Derivados de pirrolina-2-ona contra el factor de necrosis tumoral liberado por células, métodos de preparación y sus usos.

Un compuesto de la Fórmula (I) o de la Fórmula (II), una sal farmacéuticamente aceptable,

o un hidrato del mismo,

en donde A, B y E representan independientemente CH2, o CO;

D representa S, NH, o NC1-6alquilhidrocarbilo;

R representa H o R3;

R1 representa H, o una o dos apariciones iguales o diferentes de F, Cl, Br, C1-4alquilhidrocarbilo, OH, OC1- 4alquilhidrocarbilo, NO2, NHC(O)C1-4alquilhidrocarbilo, NH2, NH(C1-4alquilhidrocarbilo), o N(C1- 4alquilhidrocarbilo)2;

R2 en cada aparición representa F, CF3, H o C1-4alquilhidrocarbilo;

R3 en cada aparición representa (CH2)mR4 y m representa un número entero de 1 a 6;

R4 representa F, Cl, H, C1-4alquilhidrocarbilo, OH, OC1-4alquilhidrocarbilo, NHC(O)C1-4alquilhidrocarbilo, NH2, NH(C1-4alquilhidrocarbilo), N(C1-4alquilhidrocarbilo)2, o O2CR5;

R5 representa CHR6NR7R8, CHR6NR9C(O)CHR10NR7R8, heterociclo W, o CHR6NR9C(O)W;

R6, R9y R10 20 representan independientemente H o C1-4alquilhidrocarbilo;

R7y R8 representan independientemente H, C1-4alquilhidrocarbilo, o tomados juntos en combinación representan 1,3-propilideno, 1,4-butileno, 1,5-pentileno, 1,6-hexilideno, y

W representa un heterociclo saturado o insaturado de cuatro a ocho miembros.

Derivados de pirrolina-2-ona contra el factor de necrosis tumoral liberado por células, métodos de 5 preparación y sus usos La invención se refiere a los derivados de pirrolina-diona como inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) liberado por las células, el método para su preparación, y un método de uso de los mismos como agentes farmacéuticos.

El factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) es una citoquina, que se produce principalmente por los macrófagos mononucleares. Cuando se administra a humanos y animales produce inflamación, fiebre, trastornos cardiovasculares, hemorragia, coagulación de la sangre y una serie de reacciones agudas similares a una infección aguda y shock. Por otra parte, el TNFa excesivo o incontrolado en animales o humanos a menudo indica una de las siguientes enfermedades:

1) Endotoxemia y/o síndrome de shock tóxico (Tracey y otros, Nature 330, 662-4 1987; Hinshaw y otros, Circ Shock 30, 279-92 (1990) ) ;

2) Caquexia (Dezube y otros, Laucet, 335 (8690) , 662 (1990) ) ; o 3) Síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS) (Millar y otros, Laucet 2 (8665) , 712-714 (1989) ) .

El TNFa también juega un papel importante en enfermedades de resorción ósea como la artritis (Betolinni y otros, Nature 319, 516-8 (1986) ) . Además, los experimentos in vitro e in vivo han mostrado que el TNFa puede estimular la resorción ósea por estimulación de la formación y la activación de los osteoclastos e inhibición de la formación del hueso.

En la actualidad, la enfermedad más común relacionada con los TNFa liberados por un tumor y el tejido del huésped es la hipercalcemia, la cual está estrechamente relacionada con los tumores malignos (Calci. Tissue Int. (US) 46 (Supl.) , S3-10 (1990) ) . También se ha observado que la respuesta inmune está estrechamente relacionada con un aumento de la concentración de TNFa en el suero del paciente después del trasplante de médula ósea (Holler y otros, Blood, 75 (4) , 1011-1016 (1990) ) .

También está relacionado con los niveles sanguíneos elevados de TNFa la malaria del tipo tallo cerebral con síndrome neurogénico hiperagudo fatal, que es el tipo más peligroso de malaria. Cuando se produce este tipo de malaria, los niveles séricos de TNFa están directamente relacionados con la enfermedad, que ocurre a menudo durante un ataque agudo de paludismo en los pacientes (Grau y otros, N. Engl. J. Med. 320 (24) , 1586-1591 (1989) ) .

El TNFa también juega un papel importante en la neumonía crónica. El almacenamiento de partículas que contienen silicio puede causar silicosis. La silicosis es un tipo de insuficiencia respiratoria progresiva, como consecuencia de la fibrosis de los tejidos pulmonares. Un anticuerpo TNFa en un modelo patológico en animales puede bloquear el progreso de la fibrosis pulmonar en ratones causada por el polvo de sílice (Pignet y otros, Nature, 344:245-7 (1990) ) . También se comprobó en experimentos con animales que los niveles de 45 TNFa son anormalmente altos en el suero de los animales con fibrosis pulmonar causada por el polvo de sílice o polvo de amianto (Bissonnette y otros, Inflammation 13 (3) , 329-339 (1989) ) . Una investigación patológica revela que los niveles de TNFa en los tejidos pulmonares de pacientes con sarcoidosis pulmonar es mucho mayor que los de la gente común (Baughman y otros, J. Lab. Clin. Med. 115 (1) , 36-42 (1990) ) . Esto sugiere que los inhibidores de TNFa puede tener una gran importancia en el tratamiento de las 50 enfermedades pulmonares crónicas y las lesiones de pulmón.

Una razón para la inflamación que ocurre en pacientes con lesión por reperfusión pueden ser niveles anormales de TNFa, y se considera como la causa principal de la inducción de lesión tisular causada por la isquemia (Uadder y otros, PNAS 87, 2643 -6 (1990) ) .

55 Además, se ha demostrado que el TNFa puede iniciar la replicación retroviral que incluye la del VIH-1 (Duh y otros, Proc. Nat. Acad. Sci., 86, 5974-8 (1989) ) . Las células T necesitan ser activadas antes que el VIH las invada. Una vez que las células T activadas son infectadas por el virus (VIH) , esas células T deben permanecer en un estado activado de manera que los genes del virus del VIH se puedan expresar y/o 60 reproducir correctamente. Las citoquinas, especialmente el TNFa, juegan un papel importante en el proceso

de expresión de la proteína del VIH o de la replicación viral regulada por las células T. Por lo tanto, la inhibición de la producción de TNFa a su vez puede inhibir la replicación del VIH en las células T (Poll y otros, Proc. Nat. Acad. Sci., 87, 782-5 (1990) ; Monto y otros, Blood 79, 2670 (1990) ; Poll y otros, AIDS Res. Human Retrovirus, 191-197 (1992) ) .

El cAMP puede regular muchas funciones de las células, como respuesta inflamatoria, incluyendo el asma y la inflamación (Lome y Cheng, Drugs of the future, 17 (9) , 799-807, 1992) . Cuando se produce una inflamación, la concentración de cAMP incrementada en las células blancas inhibe la activación de las células blancas, y luego libera factores reguladores de la inflamación, incluyendo el TNFa con el fin de exacerbar la inflamación. En consecuencia, la inhibición de la liberación de TNFa puede aliviar enfermedades inflamatorias como el asma.

Yu Yanyan y otros han encontrado que el TNFa juega un papel importante en el proceso de necrosis hepática en pacientes con hepatitis viral. (Yu Yanyan, etc., Chinese Journal of Internal Medicine 1996, 35:28-31) . Esto demuestra que los inhibidores del TNFa pueden desempeñar un importante papel en el tratamiento de enfermedades hepáticas crónicas y el daño hepático.

Li Yingxu y otros han encontrado que los niveles de síntesis y secreción de factores de necrosis tumoral en monocitos en la sangre periférica de pacientes con enfermedad hepática crónica aumentan, lo que induce la secreción de otras citoquinas (por ejemplo, la IL-1º, IL-6 e IL- 8) . Todas estas citoquinas incluyendo los factores de necrosis tumoral están involucrados en el proceso de lesión de los hepatocitos (Journal of Qiqihar Medical Colleg, 22 (10) :1119-1120, 2001) . Los resultados del estudio coinciden con las conclusiones de Yoshioka y otros (Hepatology, 1989, 10:769-777) y Wang Xin, y otros (Chinese Journal of Infectious Diseases, 1997, 15 (2) : 85-88) . También se ha encontrado que la talidomida, el inhibidor de TNFa, es capaz de inhibir la secreción de TNFa de los monocitos en la sangre periférica de pacientes con hepatitis, lo que establece las bases para la aplicación de los inhibidores de TNFa para el tratamiento de la hepatitis, cirrosis y cáncer de hígado.

Mediante la promoción de la biosíntesis y la liberación de citoquinas inflamatorias (Abboud H.E. Kidney Int.. 1993, 43: 252-267) , la expresión creciente de moléculas de adhesión celular (Egido J. y otros, Kidney Int. 1993, 43 (Suppl 39) : 59-64) , y la estimulación de la biosíntesis y la liberación de prostaglandinas G2 (PGG2) y el factor activador de plaquetas (PAF) (Cammusi G. y otros, Kidney Int., 43 (suppl 39) :. 32 -36) , el TNFa puede inducir una serie de respuestas inflamatorias, incluyendo la agregación y la adhesión de las células inflamatorias, aumentar la dilatación y permeabilidad de los capilares sanguíneos, provocar fiebre, aumento de los niveles sanguíneos de granulocitos neutrófilos, y la hemodinámica de cambio que conduce a la lesión de las células renales. Muchos estudios sugieren que el TNFa juega un papel importante en la ruptura y el deterioro de la nefritis.

El TNFa está implicado en la regulación de las funciones inmunes por medio de la activación de los macrófagos, la estimulación inmunológica de la proliferación de los linfocitos T, la regulación de la diferenciación de los linfocitos B y el mejoramiento de la citotoxicidad de las células asesinas naturales (NK) .

Por lo tanto, disminuir los niveles de TNFa y/o aumentar los niveles de cAMP constituye un medio eficaz para el tratamiento de muchas enfermedades de tumores malignos, inflamatorias, infecciosas, inmunitarias, incluidas, pero sin limitarse a, shock séptico, shock endotóxico, shock hemodinámico, síndrome séptico, lesiones post isquémicas por reperfusión, malaria, infecciones por micobacterias, meningitis, psoriasis, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad fibrótica, caquexia, rechazo inmunológico del trasplante, cáncer, enfermedades autoinmunes, infecciones oportunistas en el SIDA, artritis reumatoide (AR) , hepatitis, nefritis, espondilitis reumatoide, y así sucesivamente .

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1. Un compuesto de la Fórmula (I) o de la Fórmula (II) , una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato del mismo, en donde A, B y E representan independientemente CH2, o CO;

D representa S, NH, o NC1-6alquilhidrocarbilo; R representa H o R3; R1 representa H, o una o dos apariciones iguales o diferentes de F, Cl, Br, C1-4alquilhidrocarbilo, OH, OC1- 4alquilhidrocarbilo, NO2, NHC (O) C1-4alquilhidrocarbilo, NH2, NH (C1-4alquilhidrocarbilo) , o N (C1- 4alquilhidrocarbilo) 2;

R2 en cada aparición representa F, CF3, H o C1-4alquilhidrocarbilo; R3 en cada aparición representa (CH2) mR4 y m representa un número entero de 1 a 6; R4 representa F, Cl, H, C1-4alquilhidrocarbilo, OH, OC1-4alquilhidrocarbilo, NHC (O) C1-4alquilhidrocarbilo, NH2, NH (C1-4alquilhidrocarbilo) , N (C1-4alquilhidrocarbilo) 2, o O2CR5; R5 representa CHR6NR7R8, CHR6NR9C (O) CHR10NR7R8, heterociclo W, o CHR6NR9C (O) W;

R6, R9y R10 representan independientemente H o C1-4alquilhidrocarbilo; R7y R8 representan independientemente H, C1-4alquilhidrocarbilo, o tomados juntos en combinación representan 1, 3-propilideno, 1, 4-butileno, 1, 5-pentileno, 1, 6-hexilideno, y W representa un heterociclo saturado o insaturado de cuatro a ocho miembros.

25 2. El compuesto de la reivindicación 1, donde m es 1, 2 ó 3.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 representa H, F, NO2, NH2, NHCH3, N (CH3) 2, NHCOCH3, OH, o OCH3.

30 4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R2 representa H, F o CH3.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R representa H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH (CH3) 2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH (CH3) 2, CH (CH3) CH2CH3, OCH2, HOCH2CH2, HOCH2CH2CH2, MeOCH2, MeOCH2CH2, MeOCH2CH2CH2, EtOCH2, EtOCH2CH2, EtOCH2CH2CH2, (CH2) 1 -3O2CCHR6NR7R8, R6 representa H o C1-4alquilhidrocarbilo; R7y R8 representan independientemente H o C1-4alquilhidrocarbilo, o tomados juntos en combinación representan 1, 3-propilideno, 1, 4-butileno, 1, 5-pentileno, 1, 6-hexilideno, o (CH2) 1-3O2CW, y W representa 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirrolidina, o pirrolidina sustituida.

6. Uso de un compuesto de la Fórmula (I) o de la Fórmula (II) , una sal farmacéuticamente aceptable, o hidrato del mismo en la preparación de un medicamento, en donde A, B y E representan independientemente CH2 o CO; D representa S, NH, o NC1-6 alquilhidrocarbilo;

R representa H, C1-6 alquilhidrocarbilo, o R3; R1 representa H, o una o dos apariciones iguales o diferentes de F, Cl, Br, C1-4alquilhidrocarbilo, OH, OC1- 4alquilhidrocarbilo, NO2, NHC (O) C1-4alquilhidrocarbilo, NH2, NH (C1-4alquilhidrocarbilo) , o N (C1- 4alquilhidrocarbilo) 2; R2 en cada aparición representa F, CF3, H o C1-4alquilhidrocarbilo;

R3 en cada aparición representa (CH2) mR4 y m representa un número entero de 1 a 6; R4 representa F, Cl, H, C1-4alquilhidrocarbilo, OH, OC1-4alquilhidrocarbilo, NHC (O) C1-4alquilhidrocarbilo, NH2, NH (C1-4alquilhidrocarbilo) , N (C1-4alquilhidrocarbilo) 2, o O2CR5; R5 representa CHR6NR7R8, CHR6NR9C (O) CHR10NR7R8, heterociclo W, o CHR6NR9C (O) W; R6, R9y R10 representan independientemente H o C1-4alquilhidrocarbilo;

R7y R8 representa independientemente H, C1-4alquilhidrocarbilo, o tomados juntos en combinación representan 1, 3-propilideno, 1, 4-butileno, 1, 5-pentileno, 1, 6-hexilideno, y

W representa un heterociclo saturado o insaturado de cuatro a ocho miembros; en donde el medicamento puede aliviar o tratar enfermedades o trastornos fisiológicos.

7. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la Fórmula (I) o de la Fórmula (II) , en donde A, B y E representan independientemente CH2 o CO; D representa S, NH, o NC1-6 alquilhidrocarbilo; R representa H, C1-6 alquilhidrocarbilo, o R3; R1 representa H, o una o dos apariciones iguales o diferentes de F, Cl, Br, C1-4alquilhidrocarbilo, OH, OC1-

4alquilhidrocarbilo, NO2, NHC (O) C1-4alquilhidrocarbilo, NH2, NH (C1-4alquilhidrocarbilo) , o N (C1- 4alquilhidrocarbilo) 2; R2 en cada aparición representa F, CF3, H o alquilhidrocarbiloC1-4; R3 en cada aparición representa (CH2) mR4 y m representa un número entero de 1 a 6; R4 representa F, Cl, H, C1-4alquilhidrocarbilo, OH, OC1-4alquilhidrocarbilo, NO2, NHC (O) C1-4alquilhidrocarbilo, NH2, NH (C1-4alquilhidrocarbilo) , o N (C1-4alquilhidrocarbilo) 2 o S2CR5; R5 representa CHR6NR7R8, CHR6NR9C (O) CHR10NR7R8, heterociclo W o CHR6NR9C (O) W; R6, R9y R10 representan independientemente H o C1-4alquilhidrocarbilo; R7y R8 representan independientemente H o C1-4alquilhidrocarbilo, o tomados juntos en combinación representan 1, 3-propilideno, 1, 4-butileno, 1, 5-pentileno, 1, 6-hexilideno, y W representa un heterociclo saturado o insaturado de cuatro a ocho miembros; en donde la composición farmacéutica puede aliviar o tratar enfermedades o trastornos fisiológicos.

8. El uso o la composición de las reivindicaciones 6 ó 7, en donde las enfermedades o trastornos fisiológicos son enfermedades inflamatorias o enfermedades infecciosas.

9. El uso o la composición de las reivindicaciones 6 ó 7, en donde las enfermedades o trastornos fisiológicos 5 son las enfermedades del sistema inmune.

10. El uso o la composición de las reivindicaciones 6 ó 7, en donde las enfermedades o trastornos fisiológicos son tumores malignos.

11. El uso o la composición de las reivindicaciones 6 ó 7, en el que las enfermedades o trastornos fisiológicos son: shock séptico, shock endotóxico, shock hemodinámico, síndrome séptico, lesión por reperfusión isquémica, paludismo, infecciones por micobacterias, meningitis, psoriasis, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad fibrótica, caquexia, rechazo inmunológico del trasplante, cáncer, enfermedades autoinmunes, infecciones oportunistas en el SIDA, el eritema nudoso leproso, lupus eritematoso, lupus eritematoso refractario, síndrome de Behçet, ileítis regional, síndrome mielodisplásico, artritis reumatoide (AR) , hepatitis, nefritis, espondilitis reumatoide, mieloma múltiple, melanoma, tumor de tiroides, cáncer de riñón, cáncer de próstata, linfoma, leucemia, cáncer de hígado, glioma cerebral, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de estómago o cáncer de mama.

12. Un método para preparar un compuesto de la Fórmula (I) o de la Fórmula (II) , en donde A, B y E representan independientemente CH2 o CO;

D representa S, NH, o NC1-6 alquilhidrocarbilo; R representa H, C1-6 alquilhidrocarbilo, o R3; R1 representa H, o una o dos apariciones iguales o diferentes de F, Cl, Br, C1-4alquilhidrocarbilo, OH, OC1- 4alquilhidrocarbilo 4, NO2, NHC (O) C1-4alquilhidrocarbilo, NH2, NH (C1-4alquilhidrocarbilo) , o N (C1- 4alquilhidrocarbilo) 2;

R2 en cada aparición representa F, CF3, H o C1-4alquilhidrocarbilo; R3 en cada aparición representa (CH2) mR4 y m representa un número entero de 1 a 6; R4 representa F, Cl, H, C1-4alquilhidrocarbilo, OH, OC1-4alquilhidrocarbilo, NO2, NHC (O) C1-4alquilhidrocarbilo, NH2, NH (C1-4alquilhidrocarbilo ) , o N (C1-4alquilhidrocarbilo) 2, o O2CR5; R5 representa CHR6NR7R8, CHR6NR9C (O) CHR10NR7R8, heterociclo W o CHR6NR9C (O) W;

R6, R9y R10 representan independientemente H o C1-4alquilhidrocarbilo; R7y R8 representan independientemente H o C1-4alquilhidrocarbilo, o tomados juntos en combinación representan 1, 3-propilideno, 1, 4-butileno, 1, 5-pentileno, o 1, 6-hexilideno, y W representa un heterociclo saturado o insaturado de cuatro a ocho miembros; en donde el método comprende las etapas de:

(1) poner en contacto un compuesto de la Fórmula (VII) o de la Fórmula (VIII) con un compuesto de la Fórmula (X) para obtener un compuesto de la Fórmula (XI) o de la Fórmula (XII) , en donde las definiciones de A, B, D, R, R1, R2 son las mismas que para la Fórmula (I) o la Fórmula (II) , Z representa Cl, Br, I, M, T y Q representa metilo, terc-butilo;

(2) hidrolizar el compuesto de la Fórmula (XI) o de la Fórmula (XII) para obtener un ácido correspondiente de la Fórmula (XIII) o de la Fórmula (XIV)

y (3) deshidratar y ciclar el compuesto de la Fórmula (XIII) o de la Fórmula (XIV) para obtener el compuesto de la Fórmula (I) o de la Fórmula (II) .

13. Un método para preparar un compuesto de la Fórmula (I) o de la Fórmula (II) que comprende poner en contacto un compuesto de la Fórmula (XV) o de la Fórmula (XVI) con un compuesto de la Fórmula L-R para obtener el compuesto de la Fórmula (I) o de la Fórmula (II) , en donde la definición de A, B, D, E, R, R1, R2 son las mismas que para la Fórmula (I) o la Fórmula (II) , L representa Cl, Br, I, M o T; R es el mismo que para la Fórmula (I) o la Fórmula (II) .

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, que comprende además un portador, excipiente, carga, disolvente, diluyente, agente colorante, o adhesivo farmacéuticamente aceptable, en donde el modo de administración del compuesto de la Fórmula (I) o de la Fórmula (II) es la administración tracto gastrointestinal, administración oral, inyección intravenosa, inyección intraperitoneal, inyección dérmica, inyección intramuscular, administración intranasal, administración intraocular, administración por inhalación, administración rectal, administración por el tracto reproductivo, o absorción percutánea.