IDEBENONA PARA EL TRATAMIENTO DE DISTROFIAS MUSCULARES.

Idebenona para el uso en el tratamiento y/o la profilaxis de la debilidad y/o la pérdida de tejido del músculo esquelético y/o la cardiomiopatía asociadas con una distrofia muscular

Idebenona para el tratamiento de distrofias musculares.

La presente invención se refiere a un método para tratar o prevenir la debilidad y la pérdida de tejido de músculo esquelético o la cardiomiopatía asociadas con ciertas formas de distrofias musculares usando 2,3-dimetoxi-5-metil-6-(10-hidroxidecil)-1,4-benzoquinona (idebenona) como el agente activo.

La distrofias muscular de Duchenne (DMD, por sus siglas en inglés) es una forma progresiva recesivamente heredada de enfermedad agotante de los músculos que afecta a ~1 de cada 3.000 niños. La incidencia presentada es 25/100.000 nacimientos de varones vivos en todo el mundo (Katirji, B., Kaminski, H. J., Preston, D. C., Ruff, R.L., Shapiro, B.E. (2002) Neuromuscular disorders in clinical practice. Butterworth Heinemann). Los primeros signos de la enfermedad se hacen evidentes cuando los niños empiezan a andar. El debilitamiento muscular se produce inicialmente en grupos musculares proximales y más tarde en los distales conduciendo a la pérdida de ambulación en pacientes adolescentes. Las mutaciones en el gen de distrofina y la ausencia de la proteína distrofina conducen finalmente a la muerte de pacientes de DMD a edad adulta temprana, principalmente debido a fallos respiratorios o cardíacos. Medidas clínicas para mejorar la calidad de vida comprenden cirugía ortopédica y ventilación nocturna. La distrofia muscular de Becker (BMD, por sus siglas en inglés) está provocada por diferentes mutaciones del mismo gen de distrofina pero tiene un curso clínico más suave y los pacientes tienen una esperanza de vida prolongada en comparación con los pacientes de DMD. Procesos celulares subyacentes al debilitamiento muscular asociado a DMD incluyen la pérdida de fibras de músculo esquelético e invasión concomitante por tejido conectivo y adiposo. La debilidad progresivo de la musculatura esquelética y la complicación cardíaca conducen a morbidez y mortalidad tempranas en pacientes de DMD/BMD.

Tanto la DMD como la BMD son provocadas por mutaciones en el gen de la distrofina. El gen de la distrofina consiste en 2700 kbp y está situado en el cromosoma X (Xp21.2, número de registro Gene Bank: M18533). El transcrito de mRNA de 14 kbp de largo se expresa predominantemente en músculo esquelético, cardíaco y liso y en una extensión limitada en el cerebro. La proteína distrofina madura tiene un peso molecular de ~427 kDa y pertenece a la superfamilia de proteínas espectrinas (Brown S.C., Lucy J.A. (eds), "Dystrophin", Cambridge University Press, 1997). Aunque la mutación subyacente en DMD conduce a una falta de la proteína distrofina, el fenotipo de BMD más suave es una consecuencia de mutaciones que conducen a la expresión de formas anormales, a menudo truncadas, de la proteína con funcionalidad residual.

La cadiomiopatía dilatada ligada al cromosoma X (XLDCM, por sus siglas en inglés) es un tipo progresivo y letal de enfermedad cardíaca que se presenta en la segunda o tercera década de vida, con fallo cardíaco congestivo en pacientes sin debilidad del músculo esquelético (Towbin et al. (1993) X-linked dilated cardiomyopathy; molecular genetic evidence of linkage to the Duchenne muscular dystrophy (dystrophin) gene at Xp21 locus. Circulation 87:1854-65). Diferentes mutaciones en el gen de la distrofina provocan una ausencia selectiva de distrofina en el músculo cardíaco, con lo que las mutaciones que implican al extremo 5' del gen de la distrofina dan como resultado una cardiomiopatía más grave que las mutaciones en la región similar a espectrina. Con mutaciones que implican al extremo 5' del gen de la distrofina, la complicación cardíaca exclusiva parece estar relacionada con una diferencia en la regulación de la reparación de RNA entre el músculo cardíaco y el esquelético. El músculo esquelético mantiene la producción de distrofina usando salto de exones o reparación alternativa, mientras que el músculo cardíaco es aparentemente incapaz de usar tales mecanismos.

La parte N-terminal de la distrofina se une a filamentos de actina del citoesqueleto, mientras que los dominios de la parte C-terminal de la molécula de distrofina se unen al ß-distroglicano asociado a la membrana. Por lo tanto, la distrofina sirve como un ligador molecular entre el citoesqueleto y la membrana del músculo liso e, indirectamente, a través del llamado complejo de proteína asociada a distrofina (DAPC, por sus siglas en inglés), también a la matriz extracelular. Socios de unión conocidos de la distrofina también incluyen sintrofina, distrobrevina, la óxido nítrico sintasa de tipo neuronal (nNOS, por sus siglas en inglés) y el complejo sarcoglicano-sarcospano (SS). Se cree que estas interacciones proteínicas que implican la región tanto carboxi- como amino-terminal de la proteína distrofina contribuyen a la estabilidad mecánica de la membrana de las células musculares durante ciclos de contracción y relajación. La distrofina también es importante para el montaje o la integridad del propio complejo DAPC, ya que se ha observado que en células musculares deficientes en distrofina de pacientes con DMD muchos componentes del complejo DAPC están reducidos o ausentes en la sarcolema. La ausencia de proteína distrofina funcional conduce a la ruptura de la ligación mecánica entre el citoesqueleto de actina y la sarcolema de las células musculares, lo que a su vez conduce al deterioro de los miotubos y a debilidad muscular (Brown S.C., Lucy J.A. (eds), "Dystrophin", Cambridge University Press, 1997).

La complicación cardíaca está presente en casi todos los pacientes de DMD, pero una manifestación clínica de defectos cardíacos y también gastrointestinales se produce tardíamente en el curso de la DMD. En un estudio sobre la incidencia y la evolución de la cardiomiopatía en 328 pacientes de DMD, Nigro et al. (Nigro, G, Comi, L.I., Politano, L. y Bain, R.J. (1990), (Int J Cardiol, 26, 271-277) mostraron que la incidencia de la complicación cardíaca se incrementaba establemente durante la juventud, estando afectado aproximadamente un tercio de los pacientes a la edad de 14, la mitad de los pacientes a la edad de 18 y todos los pacientes mayores de 18 años. Se produce cardiomiopatía dilatada en 40% de los pacientes y puede poner en peligro la vida en estadios tardíos de la enfermedad. Previamente, se ha estimado que de 10% a 15% de todos los pacientes de DMD moría de fallo cardíaco provocado por cardiomiopatía dilatada (Ishikawa, Y, Bach, J.R. y Minami, R. (1999) Cardioprotection for Duchenne's muscular dystrophy. Am Heart J, 137, 895-902). Más recientemente, con la introducción de la ventilación asistida para tratar el fallo respiratorio, el fallo cardíaco congestivo se está convirtiendo en una de las principales causas de muerte (actualmente hasta 30% de todos los pacientes de DMD; Finsterer, J. y Stollberger, C. (2003) The heart in human dystrophinopathies. Cardiology, 99, 1-19).

La complicación cardíaca en la DMD se caracteriza por degeneración, atrofia y fibrosis del miocardio, que conducen a cardiomiopatía dilatada. El proceso comienza en la pared posterolateral del ventrículo izquierdo (LV, por sus siglas en inglés), apareciendo la complicación septal en los estadios posteriores. Generalmente, el ventrículo derecho (RV, por sus siglas en inglés) no está implicado. En la niñez (por debajo de 12 años), la función cardíaca se interpreta habitualmente como normal usando técnicas de ecocardiografía en escala de grises convencionales (Modo M y obtención de imágenes bidimensional), que solo son capaces de detectar anormalidades globales una vez que se establece el daño miocárdico. El acortamiento fraccionado (FS, por sus siglas en inglés) y la fracción de eyección (EF, por sus siglas en inglés) son los parámetros más comúnmente usados para determinar la función sistólica del LV, mientras que el flujo sanguíneo mitral y el flujo venoso pulmonar se miden para determinar la función diastólica. Se ha mostrado que los pacientes de DMD desarrollan progresivamente signos ecocardiográficos de disfunción del LV, que normalmente se detectan alrededor del comienzo de la adolescencia (Finsterer, J. y Stollberger, C. (2003) The heart in human dystrophinopathies. Cardiology, 99, 1-19; Sasaki K, et al. (1998) Sequential changes in cardiac structure and function in patients with Duchenne type muscular dystrophy: a two-dimensional echocardiographic study. Am Heart J, 135, 937-944). La primera anormalidad descrita es la hipoquinesia inferolateral. Esto es seguido por dilatación del LV y una reducción en el acortamiento fraccionado y la fracción de eyección. También se ha presentado disfunción diastólica en los estadios tempranos de la enfermedad (Heymsfield...

1. Idebenona para el uso en el tratamiento y/o la profilaxis de la debilidad y/o la pérdida de tejido del músculo esquelético y/o la cardiomiopatía asociadas con una distrofia muscular.

2. Idebenona para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la debilidad y/o la pérdida de tejido del músculo esquelético está asociada con distrofia muscular de Duchenne (DMD), distrofia muscular de Becker (BMD) y/o distrofias musculares de extremidades y cintura (LGMD).

3. Idebenona para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cardiomiopatía está asociada con distrofia muscular de Duchenne (DMD), distrofia muscular de Becker (BMD), cardiomiopatía dilatante ligada al cromosoma X (XLDCM) y/o distrofias musculares de extremidades y cintura (LGMD).

4. Idebenona para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3, en donde la cardiomiopatía es cardiomiopatía dilatada.

5. Idebenona para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la idebenona se administra en una dosificación de 5 mg/kg/día a 60 mg/kg/día, más preferiblemente de 5 mg/kg/día a 40 mg/kg/día y lo más preferiblemente de 10 mg/kg/día a 30 mg/kg/día.

6. Idebenona para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la idebenona se administra una o más veces al día durante al menos 3 meses, preferiblemente durante al menos 6 meses, más preferiblemente durante de 6 a 12 meses, lo más preferiblemente durante toda la vida.

7. Idebenona para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el modo de administración de la idebenona se selecciona de oral, i.p., i.v., i.m., i.c., parenteral, intranasal y transdérmico.

8. Idebenona para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la idebenona se administra oralmente.

9. Idebenona para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la idebenona se administra en forma de un comprimido.