Compuestos de fórmula (I)

las formas de N-óxido, las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus formas isómeras estereoquímicas,

en la cual cada X es independientemente N o CH;

cada Y es independientemente O, CH o CH2 y cuando Y es CH entonces el sustituyente está unido al átomo Y de la estructura anular;

cada Z es independientemente C=O, CH2 o CH y cuando z es CH entonces la línea de puntos es un enlace;

n es 0 ó 1 y cuando n es 0 entonces está previsto un enlace directo;

R1 es fenilo, naftalenilo, heterociclilo, fenil-alquilo C1-6, naftalenil-alquilo C1-6, heterociclil-alquilo C1-6; en que cada uno de dichos fenilo, naftalenilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, polihalo-alquilo C1-6, fenilo, feniloxi, ciano, alquil C1-6-carbonilamino o dos sustituyentes tomados conjuntamente pueden formar el radical bivalente -O- (CH2) 2-O- (CH2) 2-O- (CH2) 2-O- (CH2) 2-O-;

R2 es hidrógeno, alquilo C1-6 o fenilo en que cada fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, feniloxi o ciano;

R3 es hidroxi o un radical de fórmula (a-1)

en la cual R4 es hidroxi o &

8211;NH2;

R5 es hidrógeno, tienilo, furanilo o fenilo y cada tienilo, furanilo o fenilo puede estar opcionalmente sustituido con halo, amino, nitro, ciano, hidroxi, fenilo, alquilo C1-6 (di-alquil C1-6) amino, alquiloxi C1-6, fenil-alquiloxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquiloxi C1-6-carbonilo, hidroxicarbonilo, alquil C1-6-carbonilo, poli-halo-alquiloxi C1-6, poli-halo-alquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxicarbonil-alquilo C1-6, alquil C1-6-carbonilamino, aminosulfonilo, aminosulfonil-alquilo C1-6, isoxazolilo, aminocarbonilo, fenil-alquenilo C2-6, fenil-alquinilo C3-6 o piridinil-alquinilo C3-6;

R6, R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, -NH2, nitro, furanilo, halo, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, trifluorometilo, tienilo, fenilo, alquil C1-6-carbonilamino, aminocarbonil-alquilo C1-6 O-C≡C-CH2-R9;

en que R9 es hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxi, amino o alquiloxi C1-6; y heterociclilo en lo que antecede es furanilo, tienilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, dioxolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piranilo, piridinilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, triazinilo, tritianilo, indolizinilo, indolilo, indolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o naftiridinilo.

Derivados de imidazolinona e hidantoína como nuevos inhibidores de histona desacetilasa Esta invención se refiere a compuestos que tienen actividad enzimática de inhibición de histona desacetilasa (HDAC) . Se refiere adicionalmente a procedimientos para su preparación, a composiciones que los comprende, así como su uso, tanto in vitro como in vivo, para inhibir HDAC y como una medicina, por ejemplo, para inhibir estados proliferativos como cáncer y soriasis.

Las histonas nucleares son conocidas como componentes integrales y dinámicos de la maquinaria responsables de regular la transcripción génica y otros procedimientos mediante plantillas de ADN como la replicación, reparación, recombinación y segregación de cromosomas. Son el objeto de modificaciones post-translacionales que incluyen acetilación, fosforilación, metilación, ubiquitinación y ADP-ribosilación.

La (s) histona (s) desacetilasa (s) , también denominadas en la presente memoria descriptiva “HDAC”, son enzimas que catalizan la supresión de la modificación de acetilo en residuos de lisina de proteínas, que incluyen histonas nucleosomales nucleares H2A, H2B, H3 y H4. Junto con la (s) histona (s) acetiltrasnferasa (s) , denominadas en la presente memoria descriptiva “HAT”, las HDAC regulan el nivel de acetilación de las histonas. El equilibrio de acetilación de las histonas nucleosomales desempeña una función importante en la transcripción de muchos genes. La hipoacetilación de histonas está asociada con la estructura de cromatina condensada que da lugar a la represión de la transcripción génica, mientras que las histonas acetiladas se asocian con una estructura de cromatina más abierta y la activación de la transcripción.

Se han descrito once HDAC estructuralmente relacionadas y se clasifican en dos clases. Las HDAC de clase I consisten en las HDAC 1, 2, 3, 8 y 11, mientras que las HDAC de clase II consisten en las HDAC 4, 5, 6, 7, 9 y 10. Los miembros de una tercera clase de HDAC no están estructuralmente relacionados con la clase I y clase II de HDAC. Las HDAC de clase I/II funcionan mediante mecanismos dependientes de zinc, mientras que las HDAC de clase II son dependientes de NAD.

Además de las histonas, otras proteínas han sido también el sustrato para la acetilación, en particular factores de transcripción como p53, GATA-1 y E2F; receptores nucleares como el receptor de glucocorticoides, los receptores de tiroides, los receptores de estrógenos; y las proteínas reguladoras del ciclo celular como pRb. La acetilación de proteínas ha estado asociada con la estabilización de proteínas como la estabilización de p53, la captación de cofactores y una unión aumentada de ADN. El p53 es un supresor de tumores que puede inducir la detención del ciclo celular o apoptosis en respuesta a una diversidad de señales de tensión, como el deterioro de ADN. El objetivo principal de la detención del ciclo celular inducido por p53 parece ser el gen p21. A continuación de su activación por p53, el p21 ha sido identificado debido a su asociación con complejos de quinasa de ciclina/dependiente de ciclina que dan lugar a la detención del ciclo celular en fases G1 y G2, su sobre-regulación durante la senescencia y su interacción con el antígeno nuclear de células proliferantes.

El estudio de inhibidores de HDAC indica que desempeñan una función importante en la detención del ciclo celular, la diferenciación celular, apoptosis e inversión de fenotipos transformados.

El inhibidor tricostatina A (TSA) , por ejemplo, provoca la detención del ciclo celular en fases G1 y G2, invierte el fenotipo transformado de diferentes líneas celulares e induce la diferenciación de células de leucemia Friend y otras. La TSA (y el ácido suberohilanilido-hidroxámico SAHA) se ha informado que inhiben el crecimiento celular, inducen la diferenciación terminal y evitan la formación de tumores en ratones (Finnin et al., Nature, 401: 188-193, 1999) .

También se ha informado de que la tricostatina A es útil en el tratamiento de fibrosis, por ejemplo, fibrosis hepática y cirrosis hepática. (Geerts et aI., solicitud de patente europea EP 0 827 742, publicada el 11 de marzo de 1998) .

El farmacóforo para inhibidores de HDAC consiste en un dominio de unión a metal, que interacciona con el sitio activo que contiene zinc de las HDAC, un dominio conector y un dominio de reconocimiento superficial o región de remate, que interacciona con residuos del borde del sitio activo.

También se ha informado de que los inhibidores de HDAC producen la expresión génica de p21. La activación transcripcional del gen p21 mediante estos inhibidores está favorecido por la remodelación de cromatina, seguida de la acetilación de las histonas H3 y H4 en la región promotora de p21. Esta activación de p21 se produce de una forma independiente de p53 y, por tanto, los inhibidores de HDAC son operativos en células con genes p53 mutados, una característica distintiva de numerosos tumores.

Además, los inhibidores de HDAC pueden tener actividades indirectas como un aumento de las respuestas inmunes del hospedante y la inhibición de la angiogénesis tumoral y, por tanto, pueden suprimir el crecimiento de tumores primarios e impedir metástasis (Mai et aI., Medicinal Research Reviews, 25: 261-309, 2005) .

Teniendo en consideración lo que antecede, los inhibidores de HDAC pueden tener una gran capacidad potencial en el tratamiento de enfermedades o estados de proliferación celular que incluyen tumores con genes p53 mutados.

La solicitud de patente EP 1472216 publicada el 14 de agosto de 2003 describe hidroxamatos bicíclicos como inhibidores de histona desacetilasa.

Las solicitudes de patentes EP 1485099, EP 1485348, EP 1485353, EP1485354, EP1485364, EP1485365, EP1485370, EP1485378 publicadas el 18 de septiembre de 2003, entre otras, describen ácidos piperazinilpirimidinilhidroxámicos sustituidos como inhibidores de histona desacetilasa, adicionalmente, el documento EP 1485365 describe R306465.

La solicitud de patente EP 1492534 publicada el 9 de octubre de 2003 describe compuestos de ácidos carbámicos que comprenden un enlace piperazino como inhibidores de HDAC.

La solicitud de patente EP 1495002 publicada el 23 de octubre de 2003 describe compuestos de piperazinil-fenilbenzamindas sustituidos como inhibidores de histona desacetilasa.

La solicitud de patente WO 03/092686 publicada el 13 de noviembre de 2003 describe benzamidas como inhibidores de histona desacetilasa.

La solicitud de patente WO 04/009536 publicada el 29 de enero de 2004 describe derivados que contienen un conector alquílico entre el grupo arilo y el hidroxamato, como inhibidores de histona desacetilasa.

La solicitud de patente EP 1525199 publicada el 12 de febrero de 2004 describe hidroxamatos (hetero) arilalquenilsustituidos bicíclicos como inhibidores de histona desacetilasa.

La solicitud ee patente EP 1572626 publicada el 24 de junio de 2004 describe derivados de (2-amino-fenil) -amidas de ácidos arileno-carboxílicos como agentes farmacológicos.

La solicitud de patente EP 1581484 publicada el 29 de julio de 2004 describe derivados de N-hidroxi-benzamida con actividad antiinflamatoria y antitumoral.

La solicitud de patente EP 1585735 publicada el 29 de julio de 2004 describe derivados de hidroxamato de arilo sustituido como inhibidores de histonas desacetilasa.

La solicitud de patente EP 1592667 publicada el 19 de agosto de 2004, describe derivados de O-fenilendiaminas mono-aciladas como agentes farmacológicos.

La solicitud de patente EP 1590340 publicada el 19 de agosto de 2004, describe derivados de diaminofenileno como inhibidores de histona desacetilasa.

La solicitud de patente EP 1592665 publicada el 26 de agosto de 2004, describe derivados de benzamida como inhibidores de histona desacetilasa.

La solicitud de patente WO 04/072047 publicada el 26 de agosto de 2004, describe índoles, bencimidazoles y naftimidazoles como inhibidores de histona desacetilasa.

La solicitud de patente EP 1608628 publicada el 30 de septiembre de 2004, describe hidroxamatos unidos a sistemas de anillos heterocíclicos no aromáticos como inhibidores de histona desacetilasa.

La solicitud de patente EP 1613622 publicada el 14 de octubre de 2004, describe derivados de oximas como inhibidores de histona desacetilasa.

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1. Compuestos de fórmula (I)

las formas de N-óxido, las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus formas isómeras estereoquímicas, 5 en la cual cada X es independientemente N o CH;

cada Y es independientemente O, CH o CH2 y cuando Y es CH entonces el sustituyente está unido al átomo Y de la estructura anular;

cada Z es independientemente C=O, CH2 o CH y cuando z es CH entonces la línea de puntos es un enlace;

n es 0 ó 1 y cuando n es 0 entonces está previsto un enlace directo;

R1 es fenilo, naftalenilo, heterociclilo, fenil-alquilo C1-6, naftalenil-alquilo C1-6, heterociclil-alquilo C1-6; en que cada uno de dichos fenilo, naftalenilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, polihalo-alquilo C1-6, fenilo, feniloxi, ciano, alquil C1-6-carbonilamino o dos sustituyentes tomados conjuntamente pueden formar el radical bivalente -O- (CH2) 2-O- (CH2) 2-O- (CH2) 2-O- (CH2) 2-O-;

R2 es hidrógeno, alquilo C1-6 o fenilo en que cada fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, feniloxi o ciano;

R3 es hidroxi o un radical de fórmula (a-1)

en la cual R4 es hidroxi o –NH2;

R5 es hidrógeno, tienilo, furanilo o fenilo y cada tienilo, furanilo o fenilo puede estar opcionalmente sustituido con halo, amino, nitro, ciano, hidroxi, fenilo, alquilo C1-6 (di-alquil C1-6) amino, alquiloxi C1-6, fenil-alquiloxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquiloxi C1-6-carbonilo, hidroxicarbonilo, alquil C1-6-carbonilo, poli-halo-alquiloxi C1-6, poli-halo-alquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxicarbonil-alquilo C1-6, alquil C1-6-carbonilamino, aminosulfonilo, aminosulfonil-alquilo C1-6, isoxazolilo, aminocarbonilo, fenil-alquenilo C2-6, fenil-alquinilo C3-6 o piridinil-alquinilo C3-6;

R6, R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, -NH2, nitro, furanilo, halo, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, trifluorometilo, tienilo, fenilo, alquil C1-6-carbonilamino, aminocarbonil-alquilo C1-6 o–C C-CH2-R9;

en que R9 es hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxi, amino o alquiloxi C1-6; y heterociclilo en lo que antecede es furanilo, tienilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, dioxolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piranilo, piridinilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, triazinilo, tritianilo, indolizinilo, indolilo, indolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o naftiridinilo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el cual cada X es N; cada Y es independiente O o CH; n es 1; R1 es fenilo, naftalenilo o heterociclil-alquilo C1-6 en que cada uno de dichos fenilo, naftanelino o heterociclil-alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, polihalo-alquilo C1-6, fenilo, feniloxi o ciano, o dos sustituyentes tomados conjuntamente pueden formar el radical bivalente

10 -O- (CH2) 2-O- (CH2) 2-O- (CH2) 2-O- (CH2) 2-O-; R2 es hidrógeno, alquilo C1-6 o fenilo; y R3 es hidroxilo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 y 2, en el cual cada X es N; cada Y es CH; cada Z es CH; R1 es fenilo o heterociclil-alquilo C1-6 en que cada uno de dichos fenilo, o heterociclil-alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, fenilo o feniloxi; R2 es hidrógeno; y R3 es hidroxi.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, 2 y 3, en que dicho compuesto es el compuesto nº 3, compuesto nº 2 y compuesto nº 35.

5. Una composición farmacéutica, que comprende vehículos farmacéuticamente aceptables y como ingrediente 20 activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 a 4.

6. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica según la reivindicación 5, en el que se mezclan íntimamente los vehículos farmacéuticamente aceptables y un compuesto como se reivindica en las reivindicaciones 1 a 4.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para ser usado como una medicina.

8. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades proliferativas.

9. Una combinación de un agente anti-cancerígeno y un inhibidor de HDAC según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

10. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por 30 a) hacer reaccionar un intermedio de fórmula (II) con un ácido apropiado en un disolvente adecuado, produciendo un compuesto de fórmula (I) , en la que R3 es hidroxi, denominado en la presente memoria descriptiva compuestos de fórmula (Ia)

b) hacer reaccionar un intermedio de fórmula (XV) con hidrato de cloruro de estaño (II) o con hidrógeno en presencia de 10% de paladio sobre carbón, en un disolvente adecuado, con la formación de un compuesto de fórmula (I) en la que R3 es un radical de fórmula (a-1) y R4 es –NH2, denominado en la presente memoria descriptiva compuestos de fórmula (I-b) , c) hacer reaccionar un intermedio de fórmula (XVI) con un ácido apropiado en un disolvente adecuado, con la 10 formación de un compuesto de fórmula (I-b) , d) hacer reaccionar un intermedio de fórmula (XVII) , en la que TBDMS significa terc-butil (dimetil) silanilo, con fluoruro de tetrabutilamonio en un disolvente adecuado, con la formación de un compuesto de fórmula (I) en la que R3 es un radical de fórmula (a-1) y R4 es hidroxi, denominado en la presente memoria descriptiva compuestos de fórmula (I-c)