Derivados de N-fenil-2-pirimidin-amina.

Compuesto de fórmula I

en la que R3 es (4-metil-piperazinil) -metilo y 5 R1,

R2, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, ciano; alquilo inferior; alquilo inferior substituido con hidroxilo o amino; trifluorometilo; hidroxilo libre, eterificado o esterificado; alcoxilo inferior; alcanoiloxilo inferior; amino libre, alquilado o acilado; mono o di-alquilamino inferior; alcanoilamino inferior; benzoilamino; carboxilo libre o esterificado; alcoxicarbonilo inferior y halógeno; R6 es halógeno, NH2, NO2, NHC (O) CF3, NHC (O) CH3 o NHC (O) NH2, R7 es metilo y R6 es hidrógeno;

en la que el término “inferior” indica radicales que tienen hasta e incluyendo 7 átomos de carbono, o una forma de sal o cristal del mismo.

Derivados de N-fenil-2-pirimidin-amina.

La presente invención proporciona amidas novedosas, un procedimiento para preparar estas amidas y el uso de estas amidas. En particular, la presente invención proporciona amidas novedosas de fórmula I

en la que R3 es (4-metil-piperazinil) -metilo y R1, R2, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, ciano; alquilo inferior; alquilo inferior substituido con hidroxilo o amino; trifluorometilo; hidroxilo libre, eterificado o esterificado; alcoxilo inferior; alcanoiloxilo inferior; amino libre, alquilado o acilado; mono o di-alquilamino inferior; alcanoilamino inferior; benzoilamino; carboxilo libre o esterificado; alcoxicarbonilo inferior y halógeno; R6 es halógeno, NH2, NO2, NHC (O) CF3, NHC (O) CH3 o NHC (O) NH2, R7 es metilo y R8 es hidrógeno;

en la que el término “inferior” indica radicales que tienen hasta e incluyendo 7 átomos de carbono, o una forma de sal o cristal de las mismas.

Los compuestos de fórmula I pueden estar en forma de una sal preferiblemente una sal farmacéuticamente aceptable.

Tales sales se forman, por ejemplo, como sales de adición de ácido, preferiblemente con ácidos orgánicos o inorgánicos, de compuestos de fórmula I o IV con un átomo de nitrógeno básico, especialmente las sales 20 farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados, por ejemplo, ácidos de halógeno, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos son, por ejemplo, ácido carboxílico, fosfónico, sulfónico o sulfámico, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido 25 aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclohexanocarboxílico, ácido adamantancarboxílico, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido metan o etansulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido etano-1, 2-disulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 1, 5-naftalenodisulfónico, ácido 2, 3 ó 4-metilbencensulfónico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-ciclohexilsulfámico, ácido N-metil, N-etil o N-propil-sulfámico u otros ácidos protónicos orgánicos, tal como ácido ascórbico.

Para propósitos de aislamiento o purificación también es posible usar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, sólo se emplean sales farmacéuticamente aceptables o compuestos libres (cuando son aplicables en forma libre de preparaciones farmacéuticas) , y estos por lo tanto son preferidos.

Las sales preferidas de fórmula I, son cloruro, bromuro, mesilato, acetato y trifluoroacetato.

El término “inferior” dentro del alcance de esta solicitud indica radicales que tienen hasta e incluyendo 7, preferiblemente hasta e incluyendo 4 átomos de carbono, preferiblemente metilo o etilo.

El halógeno es especialmente flúor, bromo o yodo, especialmente flúor, cloro o bromo.

El hidroxilo eterificado es preferiblemente alcoxilo inferior. El hidroxilo esterificado es preferiblemente hidroxilo esterificado mediante un ácido carboxílico orgánico, tal como ácido alcanoico inferior, o ácido mineral, tal como ácido hidrogenado, por ejemplo alcanoiloxilo inferior o especialmente halógeno, tal como yodo, bromo o especialmente flúor o cloro.

El amino alquilado es, por ejemplo, alquilamino inferior, tal como metilamino, o di-alquilamino inferior, tal como dimetilamino. El amino acilado es, por ejemplo, alcanoilamino inferior o benzoilamino.

El carboxilo esterificado es por ejemplo, alcoxicarbonilo inferior, tal como metoxicarbonilo. Preferiblemente, R1, R2, R4, R5 y R8 son hidrógeno. Las amidas de fórmula I pueden prepararse mediante un procedimiento tal como se describe a continuación:

en las que R1 a R8 son tal como se definieron anteriormente y R9 es hidrógeno, metilo, etilo o arilo. Sin embargo, la conversión directa de ácidos carboxílicos inactivados o ésteres en amidas, tal como los compuestos de fórmula II, con aminas es difícil y típicamente requiere de alta temperatura de reacción, por ejemplo, de aproximadamente 200ºC, o el uso de bases fuertes, tal como metóxido de sodio, amida de sodio, n-butil-litio, hidruro de sodio o reactivo de Grignard. Por tanto existe una necesidad de un procedimiento de amidación más eficaz según 10 los hasta ahora conocidos. Los presentes solicitantes han encontrado que la conversión directa de ácidos carboxílicos inactivados o ésteres de los compuestos de fórmula II con compuestos de fórmula III en amidas de fórmula I puede realizarse con éxito en condiciones suaves. A) cuando R9 es metilo, etilo o arilo:

en presencia de 1) un ácido de Lewis, seleccionado de Al (alquilo inferior) 3, AlCl3, EtAlCl2, MeAlCl2, Me2AlCl, Et2AlCl o los sesquicloruros correspondientes 2) un disolvente orgánico, y opcionalmente 3) una base, a una temperatura de entre 20ºC y 80ºC, preferiblemente de alrededor de 40ºC, durante un período de entre 1 hora y 1 día, preferiblemente 8 horas, preferiblemente bajo atmósfera inerte, preferiblemente a presión atmosférica, e hidrólisis del producto resultante; o B) cuando R9 es hidrógeno: en presencia de 1) cloruro de tionilo, 2) un disolvente orgánico, y opcionalmente 3) una base, a una temperatura de entre 20ºC y 70ºC, preferiblemente de alrededor de 45ºC, durante un período de entre 1 hora y 1 día, preferiblemente 6 horas, preferiblemente bajo atmósfera inerte, preferiblemente a presión atmosférica.

Por tanto, la presente invención proporciona en otro aspecto procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmula I haciendo reaccionar compuestos de fórmula II con compuestos de fórmula III A) cuando R9 es metilo, etilo o arilo; en presencia de 1) un ácido de Lewis, seleccionado de Al (alquilo inferior) 3, AlCl3, EtAlCl2, MeAlCl2, Me2AlCl, Et2AlCl o los sesquicloruros correspondientes 2) un disolvente orgánico, y opcionalmente 3) una base, a una temperatura de entre 20ºC y 80ºC, preferiblemente de alrededor de 40ºC, durante un período de entre 1 hora y 1 día, preferiblemente 8 horas, preferiblemente bajo atmósfera inerte, preferiblemente a presión atmosférica, y se hidroliza el producto resultante; o B) cuando R9 es hidrógeno:

en presencia de 1) cloruro de tionilo, 2) un disolvente orgánico, y opcionalmente 3) una base, a una temperatura de entre 20ºC y 70ºC, preferiblemente de alrededor de 45ºC, durante un período de entre 1 hora y 10 1 día, preferiblemente 6 horas, preferiblemente bajo una atmósfera inerte, preferiblemente a presión atmosférica.

Los ácidos de Lewis adecuados para el procedimiento A) incluyen Al (alquilo inferior) 3 (por ejemplo, AlMe3, AlEt3, Al (iBu) 3) , AlCl3, AlBR3, EtAlCl2, MeAlCl2, Me2AlCl, Et2AlCl y los sesquicloruros correspondientes. Preferiblemente, el ácido de Lewis se selecciona de AlCl3, EtAlCl2 o Et2AlCl, aún más preferiblemente es AlCl3. Típicamente, el ácido de Lewis está presente en una cantidad de 1 a 4 equivalentes molares. En el caso de AlMe3, AlEt3, y Al (iBu) 3, por ejemplo, de 2 a 3 equivalentes molares, preferiblemente alrededor de 2, 5 equivalentes molares están presentes; en el caso de AlCl3, AlBR3, EtAlCl2, MeAlCl2, Me2AlCl, Et2AlCl y los sesquicloruros correspondientes preferiblemente de 1, 5 a 3, 5, preferiblemente 2, 5 equivalentes molares están presentes.

El cloruro de tionilo preferiblemente está presente en el procedimiento B) en una cantidad de 1, 5 a 10 equivalentes molares, preferiblemente 1, 5 equivalentes molares.

Los disolventes orgánicos adecuados para llevar a cabo el procedimiento A) y B) incluyen tolueno/acetonitrilo, tolueno, benceno, clorobenceno, diclorobenceno, acetonitrilo, mesitileno y piridina.

Una base preferida para el procedimiento A) o B) es N, N-diisopropiletilamina, lutidina, piridina o aminas terciarias.

En un aspecto alternativo, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I haciendo reaccionar compuestos de fórmula V con compuestos de fórmula R14-H.

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1. Compuesto de fórmula I

en la que R3 es (4-metil-piperazinil) -metilo y 5 R1, R2, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, ciano; alquilo inferior; alquilo inferior substituido con hidroxilo o amino; trifluorometilo; hidroxilo libre, eterificado o esterificado; alcoxilo inferior; alcanoiloxilo inferior; amino libre, alquilado o acilado; mono o di-alquilamino inferior; alcanoilamino inferior; benzoilamino; carboxilo libre o esterificado; alcoxicarbonilo inferior y halógeno; R6 es halógeno, NH2, NO2, NHC (O) CF3, NHC (O) CH3 o NHC (O) NH2, R7 es metilo y R6 es hidrógeno;

en la que el término “inferior” indica radicales que tienen hasta e incluyendo 7 átomos de carbono, o una forma de sal o cristal del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R6 es Br o NHC (NH) NH2.

3. Compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que R1, R2, R4 y R5 son hidrógeno.

4. Compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que la sal se selecciona de cloruro, bromuro, mesilato, 15 acetato o trifluoroacetato.

5. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I

en la que R3 es (4-metil-piperazinil) -metilo y R1, R2, R4 y R5 son hidrógeno, R6 es halógeno, NH2, NO2, NHC (O) CF3, NHC (O) CH3 o NHC (NH) NH2, R7 es metilo y R8 es hidrógeno;

o una forma de sal o cristal del mismo, en el que un compuesto de fórmula II

se hace reaccionar con una amina de fórmula III A) cuando R9 = metilo, etilo o arilo: en presencia de 1) un ácido de Lewis seleccionado de Al (alquilo inferior) 3, AlCl3, EtAlCl2, MeAlCl2, Me2AlCl, Et2AlCl o los sesquicloruros correspondientes, 2) un disolvente orgánico, y opcionalmente 3) una base, y se hidroliza el producto resultante; o B) cuando R9 = hidrógeno: en presencia de 1) cloruro de tionilo, 2) un disolvente orgánico, y opcionalmente 3) una base y en la que el término “inferior” indica radicales que tiene hasta e incluyendo 7 átomos de carbono.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que el ácido de Lewis en A) se selecciona de AlMe3, AlEt3, AliBu3, 15 AlCl3, EtAlCl2 y Et2AlCl.

7. Procedimiento según la reivindicación 5 ó 6, llevándose a cabo el procedimiento a una temperatura de 20ºC a 80ºC.

8. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I

en la que los radicales R1, R2, R4 y R5 son todos hidrógeno, y R3 es (4-metil-piperazinil) -metilo; R6 es halógeno, NH2, NO2, NHC (O) CF3, NHC (O) CH3 o NHC (NH) NH2, R7 es metilo y R8 es hidrógeno, o una forma de sal o cristal del mismo, 25 en el que un compuesto de fórmula V en la que R1, R2, R4, R5 y R8 son hidrógeno, R3 es (4-metil-piperazinil) -metilo, R6 es Br, Cl, NH2, NO2, NHC (O) CF3, NHC (O) CH3 o NHC (NH) NH2 y R7 es metilo, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R14-H, en la que R13 es metilo substituido con halógeno, y R14-H es N-metilpiperazina, o una sal del mismo.