Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y los enantiómeros,

diastereoisómeros, tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R1 es -(C(R6)2)l-T, o -O-(C(R6)2)m-T; R6 se selecciona independientemente de H, F, OH, OCH3, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, OH y OCH3, y cicloalquilo C3-6, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, OH y OCH3; T es NR7R8, Morfolina R7 y R8 se seleccionan independientemente entre sí de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y alquilen(C2-6)-O-alquilo(C1-6), en los que cada alquilo, alquenilo y alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, CN u OH; R9 se selecciona independientemente de halógeno, CN, OH, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH, y O-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH, alquilen(C1-6)-O-alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH; R10 es H o alquilo C1-6; R11 se selecciona independientemente de halógeno, CN, OH, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH, O-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH, alquilen(C1-6)-O-alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH; -NH2, -NH(alquilo C1-C6), y -N(alquilo C1-C6)2; X es CH o N; Y es CH o N; Z es CH o N; A es un anillo saturado, insaturado o aromático de 3-7 miembros, que contiene 0-2 átomos de nitrógeno; R2 se selecciona independientemente de F, Cl, CH3, y CF3; R3 es H, Cl, F, o CH3; R4 es Cl o F; R5 es morfolina, opcionalmente sustituida con 1 a 3 sustituyentes R14 iguales o diferentes, o NR12R13; R12 y R13 se seleccionan independientemente entre sí de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y alquilen(C2-6)-O-alquilo(C1-6), y alquilen(C2-6)-N(alquilo C1-6)2; R14 es alquilo C1-6, alquilen(C1-6)-O-alquilo(C1-6), alquilen(C1-6)-OH, alquilen(C1-6)-NH2, alquilen(C1-6)-NH(alquilo C1-6), o alquilen(C1-6)-N(alquilo C1-6)2; l es 1, 2, 3 ó 4; m es 0, 1, 2, 3 ó 4; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; o es 0, 1 ó 2; p es 0, 1, 2, 3 ó 4; q es 0, 1, 2 ó 3; r es 0, 1, 2, 3 ó 4 y s es 1 ó 2

Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados de fenilpiperidina sustituida como moduladores del receptor de melanocortina-4. Dependiendo de la estructura y la estereoquímica, los compuestos de la invención son agonistas selectivos o antagonistas selectivos del receptor de melanocortina-4 humano (MC-4R). Los agonistas se pueden usar para el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como la obesidad, diabetes y disfunción sexual, mientras que los antagonistas son útiles para el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como caquexia por cáncer, desgaste muscular, anorexia, ansiedad y depresión. En general, todas las enfermedades y trastornos en los que está implicada la regulación del MC-4R se pueden tratar con los compuestos de la invención.

Antecedentes de la invención

Las melanocortinas (MC) provienen de la pro-opiomelanocortina (POMC) por escisión proteolítica. Estos péptidos, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), hormona estimulante de -melanocitos (-MSH), -MSH y -MSH, tienen un tamaño que varía de 12 a 39 aminoácidos. El agonista endógeno más importante para la activación de MC4R central parece que es el tridecapéptido -MSH. Entre las MC, se ha publicado que la -MSH actúa como un neurotransmisor o neuromodulador en el cerebro. Los péptidos MC, en particular -MSH, tienen una amplia variedad de efectos en las funciones biológicas incluyendo el comportamiento alimentario, pigmentación y función exocrina. Los efectos biológicos de la -MSH son mediados por una subfamilia de receptores acoplados a proteína G, caracterizados por 7 dominios transmembranales, denominados receptores de melanocortina (MC-R). La activación de cualquiera de estos MC-R da como resultado la estimulación de la formación de cAMP.

Hasta la fecha se han identificado 5 tipos distintos de subtipos de receptores para la MC (MC-1R a MC-5R) y estos son expresados en diferentes tejidos.

El MC-1R se encontró primero en melanocitos. Se mostró que las variantes inactivas naturales de MC-1R en animales conducían a alteraciones en la pigmentación y un posterior color del pelaje más claro controlando la conversión de feomelanina en eumelanina a través del control de la tirosinasa. A partir de este y otros estudios, es evidente que MC-1R es un regulador importante de la producción de melanina y el color de pelaje en animales y color de la piel en seres humanos.

El MC-2R se expresa en la glándula suprarrenal representando el receptor de ACTH. El MC-2R no es un receptor para la -MSH pero es el receptor para la hormona adrenocorticotrópica I (ACTH I).

La MC-3R se expresa en el cerebro (localizada de forma predominante en el hipotálamo) y tejidos periféricos tales como el intestino y la placenta, y estudios de inactivación génica han puesto de manifiesto que el MC-3R puede ser responsable de las alteraciones en el comportamiento alimentario, peso corporal y termogénesis.

El MC-4R se expresa principalmente en el cerebro. Datos abrumadores apoyan la función del MC-4R en la homeostasia energética. La inactivación génica y la manipulación farmacológica de MC-4R en animales han mostrado que la actividad agonista de MC-4R produce pérdida de peso y la actividad antagonista de MC-4R produce ganancia de peso (A. Kask y col., "Selective antagonist for the melanocortin-4 receptor (HS014) increases food intake in free-feeding rats," Biochem. 20 Biophys. Res. Commun., 245: 90-93 (1998)).

MC-5R se expresa ubicuamente en muchos tejidos periféricos incluyendo la grasa blanca, placenta y también se observa un nivel bajo de expresión en el cerebro. Sin embargo, su expresión es mayor en glándulas exocrinas. La inactivación génica de este receptor en ratones da como resultado la regulación alterada de la función de la glándula exocrina, conduciendo a cambios en la repulsión del agua y la termorregulación. Los ratones que no expresan MC-5R también muestran menor producción de lípidos de las glándulas sebáceas (Chen y col., Cell, 91: 789-798 (1997)).

Se ha centrado la atención en el estudio de los moduladores de MC-3R y MC-4R y en su uso en el tratamiento de trastornos del peso corporal, tales como la obesidad y la anorexia. Sin embargo, las pruebas han mostrado que los péptidos MC tienen potentes efectos fisiológicos además de su función en la regulación de la pigmentación, el comportamiento alimentario y función exocrina. En particular, recientemente se ha mostrado que la -MSH induce un potente efecto antiinflamatorio en modelos de inflamación tanto agudos como crónicos, incluyendo enfermedad inflamatoria del intestino, lesión por isquemia/reperfusión renal y hepatitis inducida por endotoxinas. La administración de -MSH en estos modelos da como resultado la reducción sustancial del daño tisular mediado por la inflamación, una disminución significativa de la infiltración de leucocitos y una reducción notable de los niveles elevados de citoquinas y otros mediadores hasta casi los niveles iniciales. Estudios recientes han demostrado que las acciones antiinflamatorias de la -MSH son mediados por el MC-1R. El mecanismo por el cual el agonismo del MC-1R da como resultado una respuesta antiinflamatoria probablemente es por inhibición del activador de transcripción proinflamatorio, NF-B. NF-B es un componente central de la cascada proinflamatoria y su activación es un suceso central en el inicio de muchas enfermedades inflamatorias. Además, las acciones antiinflamatorias de -MSH pueden ser mediadas, en parte, por el agonismo de MC-3R y/o MC-5R.

Todavía no se ha identificado un solo MC-R específico que pueda ser objetivo para el control de la obesidad, aunque se han presentado pruebas de que la señalización de MC-4R es importante para mediar el comportamiento alimentario (S.Q. Giraudo y col., "Feeding effects of hypothalamic injection of melanocortin-4 receptor ligands," Brain Research, 80: 302-306 (1998)). Otras pruebas de la implicación de los MC-R en la obesidad incluyen: 1) el ratón agutí (Avy) que expresa de forma ectópica un antagonista de MC-1R, MC-3R y MC-4R es obeso, lo que indica que el bloqueo de la acción de estos tres MC-R puede conducir a hiperfagia y trastornos metabólicos; 2) los ratones que no expresan MC-4R (D. Huszar y col., Cell, 88: 131-141 (1997)) repiten el fenotipo del ratón agutí y estos ratones son obesos; 3) la melanotanina heptapeptídica cíclica II (MT-II) (un agonista de MC-1R, -3R, -4R y 5R no selectivo) inyectada por vía intracerebroventricular (ICV) en roedores, reduce la ingestión de alimento en varios modelos de alimentación de animales (NPY, ob/ob, agutí, ayuno), mientras que SHU-9119 (antagonista de MC-3R y 4R; agonista de MC-1R y -5R) inyectado por vía ICV invierte este efecto y puede inducir hiperfagia; 4) se ha descrito que el tratamiento intraperitoneal crónico de ratas obesas Zucker con un derivado de -NDP-MSH (HP-228) activa MC-1R, -3R, -4R y -5R y atenúa la ingestión de alimento y la ganancia de peso corporal a lo largo de un periodo de 12 semanas (I. Corcos y col., "HP-228 is a potent agonist of melanocortin receptor-4 and significantly attenuates obesity and diabetes in Zucker fatty rats", Society for Neuroscience Abstracts, 23:673 (1997)).

Parece que MC-4R también juega un papel en otras funciones fisiológicas, en particular en el control del comportamiento de acicalamiento, erección y presión sanguínea. La disfunción eréctil significa la afección médica de incapacidad para lograr la erección peniana suficiente para un coito con éxito. El término “impotencia” se usa a menudo para describir esta afección común. Se ha encontrado que los agonistas del recetor de melanocortina sintéticos inician las erecciones en hombres con disfunción eréctil psicógena (H. Wessells y col., "Synthetic Melanotropic Peptide Initiates Erections in Men With Psychogenic Erectile Dysfunction: Double-Blind, Placebo Controlled Crossover Study", J. Urol., 160: 389-393, (1998)). La activación de los receptores de melanocortina del cerebro parece que causa la estimulación normal de la excitación sexual. Las pruebas de la implicación de MC-R en la disfunción sexual masculina y/o femenina se detallan en el documento WO 00/74679.

La diabetes es una enfermedad en la que la capacidad de un mamífero para regular los niveles de glucosa en la sangre está alterada porque el mamífero tiene una menor capacidad de convertir la glucosa en glucógeno para el almacenamiento en células musculares y... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

y los enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que 5 R1 es -(C(R6)2)l-T, o -O-(C(R6)2)m-T;

R6 se selecciona independientemente de H, F,

10 OH,

OCH3, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, OH y OCH3, y cicloalquilo C3-6, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, OH y

OCH3; 15 T es NR7R8, Morfolina

**(Ver fórmula)**

R7 y R8 se seleccionan independientemente entre sí de H,

alquilo C1-6,

alquenilo C2-6,

alquinilo C2-6 y

alquilen(C2-6)-O-alquilo(C1-6),

en los que cada alquilo, alquenilo y alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, CN u OH; R9 se selecciona independientemente de

halógeno, CN, OH, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH, y O-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH, alquilen(C1-6)-O-alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno,

CN y OH; R10 es H o

alquilo C1-6;

R11 se selecciona independientemente de halógeno, CN, OH, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH, O-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH, alquilen(C1-6)-O-alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno,

CN y OH; -NH2, -NH(alquilo C1-C6), y

- N(alquilo C1-C6)2; X es CH o N; Y es CH o N; Z es CH o N; A es un anillo saturado, insaturado o aromático de 3-7 miembros, que contiene 0-2 átomos de nitrógeno; R2 se selecciona independientemente de

F, Cl, CH3, y CF3;

R3 es H, Cl, F, o CH3;

R4 es Cl o F; R5 es

**(Ver fórmula)**

morfolina, opcionalmente sustituida con 1 a 3 sustituyentes R14 iguales o diferentes, o NR12R13; R12 y R13 se seleccionan independientemente entre sí de

10 alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y alquilen(C2-6)-O-alquilo(C1-6), y alquilen(C2-6)-N(alquilo C1-6)2;

15 R14 es alquilo C1-6, alquilen(C1-6)-O-alquilo(C1-6), alquilen(C1-6)-OH, alquilen(C1-6)-NH2, alquilen(C1-6)-NH(alquilo C1-6), o

20 alquilen(C1-6)-N(alquilo C1-6)2; l es 1, 2, 3 ó 4; m es 0, 1, 2, 3 ó 4; n es 0, 1, 2, 3 ó 4;

o es 0, 1 ó 2;

25 p es 0, 1, 2, 3 ó 4; q es 0, 1, 2 ó 3; r es 0, 1, 2, 3 ó 4 y s es 1 ó 2.

2. El compuesto de la reivindicación 1, de acuerdo con la fórmula (I')

en la que R1, R2, R3, R4, R5 y n son como se definen en la reivindicación 1.

3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que R1 es -(CH2)l-T, -O-(CH2)m-T;

**(Ver fórmula)**

T es NR7R8, morfolina,

(R9)p

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

;

R7 y R8 se seleccionan independientemente entre sí de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y alquilen(C2-6)-O-alquilo(C1-6),

R9 se selecciona independientemente de halógeno, CN, OH, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH, y O-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH,

X es CH o N; Y es CH o N; Z es CH o N; R2 se selecciona independientemente de

F, Cl,

CH3, y CF3; R3 es H, Cl, o

5 CH3;

R4 es Cl; R5 es

**(Ver fórmula)**

morfolina, opcionalmente sustituida con 1 a 3 sustituyentes R14 iguales o diferentes, o NR12R13; 10 R11 se selecciona independientemente de

halógeno,

CN,

OH,

alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH, 15 O-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN y OH,

alquilen(C1-6)-O-alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno,

CN y OH;

- NH2,

- NH(alquilo C1-C6), y 20 -N(alquilo C1-C6)2;

R12 y R13 se seleccionan independientemente entre sí de

alquilo C1-6,

alquenilo C2-6,

alquinilo C2-6,

25 alquilen(C2-6)-O-alquilo(C1-6);

R14 es alquilo C1-6,

alquilen(C1-6)-O-alquilo(C1-6),

alquilen(C1-6)-OH,

alquilen(C1-6)-NH2,

30 alquilen(C1-6)-NH(alquilo C1-6), o

alquilen(C1-6)-N(alquilo C1-6)2;

A es un anillo saturado, insaturado o aromático que contiene 0-2 átomos de nitrógeno; l es 1, 2, 3 ó 4; m es 2, 3 ó 4; n es 0, 1, 2, 3 ó 4;

o es 0, 1 ó 2; p es 0, 1, 2, 3 ó 4; q es 0, 1, 2 ó 3; r es 0, 1, 2, 3 ó 4; y s es 1, ó 2.

4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que al menos uno de R7 y R8 se selecciona de

alquenilo C2-6,

alquinilo C2-6, y

alquilen(C2-6)-O-alquilo(C1-6).

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 es F o Cl, y R3 es Cl.

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que l es 2 ó 3, y m es 2 ó 3.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, como medicamento.

8. Uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos, enfermedades o afecciones sensibles a la inactivación o activación del receptor de melanocortina-4 en un mamífero.

9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la caquexia por cáncer.

10. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis del desgaste muscular.

11. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la anorexia.

12. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la ansiedad y/o la depresión.

13. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la obesidad.

14. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la diabetes mellitus.

15. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la disfunción sexual masculina o femenina.

16. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la disfunción eréctil.

17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

18. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso en el tratamiento o profilaxis de la caquexia por cáncer, desgaste muscular, anorexia, ansiedad y/o depresión, obesidad, diabetes mellitus, disfunción sexual masculina o femenina y/o disfunción eréctil.