DERIVADOS DE N-HIDROXIAMIDA Y USO DE LOS MISMOS.

La presente invención se refiere a derivados de la N-hidroxiamida de fórmula (I), sus composiciones farmacéuticas, métodos para su preparación y a su uso para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos autoinmunes y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, cáncer, enfermedades respiratorias y fibrosis. Específicamente, la presente invención se refiere a derivados de la Nhidroxiamida para la modulación, principalmente la inhibición, de la actividad o la función de las metaloproteinasas de matriz. Antecedentes de la invención Las metaloproteinasas son una superfamilia de proteinasas (enzimas) denominadas así por su dependencia de un ión metálico (zinc) en el sitio activo. Las metaloproteinasas de matriz (abreviadas generalmente como MMPs por sus iniciales en inglés: matrix metalloproteinases) forman una subfamilia de metaloproteinasas que tienen como una de sus funciones biológicas principales catalizar la ruptura del tejido conectivo o matriz extracelular mediante su capacidad para hidrolizar varios componentes del tejido o de la matriz, tal como colágenos, gelatinas, proteoglicanos, fibronectinas y elastina. La familia de metaloproteinasas de matriz se divide adicionalmente según su función y sustratos (Visse et al., 2003, Circ. Res. 92: 827-839) y comprende las colagenasas (MMP-1, MMP-8, MMP-13 y MMP-18), gelatinasas (MMP-2 y MMP-9), estromelisinas (MMP-3, MMP-10 y MMP-11), MMPs de tipo membrana (MT-MMP-1 a MT-MMP-6 y MMP- 14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-24 y MMP-25), matrilisinas (MMP-7 y MMP-26) y otras MMPs sin clasificar, tal como la metaloelastasa (MMP-12), la enamelisina (MMP-20), la epilisina (MMP-28), MMP-19, MMP-22 y MMP-23. Aparte de su papel en la degradación del tejido conectivo, las MMPs están implicadas en la biosíntesis del TNF-alfa y en el procesamiento de la proteolisis de post-traducción o el desprendimiento de proteínas de membrana biológicamente importantes (Hooper et al., 1997, Biochem. J. 321: 265-279). Las MMPs contribuyen por ejemplo al crecimiento local y la expansión de lesiones malignas y, por lo tanto, han sido una diana para el desarrollo de fármacos antitumorales (Fingleton et al., 2003, Expert Opin. Ther. Targets, 7 (3): 385-397). Se ha demostrado que trastornos tales como trastornos inflamatorios como artritis (Clark et al., 2003, Expert Opin. Ther. Targets 7 (1): 19- 34), trastornos respiratorios, tal como enfisema, arteriosclerosis (Gallis et al., 2002, Circ. Res., 90: 251-262), trastornos neurológicos tales como enfermedades degenerativas del sistema nervioso, esclerosis múltiple (Leppert et al., 2001, Brain Res. Rev. 36: 249-257), periodontitis (Ingman et al., 1996, J. Clin. Periodontal, 23: 1127-1132), parto prematuro (Makrakis et al., 2003, J. Matern. Fetal & Neonatal Medicine, 14 (3): 170-6) y cicatrización de heridas están asociados con la expresión y/o actividad de las MMPs. Se han desarrollado una gran variedad de inhibidores de las metaloproteinasas de matriz (abreviado generalmente como MMPIs por sus iniciales en inglés: matrix metalloproteinase inhibitors) (Skiles et al., 2001, Current Medicinal Chemistry, 8: 325-474; Henrotin et al., 2002, Expert Opin. Ther. Patents, 12 (1): 29-43). Sin embargo, muchos MMPIs presentan un síndrome musculoesquelético (tendinitis, fibroplastias, malasia, artralasia) como efecto secundario limitante de la dosis. Se ha propuesto que la inhibición de la MMP-1 o la MMP-14 puede ser la responsable de dichos efectos. Por lo tanto, hay una necesidad creciente de desarrollar inhibidores de las metaloproteinasas de matriz con un perfil de especificidad bien definido. Se ha informado de inhibidores específicos, especialmente frente a la MMP-1, incluyendo inhibidores de la MMP-13 (Skotnicki et al., 2003, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 6 (5): 742-759), inhibidores de la MMP- 12 (Expert Opin. Ther. Patents, 2004, 14 (11): 1637-1640) e inhibidores de la MMP-2 y la MMP-8 (Wada et al., 2002, J. Med. Chem., 45: 219-232). La gran importancia de la vía de la metaloproteinasa en algunas enfermedades ampliamente extendidas, pone de manifiesto la necesidad de desarrollar inhibidores, incluyendo inhibidores selectivos de las MMPs, especialmente de la MMP2. Resumen de la invención Un objetivo de la invención es proporcionar sustancias que sean adecuadas para el tratamiento y/o la prevención de trastornos relacionados con trastornos autoinmunes y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, ictus, cáncer y malignidad, enfermedades respiratorias, enfermedades metabólicas, enfermedades alérgicas y dermatológicas, parto prematuro, endometriosis y fibrosis. 2 E06819550 22-11-2011   Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar sustancias que sean adecuadas para el tratamiento y/o la prevención de la esclerosis múltiple, artritis tal como osteoartritis y artritis reumatoide, enfisema, psoriasis, enfermedad pulmonar obstructiva y fibrosis. Particularmente, un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos químicos que sean capaces de modular, especialmente inhibir, la actividad o la función de las metaloproteinasas de matriz, especialmente las gelatinasas y la elastasa, en mamíferos, especialmente en humanos. Un objetivo de la presente invención es además proporcionar una nueva categoría de formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas elegidas entre trastornos autoinmunes y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, ictus, cáncer y malignidad, enfermedades respiratorias, enfermedades metabólicas, enfermedades alérgicas y dermatológicas, parto prematuro, endometriosis y fibrosis. Un objetivo de la presente invención es además proporcionar procedimientos para elaborar los compuestos químicos según la invención. En un primer aspecto, la invención proporciona derivados de la N-hidroxiamida de fórmula (I): en la que A, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 y n se definen en la descripción detallada. En un segundo aspecto, la invención proporciona un compuesto según la fórmula (I) para usarlo como medicamento. En un tercer aspecto, la invención proporciona un uso de un compuesto según la fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno elegido entre trastornos autoinmunes y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, ictus, cáncer y malignidad, enfermedades respiratorias, enfermedades metabólicas, enfermedades alérgicas y dermatológicas, parto prematuro, endometriosis y fibrosis. En un cuarto aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según la fórmula (I) y uno de sus vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptable. En un quinto aspecto, la invención proporciona métodos de síntesis de un compuesto según la fórmula (I). En un sexto aspecto, la invención proporciona compuestos según la fórmula (II): en la que R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 y n se definen como anteriormente y PG 1 es H o un grupo protector tal como bencilo, t-butilo, THP, TMS o TBS. Descripción detallada de la invención Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de varios restos químicos que componen los compuestos según la invención, y que se pretenden aplicar uniformemente a lo largo de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones a menos que una definición expresamente propuesta proporcione una definición más amplia. 3 E06819550 22-11-2011   El término MMPs se refiere a las metaloproteinasas de matriz. Para revisiones recientes de las MMPs véanse Visse et al., 2003, citado anteriormente; Fingleton et al., 2003, citado anteriormente; Clark et al., 2003, citado anteriormente; y Doherly et al., 2002, Expert Opinion Therapeutic Patents 12 (5): 665-707. Ejemplos ilustrativos pero no limitantes de dichas MMPs son: Colagenasas: Asociadas generalmente con enfermedades relacionadas con la ruptura del tejido basado en colágeno, por ejemplo artritis reumatoide y osteoartritis: MMP-1 (también conocida como colagenasa 1, o colagenasa fibroblástica); sustratos colágeno I, colágeno II, colágeno III, gelatina y proteoglicanos. Se cree que la sobre-expresión de esta enzima está asociada con el enfisema, con hiperqueratosis y aterosclerosis, sobre-expresada sola en el carcinoma papilar. MMP-8 (también conocida como colagenasa 2 o colagenasa neutrofílica); sustratos colágeno I, colágeno II, colágeno III, colágeno V, colágeno VII, colágeno IX y gelatina; su sobre-expresión puede llevar a la no cicatrización de úlceras crónicas. MMP-13 (también conocida como colagenasa 3); sustratos colágeno I, colágeno II, colágeno III, colágeno IV, colágeno IX, colágeno X, colágeno XIV, fibronectina... [Seguir leyendo]

1.- Un derivado de la N-hidroxiamida según la fórmula (I), en la que: A se elige entre C(B)- y N; B es H o B forma un enlace con el átomo de carbono que soporta bien R 5 o bien R 7 ; R 1 se elige entre H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C6, heterociclalquil-alquilo C1-C6, heteroaril-alquilo C1-C6, amino y alcoxi; R 2 se elige entre H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo, alcoxi, arilo y heteroarilo; R 3 se elige entre H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6; R 4 , R 5 , R 6 y R 7 se eligen independientemente entre H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6; o R 4 y R 7 forman juntos un enlace CH2-; n es un número entero elegido entre 1, 2, 3, 4, 5 y 6; los átomos de carbono (2) y (3) son dos centros quirales, en los que el centro quiral (2) tiene una configuración elegida entre S y R y donde el centro quiral (3) tiene una configuración S, así como sus sales farmacéuticamente aceptables. 2.- Un derivado de la N-hidroxiamida según la reivindicación 1, que tiene una fórmula (Ia): en la que A se elige entre CH y N; R 1 se elige entre H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C6, heterociclalquil-alquilo C1-C6, heteroaril-alquilo C1-C6, amino y alcoxi; R 2 se elige entre H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo, alcoxi, arilo y heteroarilo; R 3 se elige entre H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6; R 4 , R 5 , R 6 y R 7 se eligen independientemente entre H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6; o R 4 y R 7 forman juntos un enlace CH2-; n es un número entero elegido entre 1, 2, 3, 4, 5 y 6; 31 E06819550 22-11-2011   los átomos de carbono (2) y (3) son dos centros quirales, en los que el centro quiral (2) tiene una configuración elegida entre S y R y donde el centro quiral (3) tiene una configuración S, así como sus sales farmacéuticamente aceptables. 3.- Un derivado de la N-hidroxiamida según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R 1 se elige entre arilo y heteroarilo. 4.- Un derivado de la N-hidroxiamida según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R 2 se elige entre H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6. 5.- Un derivado de la N-hidroxiamida según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que A es N. 6.- Un derivado de la N-hidroxiamida según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R 1 se elige entre arilo y heteroarilo; R 2 se elige entre H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, , cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo y alcoxi; R 3 , R 4 , R 5 y R 7 son H; R 6 se elige entre H y metilo; A es N; y n es un número entero elegido entre 1, 2 y 3. 7.- Un derivado de la N-hidroxiamida según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, elegido entre el siguiente grupo: - hidroxi((2S)-2-{[4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il]carbonil}-4-metilpentil)formamida; - {(2S)-2-[(4-bifenil-4-ilpiperazin-1-il)carbonil]-4-metilpentil}hidroxilformamida. 8.- Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso como un medicamento. 9.- Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 8, así como mezclas de estos, para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares, ictus, cáncer, parto prematuro, endometriosis, fibrosis y trastornos respiratorios. 10.- El uso según la reivindicación 9, en el que dichas enfermedades se eligen entre la enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, asma, enfisema, trastornos pulmonares obstructivos crónicos, fibrosis pulmonar, fibrosis pancreática, fibrosis de piel y fibrosis hepática. 11.- Una composición farmacéutica que comprende al menos un derivado de la N-hidroxiamida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y uno de sus vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. 12.- Un procedimiento para la preparación de un derivado de la N-hidroxiamida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un agente de formilación de fórmula (FA) : en la que R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 y n son como se han definido en las reivindicaciones precedentes; PG 1 es H o un grupo protector elegido entre bencilo, t-butilo, THP, TMS y TBS; y LG 1 es un grupo saliente elegido entre OH, -OAc, -OPiv, -OCH2CN, -OCH2CF3, -OPh y OPfp. 32 E06819550 22-11-2011   13.- Un compuesto según la fórmula (II): en la que R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 y n son como se han definido en las reivindicaciones precedentes; y PG 1 es H o un grupo protector elegido entre bencilo, t-butilo, THP, TMS y TBS. 14.- Un compuesto según la reivindicación 13 elegido entre el siguiente grupo: - (2S)-N-(benciloxi)-2-{[4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il]carbonil}-4-metilpentan-1-amina; - (2S)-N-(benciloxi)-2-[(4-bifenil-4-ilpiperazin-1-il)carbonil]-4-metilpentan-1-amina. 33 E06819550 22-11-2011