Derivado de quinona 2,3-dimetoxi-5-metil-6-(10-hidroxidecil)-1,4-benzoquinona para el tratamiento de esclerosis múltiple progresiva primaria.

Uso de idebenona para la preparación de un medicamento para tratar y/o prevenir la esclerosis múltiple progresiva primaria (EMPP).

Derivado de quinona 2, 3-dimetoxi-5-metil-6- (10-hidroxidecil) -1, 4-benzoquinona para el tratamiento de esclerosis múltiple progresiva primaria La presente invención se refiere a enfoques, métodos, productos farmacéuticos y usos dirigidos al tratamiento curativo o la prevención de esclerosis múltiple progresiva primaria (EMPP) usando 2, 3-dimetoxi-5-metil-6- (10hidroxidecil) -1, 4-benzoquinona (idebenona) como agente activo.

Antecedentes de la invención La idebenona es un análogo sintético, de molécula pequeña de la coenzima Q10 (CoQ10) , el antioxidante vital de la membrana celular y un constituyente esencial de la cadena de transporte de electrones (CTE) mitocondrial que produce trifosfato de adenosina (ATP) . La idebenona tiene la capacidad de funcionar en situaciones de baja tensión de oxígeno. Debido a esta capacidad para inhibir la peroxidación de lípidos, la idebenona protege las membranas celulares y las mitocondrias del daño oxidativo. (Zs-Nagy I (1990) Chemistr y , toxicology, pharmacology and pharmacokinetics of idebenone: a review. Arch. Gerontol. Geriatr. 11:177-186) . Sus propiedades antioxidantes protegen frente a la isquemia cerebral y el daño a los nervios en el sistema nervioso central. De manera más importante, la idebenona también interacciona con la CTE, preservando la formación de ATP en estados isquémicos. Este compuesto ya se usa como fármaco nootrópico y también se ha mostrado que estimula el factor de crecimiento nervioso, una característica que podría ser importante en el tratamiento de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas. La idebenona se describe en la memoria descriptiva de la publicación de patente japonesa examinada n.º 3134/1987 presentada por Takeda Chemical Industries, Ltd. Además, se ha mostrado que la idebenona puede aplicarse en el tratamiento de enfermedades asociadas con sobrecarga de hierro, particularmente ataxia de Friedreich (patente estadounidense 6.133.322)

Como compuesto lipófilo, la idebenona se absorbe bien en el tracto gastrointestinal tras administración oral convencional, que es la vía normal para la administración de dicho compuesto. Se han usado formas farmacéuticas tales como comprimidos o cápsulas en ensayos clínicos y como producto comercializado. En el documento WO 2008/019769 se describe el perfil farmacológico de idebenona administrada de manera convencional y los autores sugieren usar idebenona en una formulación transmucosa.

La esclerosis múltiple (EM) es un trastorno inflamatorio y desmielinizante del sistema nervioso central (SNC) que destruye la mielina, los oligodendrocitos, los axones y las neuronas (Noseworthy, J. H., C. Lucchinetti, et al. (2000) . Multiple sclerosis. N Engl J Med 343 (13) : 938-52) . La gran mayoría de los pacientes con EM con un diagnóstico reciente desarrollan la forma recurrente-remitente de la enfermedad (EMRR) , en la que a periodos de empeoramiento neurológico le siguen periodos de remisión espontánea, al menos al comienzo del proceso patológico. Aproximadamente el 10-15% de los pacientes desarrollan EM progresiva primaria (EMPP) , caracterizada por una acumulación progresiva de discapacidad neurológica desde la aparición de la enfermedad, sin ningún empeoramiento superpuesto (es decir recaídas) o mejoras (remisiones) (Miller, D. H., S. M. Lear y (2007) . Primar y progressive multiple sclerosis. Lancet Neurol 6 (10) : 903-12) .

Los pacientes con EM progresiva primaria (EMPP) difieren de los pacientes con EMRR en varias características importantes: Tienden a tener más edad en el momento de la aparición de la enfermedad (media de 40 frente a 30 años) ; los hombres y las mujeres tienden a verse afectados por igual; clínicamente hay una alta prevalencia de disfunción corticoespinal caracterizada por espasticidad y debilidad progresivas; los pacientes tienen una implicación más relevante de la médula espinal (Bieniek, M., D. R. Altmann, et al. (2006) . Cord atrophy separates early primar y progressive and relapsing remitting multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatr y 77 (9) : 1036-9) y generalmente una menor cantidad de lesiones de materia blanca diferenciadas (es decir placas) en el cerebro y menos evidencias de actividad inflamatoria cerebral (Lucchinetti, C. y W. Bruck (2004) . The pathology of primar y progressive multiple sclerosis. Mult Scler 10 supl. 1: S23-30) y lo que es más importante, los pacientes con EMPP no responden a las terapias inmunomoduladoras con eficacia comprobada en EMRR (Lear y , S. M. y A. J. Thompson (2005) . Primar y progressive multiple sclerosis: current and future treatment options. CNS Drugs 19 (5) : 369-76) .

Tanto las nuevas modalidades de obtención de imágenes como los datos patológicos sugieren que, en EMPP, la patología del SNC es más difusa (Filippi, M., M. A. Rocca, et al. (2002) . Correlations between structural CNS damage and functional MRI changes in primar y progressive MS. Neuroimage 15 (3) : 537-46; Rovaris, M., E. Judica, et al. (2008) . Large-scale, multicentre, quantitative MRI study of brain and cord damage in primar y progressive multiple sclerosis. Mult Scler. 14 (4) : 455-64) y aparece en cierto grado independientemente de las lesiones focales (Sastre-Garriga, J., G. T. Ingle, et al. (2004) . Grey and white matter atrophy in early clinical stages of primar y progressive multiple sclerosis. Neuroimage 22 (1) : 353-9; Kutzelnigg, A., C. F. Lucchinetti, et al. (2005) . Cortical demyelination and diffuse white matter injur y in multiple sclerosis. Brain 128 (Pt 11) : 2705-12; Rovaris, M., A. Gallo, et al. (2005) . Axonal injur y and overall tissue loss are not related in primar y progressive multiple sclerosis. Arch Neurol 62 (6) : 898-902) . La médula espinal cervical es la principal diana del proceso patológico en EMPP, que subyace a la mayor parte de la discapacidad clínica. El proceso difuso del SNC en EMPP se caracteriza por activación de la microglía y lesión axonal difusa en la materia blanca y por desmielinización cortical y pérdida neuronal en la materia gris. Adicionalmente, se han observado anomalías endoteliales de nivel bajo pero

persistentes y fuga de la barrera hematoencefálica (BHE) , tanto en materia gris como blanca de aspecto normal.

Actualmente no hay ningún tratamiento con eficacia terapéutica comprobada para EMPP (Lear y , S. M. y A. J. Thompson (2005) . Primar y progressive multiple sclerosis: current and future treatment options. CNS Drugs 19 (5) : 369-76) . Ni preparaciones de interferón beta (Lear y , S. M., D. H. Miller, et al. (2003) . Interferon beta-1a in primar y progressive MS: an explorator y , randomized, controlled trial. Neurology 60 (1) : 44-51; Montalban, X. (2004) . Overview of European pilot study of interferon beta-Ib in primar y progressive multiple sclerosis. Mult Scler 10 supl. 1: S62; discussion 62-4) ni el acetato de glatirámero (Wolinsky, J. S., P. A. Narayana, et al. (2007) . Glatiramer acetate in primar y progressive multiple sclerosis: results of a multinational, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Neurol 61 (1) : 14-24) pudieron ralentizar la acumulación de discapacidad en EMPP. Se iniciaron varios ensayos de fase II de mitoxantrona en EMPP, pero ninguno notificó un efecto positivo. Un gran ensayo de fase II multicéntrico, controlado por placebo, notificado recientemente de rituximab en EMPP tampoco pudo demostrar ningún efecto sobre la acumulación de discapacidad en esta población de pacientes (véase http://www.nationalmssociety.org/news/news-detail/index.aspx?nid=221) .

Estos datos indican conjuntamente que terapias que seleccionan como diana el sistema inmunitario y específicamente la formación de lesiones de EM que potencia el Gd no demuestran un efecto beneficioso en EMPP. En concordancia con la hipótesis revisada de que la fisiopatología de EMPP puede radicar más en mecanismos neurodegenerativos, en vez de en mecanismos mediados por el sistema inmunitario de destrucción del tejido del SNC, un ensayo piloto del agente neuroprotector riluzol mostró un efecto leve sobre la inhibición del desarrollo de atrofia de la médula espinal cervical en la cohorte de EMPP (Kalquers, N. F., F. Barkhof, et al. (2002) . The effect of the neuroprotective agent riluzole on MRI parameters in primar y progressive multiple sclerosis: a pilot study. Mult Scler 8 (6) : 532-3) que, sin embargo, no alcanzó significación estadística. En otro estudio (A. Bosco, G. Cazzato, et al., Nuova Rivista di Neurologia, 7 (1997) , 90-94) con pacientes que padecen la forma crónica-progresiva de EM, que es clínicamente distinta de EMPP, no pudo mostrarse que idebenona (a una dosis de 90 mg/día) administrada en combinación con metilprednisolona a lo largo de 240 días tuviese ninguna eficacia clínica o neurofisiológica.

Por consiguiente, hay una fuerte... [Seguir leyendo]

1. Uso de idebenona para la preparación de un medicamento para tratar y/o prevenir la esclerosis múltiple progresiva primaria (EMPP) .

2. Uso según la reivindicación 1, en el que va a administrarse idebenona mediante administración oral en una

dosificación de desde 5 mg/kg de peso corporal/día hasta 60 mg/kg/día, más preferiblemente desde 10 mg/kg/día hasta 60 mg/kg/día y lo más preferido desde 30 mg/kg/día hasta 50 mg/kg/día.

3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que va a administrarse idebenona mediante administración oral en una dosificación fija d.

45. 2250 mg/día, más preferiblemente d.

90. 2250 mg/día.

4. Uso según la reivindicación 1, en el que va a administrarse idebenona mediante administración

transmucosa en una dosificación de 0, 01 mg/kg/día a 60 mg/kg/día, más preferiblemente de desde 0, 01 mg/kg/día hasta 20 mg/kg/día.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que va a administrarse idebenona una o más veces al día a lo largo de al menos 3 meses, preferiblemente a lo largo de al menos 6 meses, más preferiblemente durante de aproximadamente 6 a aproximadamente 12 meses, lo más preferiblemente durante toda la vida tras la aparición de la enfermedad.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el modo de administración de idebenona se selecciona de oral, i.p., i.v., i.m., i.c., parenteral, intranasal, transdérmica y transmucosa, siendo la oral y la transmucosa las administraciones más preferidas.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que va a administrarse la idebenona en forma de 20 un comprimido o un supositorio, gota, goma de mascar, comprimido de disolución rápida o aerosol.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que va administrarse idebenona en combinación con un segundo agente terapéutico.

9. Uso según la reivindicación 8, en el que el segundo agente terapéutico se selecciona de metilprednisolona, un corticosteroide, un interferón, acetato de glatirámero, mitoxantrona, rituximab, daclizumab y natalizumab.