Derivados de naftaleno.

Un compuesto de la fórmula

en forma de base libre o en forma de sal de adición ácida,

en el que R1, R2, R3 y X tienen los significados que conducen a un compuesto seleccionado del grupo, que consiste de los compuestos

a) naftalen-1-il-(4-pentiloxi-naftalen-1-il)-metanona,

b) compuestos de la fórmula I, en la que R2 es -O-(CH2)-CH3, y X, R1 y R3 son como se enumera en la siguiente tabla

c) Los compuestos de la fórmula I, en la que X es C(O), y R1, R2 y R3 son como se enumera en la siguiente tabla

d) y compuestos de la fórmula I, en la que X es C(O), R3 es hidrógeno, y R1 y R2 son como se enumera en la siguiente tabla

Derivados de naftaleno

La presente invención se relaciona con derivados de naftaleno novedosos y con composiciones farmacéuticas que los comprenden.

Más particularmente, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula en el que X, R1, R2 y R3 son como se define adelante en la sección titulada "Reivindicaciones", en forma de base libre o en forma de sal de adición ácida.

Los compuestos de la invención existen en forma libre o de sal, por ejemplo forma de sal de adición ácida. Se

entiende que la invención incluye los compuestos de la fórmula I en forma libre así como también en forma de sal, por ejemplo como sal de trifluoroacetato o clorhidrato. Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la invención incluyen en particular la sal de clorhidrato. Se pueden producir sales de adición ácida a partir de las bases libres en forma conocida, y viceversa.

Los compuestos de la invención y sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, denominadas aquí

adelante como "agentes de la invención", exhiben propiedades farmacológicas valiosas, cuando se prueba in vitro y en animales, y por lo tanto son útiles como farmacéuticos.

En particular, los agentes de la invención exhiben la actividad de unión del receptor canabinoide (CB) . Más particularmente, los agentes de la invención son activos en el receptor humano CB1. La interacción del receptor canabinoide de los agentes de la invención se puede demostrar por su capacidad de desplazar por ejemplo

[3H]CP55940 de los receptores canabinoides humanos expresados en, por ejemplo, células pEAK, por ejemplo como se demuestra de acuerdo con el siguiente método de prueba.

Prueba I: Ensayo de unión del receptor CB1

La mezcla de ensayo comprende 75 μl de la suspensión de membrana [membranas de las células pEAK transfectadas con los receptores CB1 humanos de Receptor Biology, Beltsville, MD.; 133 μg/ml en regulador de 25 ensayo (50 mM Tris-HCl, 2.5 mM EDTA, 5 mM MgCl2 y 5 mg/ml BSA; pH7.4; aproximadamente 10 μg/pozo) ], 25 μl de glóbulos WGA-YS [Glóbulos de silicato de itrio cubiertos con aglutinina de germen de trigo, Amersham (40 mg/ml, 1 mg/pozo) ], 50 μl del compuesto de prueba en 4 % de DMSO y 50 μl del radioligando {[3H]CP55940 (180 Ci/mmol) , New England Nuclear; concentración final 0.125 nM, en regulador de ensayo}. Todos los componentes se mezclan, se agitan a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se cuentan en un Topcount. Se mide la unión no saturable

en la presencia de 10 μM de (R) - (+) -[2, 3-dihidro-5-metil-3-[ (4-morfolinil) metil]pirrolo[1, 2, 3-de]-1, 4-benzoxazin-6-il] (1- naftil) metanona (Tocris) .

Los valores Ki en el rango de 1 nM a 100 μM, preferiblemente de 10 nM a 2 μM, para los agentes de la invención. Los valores IC50 se calculan en ORIGIN utilizando un ajuste logístico. Los valores Ki se calculan a partir de los valores IC50 utilizando la ecuación Cheng-Prussoff (Ki = IC50/ (1 + ([L]Kd) ) en donde [L] es la concentración de

ligando.

Los agentes de la invención son particularmente útiles en el tratamiento o prevención de dolor crónico, especialmente por inflamación, por ejemplo dolor inflamatorio crónico, enfermedades inflamatorias, por ejemplo enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias, por ejemplo COPD, o asma, rinitis, enfermedad inflamatoria del intestino, cistitis, por ejemplo cistitis intersticial, uveítis o artritis reumatoide.

Se puede confirmar la actividad específicamente como agentes analgésicos de acuerdo con métodos de prueba estándar, por ejemplo como se describe en la siguiente prueba.

Prueba II: Modelo de dolor neuropático

Se examina la hiperalgesia en el modelo de dolor neuropático inducido por ligación parcial del nervio ciático como se describe por Seltzer et al. (1990) . En resumen, se anestesian ratas Wistar (120-140 g) , se expone el nervio ciático

Se evalúa la hiperalgesia mecánica al medir los umbrales de retiro de pata a un estímulo de presión aumentado puesto en la superficie dorsal de la pata utilizando un analgesímetro (Ugo-Basile, Milan) con un corte de 250 g. Los umbrales de retiro se miden en la pata ipsolateral (ligada) y contralateral (no ligada) antes de (predosis) y luego hasta 6 h luego de la administración del fármaco o la administración de vehículo. Los datos se expresan como umbral de retiro (g) y el porcentaje de reversión de hiperalgesia calculada de acuerdo con la siguiente fórmula:

% reversión = Postdosis de umbral ipsolateral–predosis de umbral ipsolateral x 100 predosis de umbral contralateral - predosis de umbral ipsolateral

La potencia se expresa como el valor D50, es decir la dosis del compuesto necesario para producir 50 % de reversión de hiperalgesia.

Los valores D50 están en el rango de 0.1 mg/kg a 100 mg/kg para los agentes de la invención.

Los agentes de la invención así son útiles como agonistas del receptor canabinoide, por ejemplo para el tratamiento del dolor de diversos géneros o etiologías y como agentes anti-inflamatorios y/o anti-edémicos para el tratamiento de reacciones, enfermedades o afecciones inflamatorias, así como también para el tratamiento de respuestas alérgicas. Con respecto a su perfil analgésico/ anti-inflamatorio estos son útiles para el tratamiento de dolor inflamatorio, para el tratamiento de hiperalgesia y, en particular, para el tratamiento de dolor crónico severo. Estos son, por ejemplo, útiles para el tratamiento del dolor, inflamación y/o edema consecuencial con trauma, por ejemplo asociado con quemaduras, esguinces, fracturas o similares, posteriormente a la intervención quirúrgica, por ejemplo como analgésicos post-operativos, así como también para el tratamiento de dolor inflamatorio de diversos géneros, por ejemplo para el tratamiento de dolor óseo y de articulaciones (osteoartritis) , enfermedad reumática, teno-sinovitis, gota, dolor por cáncer, dolor miofascial (lesión muscular, fibromialgia) , dolor neuropático crónico, por ejemplo neuropatía diabética, dolor del miembro fantasma y dolor perioperatorio (cirugía general, cirugía ginecológica) . Estos son adicionalmente adecuados como analgésicos para el tratamiento de dolor asociado con, por ejemplo, angina, menstruación o cáncer. Como agentes anti-inflamatorios/anti-edema, estos son adicionalmente útiles, por ejemplo, para el tratamiento de trastornos inflamatorios de la piel, por ejemplo soriasis y eczema.

Los agentes de la invención también son útiles como relajantes de músculo liso, por ejemplo para el tratamiento de espasmos del tubo gastro-intestinal o útero, presión por glaucoma/intra-ocular, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, pancreatitis o espasticidad de músculo y temblor en, por ejemplo, esclerosis múltiple.

En la literatura, por ejemplo en la US-5, 939, 429, se describe el uso de ligandos de receptores canabinoides en el tratamiento de afecciones cardiovasculares.

Para las indicaciones anteriores las dosificaciones apropiadas de los agentes de la invención, por supuesto, variará dependiendo, por ejemplo, del anfitrión, el modo de administración y la naturaleza y severidad de la afección que se va a tratar así como también la potencia relativa del agente particular de la invención empleada. Por ejemplo, la cantidad de agente activo requerido se puede determinar sobre la base de técnicas in vitro e in vivo conocidas, determinando cuanta concentración del agente activo particular en el plasma sanguíneo permanece en un nivel aceptable para un efecto terapéutico. En general, se indica que los resultados satisfactorios en animales se obtienen en dosificaciones diarias de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 20.0 mg/kg p. o.. En humanos, una dosificación diaria indicada está en el rango de aproximadamente 0.7 a aproximadamente 1400 mg/día p. o., por ejemplo de aproximadamente 50 a 200 mg (hombre de 70 kg) , administrado en forma conveniente una vez o en dosis divididas hasta 4 x por día o en forma de liberación sostenida. Las formas de dosificación oral de acuerdo con lo anterior comprenden en forma adecuada de aproximadamente 1.75 o 2.0 a aproximadamente 700 o 1400 mg de un agente de la invención mezclado con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable apropiado del mismo. Los agentes... [Seguir leyendo]

en forma de base libre o en forma de sal de adición ácida,

en el que R1, R2, R3 y X tienen los significados que conducen a un compuesto seleccionado del grupo, que consiste de los compuestos

a) naftalen-1-il- (4-pentiloxi-naftalen-1-il) -metanona,

b) compuestos de la fórmula I, en la que R2 es -O- (CH2) -CH3, y X, R1 y R3 son como se enumera en la siguiente 10 tabla

d) y compuestos de la fórmula I, en la que X es C (O) , R3 es hidrógeno, y R1 y R2 son como se enumera en la siguiente tabla

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula I, que es naftalen-1-il- (4-pentiloxi-naftalen-1-il) metanona.

3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en la reivindicación 1 de la fórmula I o en la reivindicación 2, en forma de base libre o en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, como ingrediente activo y por lo menos un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende por lo menos otro agente

farmacéutico efectivo en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección, en la que está implicada la 10 activación del receptor canabinoide o cumple una función.

5. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se define en la reivindicación 1 de la fórmula I o en la reivindicación 2, en forma de base libre o en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, y una segunda sustancia de fármaco.

6. Un compuesto como se define en la reivindicación 1 de la fórmula I o en la reivindicación 2, en forma de base libre

o en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, para uso como un agonista del receptor canabinoide.

7. El uso de un compuesto como se define en la reivindicación 1 de la fórmula I, o en la reivindicación 2, en forma de base libre o en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección, en la que está implicada la activación del receptor

canabinoide o cumple una función.