H, A, OA, OH, Hal, NO2, COOA, COOH, CHO, COA, CONH2, CONHA, CONA2, CN, SO2A, SO2NH2, Ar o Het, R2 indica Ar o Het,

B1 indica Ar-diilo o Het-diilo, B2 indica Ar o piridilo, Ar indica fenilo, naftilo, cada uno de los cuales es no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido por A, Hal,

OA, OH, CHO, COA, NH2, NHA, NA2, NO2, COOA, COOH, CONH2, CONA, CONA2, SO2A, CN, C (=NH) NH2, C (=NH) NHOH y/o Het,

Het indica un heterociclo insaturado o aromático mono o bicíclico que tiene 1 a 4 Átomos de N, O y/o S, los cuales pueden ser mono, di o trisustituidos por Hal, A, OA, OH, CHO, COA, COOH, COOA, CN, NO2, NH2, NHA, NA2, CONH2, CONHA y/o CONA2,

A indica alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en el cual 1-7 Átomos de H pueden ser reemplazados por OH, F, Cl y/o Br, o indica cicloalquilo que tiene 3-7 átomos de C, 20 Hal indica F, Cl, Br o I, y sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el cual R1 indica H, A, Hal, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, CN, SO2A, SO2NH2 o fenilo, y sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 en el cual

B2 indica fenilo, naftilo cada uno de los cuales es no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido por A, Hal, OA, OH, COOA, COOH, CONH2, CONA, CONA2 y/o SO2A o indica Het, y sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

4. Un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-3, en el cual B1 indica Ar -diilo cuyo dicho

compuesto es un grupo 1, 2 fenileno o 1, 3 fenileno o 1, 4 fenileno el cual es no sustituido o mono, di, tri o tetrasustituido por A, Hal, OA, OH, COOA, COOH, CN, CONH2, CONA, CONA2 y/o SO2A,

y sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

5. Un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-4 en el cual, Het indica un heterociclo aromático mono o bicíclico que tiene 1 a 4 átomos de N, O y/o S,

y sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

6. Un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-5 en el cual Het indica piridilo, pirimidinilo, furanilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tienilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, bencimidazolilo o indazolilo,

y sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

7. Un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-6 en el cual

A indica alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en el cual 1-7 Átomos de H pueden ser reemplazados por OH, F, Cl y/o Br, y sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

8. Un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-7 en el cual R1 indica H, A, Hal, R2 indica Ar o piridilo, B1 indica Ar-diilo o Het-diilo, B2 indica Ar o Het, Ar indica fenilo, naftilo, cada uno de los cuales es no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido por A, Hal,

OA, OH, CHO, COA, NH2, NHA, NA2, NO2, COOA, COOH, CONH2, CONA, CONA2, SO2A, CN, C (=NH) NH2,

C (=NH) NHOH y/o Het, Het indica un heterociclo insaturado o aromático mono o bicíclico que tiene 1 a 4 Átomos de N, O y/o S, los cuales pueden ser mono, di o trisustituidos por Hal, A, OA, OH, CHO, COA, COOH, COOA, CN, NO2, NH2, NHA, NA2, CONH2, CONHA y/o CONA2,

A indica alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en el cual 1-7 Átomos de H pueden ser reemplazados por OH, F, Cl y/o Br, o cicloalquilo que tiene 3-7 átomos de C, Hal indica F, Cl, Br o I, y sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo 3-bifenil-4-il- 4-hidroxi-5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3- (2’-metoxibifenil-4-il) -5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-3- (2’-metoxibifenil-4-il) -5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3- (2’-hidroxibifenil-4-il) -5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-3- (2’-hidroxibifenil-4-il) -5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 3- (2’-fluorobifenil-4-il) -4-hidroxi-5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3- (2’-metilbifenil-4-il) -5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-5-fenil-3- (2’-triflurometilbifenil-4-il) -6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3- (3’-hidroxibifenil-4-y) -5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 3- (3’-fluorobifenil-4-il) -4-hidroxi-5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3- (3’-metilbifenil-4-il) -5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3- (4’-hidroxibifenil-4-il) -5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 3- (4’-fluorobifenil-4-il) -4-hidroxi-5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3- (4’-metilbifenil-4-il) -5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-5-fenil-3- (3’-trifluorometilbifenil-4-il) -6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona,

4. hidroxi-5-fenil-3- (4’-trifluorometilbifenil-4-il) -6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 3- (3’-cianobifenil-4-il) -4-hidroxi-5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-5-fenil-3- (4’-trifluorometoxibifenil-4-il) -6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 3- (4’-cianobifenil-4-il) -4-hidroxi-5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3- (4’-metilsulfonilbifenil-4-il) -5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 3- (4’-fluoro-2’-hidroxibifenil-4-il) -4-hidroxi-5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 3-bifenil-4-il-5- (4-cianofenil) -4-hidroxi-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 3- (4’-fluorobifenil-4-il) -4-hidroxi-5-piridin-4-il-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3- (4’-metilbifenil-4-il) -5-piridin-4-il-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4’- (4-hidroxi-6-oxo-5-piridin-4-il-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-3-il) bifenil-4-carboxilato de metilo, 3-bifenil-4-il- 4-hidroxi-5-piridin-4-il-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 3-[4- (3-furil) fenil]-4-hidroxi-5-piridin-4-il-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3- (2’-hidroxibifenil-4-il) -5-piridin-4-il-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3- (4’-hidroxibifenil-4-il) -5-piridin-4-il-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-5-piridin-4-il-3- (4-piridin-4-ilfenil) -6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3- (2’-hidroxibifenil-4-il) -5-piridin-3-il-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 3- (2’-fluorobifenil-4-il) -4-hidroxi-5-piridin-3-il-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 3- (3’-fluorobifenil-4-il) -4-hidroxi-5-piridin-3-il-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 3- (4’-fluorobifenil-4-il) -4-hidroxi-5-piridin-3-il-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3- (2’-metilbifenil-4-il) -5-piridin-3-il-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3- (3’-metilbifenil-4-il) -5-piridin-3-il-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3- (4’-metilbifenil-4-il) -5-piridin-3-il-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-[4- (3-furil) fenil]-5-piridin-3-il-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3- (3’-hidroximetilbifenil-4-il) -5-piridin-3-il-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-5-piridin-3-il-3- (4-piridin-3-ilfenil) - 6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 3- (2’, 4’-dimetoxibifenil-4-il) -4-hidroxi-5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 3- (4’-fluoro-2’-metoxibifenil-4-il) -4-hidroxi-5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3- (2’, 4’-dihidroxibifenil-4-il) -5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3- (3’, 5’-dimetoxibifenil-4-il) -5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3- (2-metoxibifenil-4-il) -5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3- (4’-metil-2-metoxibifenil-4-il) -5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 3- (4’-fluoro-2-metoxibifenil-4-il) -4-hidroxi-5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3- (4’-hidroxi-2-metoxibifenil-4-il) -5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3- (2’-hidroxi-2-metoxibifenil-4-il) -5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3- (2-hidroxi-4’-metilbifenil-4-il) -5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3- (2, 4’-hidroxibifenil-4-il) -5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, ácido 4’- (4-hidroxi-6-oxo-5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-3-il) -2’-metoxibifenil-4-carboxílico, ácido 2’-hidroxi-4’- (4-hidroxi-6-oxo-5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-3-il) bifenil-4-carboxílico, 4-hidroxi-3- (2-metoxi-2’-metilbifenil-4-il) -5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3- (3’-hidroximetil-2-metoxibifenil-4-il) -5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-[3-metoxi-4-piridin-3-ilfenil]-5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-[2-hidroxi-4-piridin-4ilfenil]-5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3- (3’-hidroximetilbifenil-4-il) -5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3- (4’-hidroximetilbifenil-4-il) -5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, ácido 4’- (4-hidroxi-6-oxo-5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-3-il) bifenil-2-carboxílico, ácido 4’- (4-hidroxi-6-oxo-5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-3-il) bifenil-3-carboxílico, ácido 4’- (4-hidroxi-6-oxo-5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-3-il) bifenil-4-carboxílico, ácido 4’- (4-hidroxi-6-oxo-5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-3-il) -3’-metoxibifenil-4-carboxílico, 4-hidroxi-3- (4-piridin-4-ilfenil) -5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3- (4-piridin-3-ilfenil) -5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-[4- (3-furil) fenil]-5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona , 4-hidroxi-3- (4’-metoxibifenil-3-il) -5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3- (2’-metoxibifenil-3-il) -5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3- (3’-metoxibifenil-3-il) -5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3- (4’-hidroximetilbifenil-3-il) -5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3- (3’-hidroximetilbifenil-3-il) -5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 3-[3- (1, 3-benzodioxol-5-il) fenil) -4-hidroxi-5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 3-bifenil-3-il-4-hidroxi-5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona , 4-hidroxi-3- (3’-hidroxibifenil-3-il) -5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3- (4’-hidroxibifenil-3-il) -5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-[2- (2-metoxifenil) piridin-5-il]-5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3- (2-fenilpiridin-5-il) -5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3-[2- (2-hidroxifenil) piridin-5-il]-5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, y sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo 3-bifenil-4-il- 4-hidroxi-5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3- (2’-hidroxibifenil-4-il) 5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-3- (2’-hidroxibifenil-4-il) -5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 3- (2’-fluorobifenil-4-il) -4-hidroxi-5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3- (4’-hidroxibifenil-4-il) -5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 3- (4’-fluorobifenil-4-il) -4-hidroxi-5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3- (4’-metilbifenil-4-il) -5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona,

4. hidroxi-3- (2’-hidroxibifenil-4-il) -5-piridin-4-il-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3- (2’-hidroxibifenil-4-il) -5-piridin-3-il-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 3- (2’-fluorobifenil-4-il) -4-hidroxi-5-piridin-3-il-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3- (4’-metilbifenil-4-il) -5-piridin-3-il-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona,

4-hidroxi-3-[2-hidroxi-4-piridin-4-ilfenil]-5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3- (3’-hidroximetilbifenil-4-il) -5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3- (4’-hidroximetilbifenil-4-il) -5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, ácido 4’- (4-hidroxi-6-oxo-5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-3-il) bifenil-4-carboxílico, 4-hidroxi-3- (4-piridin-4-ilfenil) -5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona,

4-hidroxi-3- (4-piridin-3-ilfenil) -5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, 4-hidroxi-3- (2-fenilpiridin-5-il) -5-fenil-6, 7-dihidro-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona, y sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo y sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

12. Un compuesto de la fórmula (II)

Fórmula (II) en el cual

R1, R2, B1 tiene los significados indicados en la reivindicación 1, y X es un átomo de halógeno, y las sales del mismo.

13. Proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1-11 y solvatos, sales y estereoisómeros de los mismos, caracterizado porque un compuesto de la fórmula (II)

Fórmula (II) en donde R1, R2 y B1 tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y X es Cl, Br o I, se hace reaccionar en una reacción de Suzuki con un derivado de ácido borónico B2-B (OH) 2, en el cual B2 tiene el

significado indicado en la reivindicación 1, 30 y/o una base o ácido de la fórmula I se convierte en una de sus sales.

14. Medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1-11,

y/o sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, y opcionalmente excipientes y/o adyuvantes.

15. Uso de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1-11, y

sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de síndrome metabólico, diabetes, obesidad, cáncer, inflamación, enfermedades cardiovasculares.

16. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1-11 como activadores directos de la AMPK.

17. Uso de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1-11 para la preparación de un medicamento que incrementa el consumo de glucosa en células musculares.