DERIVADOS DE HETEROARILPIPERIDINA SUSTITUIDOS COMO MODULADORES DEL RECEPTOR 4 DE LA MELANOCORTINA.

Derivados de heteroarilpiperidina sustituidos como moduladores del receptor 4 de la melanocortina Campo de la invención La presente invención se refiere a derivados de heteroarilpiperidina sustituidos como moduladores del receptor 4 de la melanocortina. Dependiendo de la estructura y la estereoquímica, los compuestos de la invención son o bien agonistas selectivos o bien antagonistas selectivos del receptor 4 de la melanocortina (MC-4R) humano. Los agonistas pueden usarse para el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como obesidad, diabetes y disfunción sexual, mientras que los antagonistas son útiles para el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como caquexia cancerosa, desgaste muscular, anorexia, esclerosis lateral amiotrófica, ansiedad y depresión. Generalmente, todas las enfermedades y trastornos en los que está implicada la regulación del MC-4R pueden tratarse con los compuestos de la invención. Antecedentes de la invención Las melanocortinas (MC) se derivan de la proopiomelanocortina (POMC) por medio de la escisión proteolítica. Estos péptidos, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), hormona estimuladora de melanocitos (-MSH), -MSH y -MSH, oscilan en tamaño desde 12 hasta 39 aminoácidos. El agonista endógeno más importante para la activación central del MC-4R parece ser el tridecapéptido -MSH. Entre las MC, se notificó que la -MSH actúa como neurotransmisor o neuromodulador en el cerebro. Los péptidos MC, particularmente -MSH, tienen un amplio rango de efectos sobre las funciones biológicas incluyendo el comportamiento alimentario, la pigmentación y la función exocrina. Los efectos biológicos de -MSH están mediados por una subfamilia de receptores acoplados a proteína G de 7 segmentos transmembrana, denominados receptores de la melanocortina (MC-R). La activación de cualquiera de estos MC-R da como resultado la estimulación de la formación de AMPc. Hasta la fecha se han identificado cinco tipos diferentes de subtipo de receptor para las MC (MC-1R a MC-5R) y éstos se expresan en diferentes tejidos. Se encontró MC-1R en primer lugar en melanocitos. Se demostró que las variantes inactivas de MC-1R que se producen de manera natural en animales conducían a alteraciones en la pigmentación y un posterior color de pelaje más claro controlando la conversión de la feomelanina en eumelanina a través del control de la tirosinasa. A partir de estos y otros estudios, resulta evidente que el MC-1R es un regulador importante de la producción de melanina y el color del pelaje en animales y el color de la piel en seres humanos. El MC-2R se expresa en la glándula adrenal, representando el receptor de la ACTH. El MC-2R no es un receptor para la -MSH pero es el receptor para la hormona adrenocorticotrópica I (ACTH I). El MC-3R se expresa en el cerebro (ubicado predominantemente en el hipotálamo) y los tejidos periféricos como el intestino y la placenta, y estudios de desactivación han revelado que el MC-3R puede ser responsable de alteraciones en el comportamiento alimentario, el peso corporal y la termogénesis. El MC-4R se expresa principalmente en el cerebro. Datos abrumadores soportan el papel del MC-4R en homeostasis de energía. Desactivaciones genéticas y la manipulación farmacológica de MC-4R en animales han demostrado que agonizar el MC-4R provoca pérdida de peso y antagonizar el MC-4R produce aumento de peso (A. Kask et al., Selective antagonist for the melanocortin-4 receptor (HS014) increases food intake in free-feeding rats, Biochem. Biophys. Res. Commun., 245: 90-93 (1998)). El MC-5R se expresa de manera ubicua en muchos tejidos periféricos incluyendo grasa blanca, placenta y también se observa un bajo nivel de expresión en el cerebro. Sin embargo su expresión es máxima en las glándulas exocrinas. La desactivación genética de este receptor en ratones da como resultado una regulación alterada de la función de las glándulas exocrinas, conduciendo a cambios en la repulsión de agua y la termorregulación. Los ratones con desactivación génica de MC-5R también revelaron una producción lipídica reducida de las glándulas sebáceas (Chen et al., Cell, 91: 789-798 (1997)). Se ha centrado la atención en el estudio de los moduladores de MC-3R y MC-4R y su uso en el tratamiento de trastornos del peso corporal, tales como la obesidad y la anorexia. Sin embargo, la evidencia ha demostrado que los péptidos MC tienen efectos fisiológicos potentes además de su papel en la regulación de la pigmentación, el comportamiento alimentario y la función exocrina. En particular, recientemente se ha demostrado que la -MSH induce un efecto antiinflamatorio potente en modelos tanto agudos como crónicos de inflamación incluyendo la enfermedad inflamatoria del intestino, lesión por reperfusión/isquemia renal y hepatitis inducida por endotoxinas. La administración de -MSH en estos modelos da como resultado una reducción sustancial del daño tisular mediado por inflamación, una disminución significativa en la infiltración leucocitaria y una reducción drástica en los niveles altos de citocinas y otros mediadores hasta niveles casi iniciales. Estudios recientes han demostrado que las acciones antiinflamatorias de la -MSH están mediadas por el MC-1R. El mecanismo mediante el que el agonismo de MC-1R da como resultado una respuesta antiinflamatoria es probablemente a través de la inhibición del activador 2   de la transcripción proinflamatorio, NF-B. El NF-B es un componente fundamental de la cascada proinflamatoria, y su activación es un evento central en el inicio de muchas enfermedades inflamatorias. Adicionalmente, las acciones antiinflamatorias de la -MSH pueden estar, en parte, mediadas por el agonismo de MC-3R y/o MC-5R. Aún no se ha identificado un solo MC-R específico que pueda seleccionarse como diana para el control de la obesidad, aunque se han presentado evidencias de que la señalización de MC-4R es importante en la mediación del comportamiento alimentario (S.Q. Giraudo et al., Feeding effects of hypothalamic injection of melanocortin-4 receptor ligands, Brain Research, 80: 302-306 (1998)). Evidencias adicionales de la implicación de los MC-R en la obesidad incluyen: 1) el ratón agouti (A vy ) que expresa ectópicamente un antagonista de MC-1R, MC-3R y MC-4R es obeso, lo que indica que el bloqueo de la acción de estos tres MC-R puede conducir a hiperfagia y trastornos metabólicos; 2) los ratones con desactivación génica de MC-4R (D. Huszar et al., Cell, 88: 131-141 (1997)) repiten el fenotipo del ratón agouti y estos ratones son obesos; 3) el heptapéptido cíclico melanotanina II (MT-II) (un agonista de MC-1R, -3R, -4R y -5R no selectivo) inyectado por vía intracerebroventricular (i.c.v.) en roedores, reduce la ingesta de comida en diversos modelos de alimentación animal (NPY, ob/ob, agouti, en ayunas) mientras que SHU- 9119 inyectado i.c.v. (antagonista de MC-3R y 4R; agonista de MC-1R y -5R) revierte este efecto y puede inducir hiperfagia; 4) se ha notificado que el tratamiento intraperitoneal crónico de ratas obesas Zucker con un derivado de -NDP-MSH (HP-228) activa MC-1R, -3R, -4R y -5R y atenúa la ingesta de comida y el aumento de peso corporal a lo largo de un periodo de 12 semanas (I. Corcos et al., HP-228 is a potent agonist of melanocortin receptor-4 and significantly attenuates obesity and diabetes in Zucker fatty rats, Society for Neuroscience Abstracts, 23: 673 (1997)). El MC-4R parece desempeñar también un papel en otras funciones fisiológicas, concretamente controlando el comportamiento de limpieza, la erección y la tensión arterial. La disfunción eréctil designa el estado médico de la incapacidad de lograr una erección suficiente del pene para un coito satisfactorio. El término impotencia se emplea a menudo para describir este estado prevalente. Se ha encontrado que los agonistas de los receptores de melanocortina sintéticos inician las erecciones en los hombres con disfunción eréctil psicogénica (H. Wessells et al., Synthetic Melanotropic Peptide Initiates Erections in Men with Psychogenic Erectile Dysfunction: Double-Blind, Placebo Controlled Crossover Study, J. Urol., 160: 389-393, (1998)). La activación de los receptores de melanocortina del cerebro parece provocar la estimulación normal de la excitación sexual. Evidencias de la implicación de los MC-R en la disfunción sexual masculina y/o femenina se detallan en el documento WO 00/74679. La diabetes es una enfermedad en la que la capacidad de un mamífero para regular los niveles de glucosa en la sangre está alterada porque el mamífero tiene una capacidad reducida para convertir la glucosa en glicógeno para su almacenamiento en las células hepáticas y musculares. En la diabetes tipo I, esta capacidad reducida para almacenar glucosa está provocada por una producción reducida de insulina. La diabetes tipo II o diabetes mellitus no... [Seguir leyendo]

y los enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R 1 es -N(R 10 )-(C(R 6 )2)m-T -(C(R 6 )2)l-T o -O-(C(R 6 )2)m-T; R 6 se selecciona independientemente de H, F, OH, OCH3, T es NR 7 R 8 , alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, OH y OCH3, y cicloalquilo C3-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, OH y OCH3; R 7 y R 8 se seleccionan independientemente entre sí de 97   H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y alquilen C2-6-O-alquilo C1-6, en los que cada alquilo, alquenilo y alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, CN u OH; R 9 se selecciona independientemente de halógeno, CN, OH, R 10 es H o alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH, y O-alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH, alquilen C1-6-O-alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH, o NR 12 R 13 ; alquilo C1-6; R 11 se selecciona independientemente de halógeno, CN, OH, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, O-alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH, alquilen C1-6-O-alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH, alquil C0-6-cicloalquilo C3-6, -OC(O)-alquilo C1-6, -NH2, -NH(alquilo C1-6) y -N(alquilo C1-6)2; R 12 y R 13 se seleccionan independientemente entre sí de alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con OH, 98   alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilen C2-6-O-alquilo C1-6 y alquilen C2-6-N-(alquilo C1-6)2; W es CH, O o NR 10 ; X es CH o N; Y es CH o N; Z es CH o N; A es un anillo saturado, insaturado o aromático de 3-7 miembros que contiene 0-2 átomos de nitrógeno; B es CR 2 o N; G es CR 2 o N; D es CR 2 o N; E es CR 2 o N; con la condición de que una o dos de las variables B, G, D y E deben ser N; R 2 se selecciona independientemente de H, F, Cl, R 3 es H, CH3, OCH3 y CF3; Cl, F o R 4 es Cl R 5 es CH3; F o CH3; morfolina, opcionalmente sustituida con de 1 a 3 sustituyentes R 14 iguales o diferentes, heterociclo saturado o parcialmente insaturado, de 4 a 7 miembros, que contiene en el anillo un átomo de nitrógeno y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, N y S, estando el heterociclo opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes R 11 iguales o diferentes, o NR 12 R 13 ; 99   R 14 es alquilo C1-6, R 15 es H o alquilen C1-6-O-alquilo C1-6, alquilen C1-6-OH, alquilen C1-6-NH2, alquilen C1-6-NH-alquilo C1-6 o alquilen C1-6-N(alquilo C1-6)2; alquilo C1-6; I es 0, 1, 2, 3 ó 4; m es 0, 1, 2, 3 ó 4; o es 0, 1 ó 2; p es 0, 1, 2, 3 ó 4; r es 0, 1, 2, 3 ó 4; s es 1 ó 2, y t es 0 ó 1. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R 1 es -N(R 10 )-(C(R 6 )2)m-T -(C(R 6 )2)l-T o -O-(C(R 6 )2)m-T; R 6 se selecciona independientemente de H, F, OH, OCH3, T es NR 7 R 8 , alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, OH y OCH3, y cicloalquilo C3-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, OH y OCH3; morfolina,   R 7 y R 8 se seleccionan independientemente entre sí de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y alquilen C2-6-O-alquilo C1-6, en los que cada alquilo, alquenilo y alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, CN u OH; R 9 se selecciona independientemente de halógeno, CN, OH, R 10 es H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH, y O-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH, alquilen C1-6-O-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH; alquilo C1-C6; R 11 se selecciona independientemente de halógeno, CN, OH, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH, O-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH, 101   alquilen C1-6-O-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH, -NH2, X es CH o N; Y es CH o N; Z es CH o N; -NH(alquilo C1-6) y -N(alquilo C1-6)2; A es un anillo saturado, insaturado o aromático de 3-7 miembros que contiene 0-2 átomos de nitrógeno; B es CR 2 o N; G es CR 2 o N; D es CR 2 o N; E es CR 2 o N; con la condición de que una o dos de las variables B, G, D y E deben ser N; R 2 se selecciona independientemente de H, F, Cl, R 3 es H, CH3, OCH3 y CF3; Cl, F o CH3; R 4 es Cl o F; R 5 es morfolina, opcionalmente sustituida con de 1 a 3 sustituyentes R 14 iguales o diferentes, o NR 12 R 13 ; R 12 y R 13 se seleccionan independientemente entre sí de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, 102   alquilen C2-6-O-alquilo C1-6 y alquilen C2-6-N-(alquilo C1-6)2; R 14 es alquilo C1-6, alquilen C1-6-O-alquilo C1-6, alquilen C1-6-OH, alquilen C1-6-NH2, alquilen C1-6-NH-alquilo C1-6 o alquilen C1-6-N(alquilo C1-6)2; I es 0, 1, 2, 3 ó 4; m es 0, 1, 2, 3 ó 4; o es 0, 1 ó 2; p es 0, 1, 2, 3 ó 4; q es 0, 1, 2 ó 3; r es 0, 1, 2, 3 ó 4 y s es 1 ó 2. 3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 según la fórmula (I) en la que B, G, D, E, R 1 , R 3 , R 4 y R 5 son tal como se definieron en la reivindicación 1 ó 2. 4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que al menos uno de R 7 y R 8 se selecciona de alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y alquilen C2-6-O-alquilo C1-6. 5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R 2 se selecciona de H, F, Cl y CH3. 6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que I es 2 ó 3, o m es 2 ó 3. 7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 como medicamento. 8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para el tratamiento o la profilaxis de caquexia cancerosa, desgaste muscular, anorexia, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), ansiedad y/o depresión. 103   9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para el tratamiento o la profilaxis de obesidad, diabetes mellitus, disfunción sexual masculina o femenina y/o disfunción eréctil. 10. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de caquexia cancerosa, desgaste muscular, anorexia, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), ansiedad y/o depresión. 11. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de obesidad, diabetes mellitus, disfunción sexual masculina o femenina y/o disfunción eréctil. 12. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un portador farmacéuticamente aceptable. 104