USO DE N-(DIBENZ(B,F)OXEPIN-10-ILMETIL)-N-METIL-N-PROP-2-INILAMINA (OMIGAPIL) PARA LA PROFILAXIS Y/O TRATAMIENTO DE DISTROFÍA MUSCULAR.

Uso de un compuesto de fórmula (I) **Fórmula** o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de distrofia muscular

Uso de N-(dibenz(b,f)oxepin-10-ilmetil)-N-metil-N-prop-2-inilamina (omigapil) para la profilaxis y/o tratamiento de distrofia muscular. La presente invención se refiere a N-(dibenz(b,f)oxepin-10-ilmetil)-N-metil-N-prop-2-inilamina o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de la misma para uso en la profilaxis y/o tratamiento de distrofia muscular, preferiblemente distrofias musculares congénitas, en particular distrofia muscular congénita resultado de deficiencia en laminina-2. La distrofia muscular congénita (DMC) es un grupo heterogéneo de trastornos musculares caracterizados por atrofia muscular, necrosis de fibras musculares y fibrosis. La característica que la diferencia de otras distrofias musculares, en particular de distrofias musculares de las cinturas escapulohumerales, es el inicio temprano de los síntomas en el nacimiento o en los primeros 6 meses de vida. Las DMCs son mayoritariamente enfermedades autosómicas recesivas. Además de la implicación del músculo, algunas DMCs también muestran malformaciones cerebrales y con frecuencia se asocian con retraso mental. El progreso reciente en descifrar el origen molecular de esta enfermedad implica la desregulación de -distroglicano como una de las características clave en la DMC. Actualmente, la DMC se subdivide en diez enfermedades distintas en base a su origen genético. En general, la prevalencia de la DMC es baja (aproximadamente 1-2,5 x 10 5 ). La DMC deficiente en merosina que recientemente se ha renombrado MDC1A, es uno de los principales subgrupos. Su prevalencia varía mucho entre países. Por ejemplo, aproximadamente la mitad de todos los pacientes de DMC en Europa padecen MDC1A, mientras que sólo alrededor del 6% de los pacientes de DMC pertenecen a este subgrupo en Japón. La MDC1A (MIM 156 225) está causada por mutaciones en el gen que codifica la cadena 2 de laminina (previamente denominada merosina) localizado en el cromosoma humano 6q2 (Helbling-Leclerc A, et al. (1995) - Mutations in the laminin-a2-chain gene (LAMA2) cause merosin-deficient congenital muscular dystrophy. Nat Genet 11: 216- 218). La intervención farmacológica en el tratamiento de MDC1A está limitada al tratamiento sintomático, en particular antiinfecciosos para superar las infecciones del aparato respiratorio frecuentemente observadas. Los aspectos importantes del tratamiento de la enfermedad incluyen cirugía ortopédica de escoliosis así como nutrición suplementaria para evitar la malnutrición. Se publicaron directrices especiales sobre la ayuda respiratoria en distrofias musculares congénitas (Wallgren-Pettersson C. et al. (2004) - 117 th ENMC workshop: ventilatory support in congenital neuromuscular dystrophies, congenital myotonic dystrophy and SMA (II). Neuromusc. Disord. 14: 56-69). Pueden surgir opciones de tratamiento innovador a partir de los recientes descubrimientos en ratones deficientes en laminina-2 que sobreexpresaban una versión en miniatura y a medida de la molécula de la matriz extracelular agrina. Se demostró que esta mini agrina sustituye funcionalmente la unión perdida entre el receptor de superficie celular alfa distroglicano y la red de laminina mal expresada. La expresión de esta mini agrina artificial y no homóloga prolongó significativamente la vida de los ratones deficientes en laminina-2, mejoró la realización motora y normalizó la histología muscular (Moll J. et al. (2001). An agrin minigene rescues dystrophic symptoms in a mouse model for congenital muscular dystrophy, Nature 413: 302-307; Qiao C. et al. (2005)- Amelioration of laminin 2deficient congenital muscular dystrophy by somatic gene transfer of miniagrin, Proc. Natl. Acad Sci USA 102: 11999- 12004). Sin embargo, estos planteamientos de terapia génica se basan en terapia génica somática que todavía no es un procedimiento de rutina en pacientes humanos. WO0049011 divulga éteres de anillos de 7-14 miembros N-sustituidos útiles para tratar distrofia muscular. El problema que subyace a la presente invención es proporcionar un compuesto que sea adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento de la distrofia muscular, especialmente sus devastadoras complicaciones resultado de la deficiencia en laminina-2. Este problema se resuelve mediante el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de distrofia muscular. 2 ES 2 351 577 T3 El compuesto de fórmula (I) o una sal de adición del mismo se usa preferiblemente para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de distrofias musculares congénitas, en particular Distrofia Muscular Congénita 1A (MDC1A) resultado de la pérdida parcial o completa de laminina-2. El compuesto de fórmula (I) es N-(dibenz(b,f)oxepin-10-ilmetil)-N-metil-N-prop-2-inilamina. El compuesto de fórmula (I) o sales del mismo se ha propuesto e investigado como una opción potencial de tratamiento para varias enfermedades neurodegenerativas en las que la citolisis apoptótica desempeña un papel. Tales enfermedades neurodegenerativas incluyen isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiples, tipos de glaucoma, degeneración retiniana, así como neuropatía periférica general o diabética. Se divulgan el uso del compuesto de fórmula (I) o sales del mismo para el tratamiento de estas enfermedades así como procesos para la preparación de omigapil en WO 97/45422, EP-A-0726265, WO 2004/066993 y WO 2005/044255. Además se ha descrito que el compuesto de formula (I) se une a gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) y ejerce efectos antiapoptóticos (Kragten E et al. (1998) - Glyceraldehyde- 3-phosphate dehydrogenase, the putative target of the antiapoptotic compounds CGP 3466 and R(-)deprenyl. J. Biol. Chem. 273: 58215828). La sal de adición farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I) es preferiblemente una sal de un ácido mineral o un ácido orgánico carboxílico. En una forma de realización más preferida el ácido orgánico carboxílico es un ácido alcanoico de (C17) opcionalmente hidroxilado, un ácido alcano-dicarboxílico de (C27) opcionalmente hidroxilado, aminado y/o oxo-sustituido, un ácido alcano-tricarboxílico de (C37) opcionalmente hidroxilado y/o oxosustituido, un ácido alqueno-dicarboxílico de (C47) opcionalmente hidroxilado y/o oxo-sustituido, un ácido alquinodicarboxílico de (C 47) opcionalmente hidroxilado y/o oxo-sustituido, un ácido sulfónico alifático o aromático o un ácido sulfámico alifático o aromático N-sustituido. En una forma de realización preferida adicional, la sal de adición del compuesto de fórmula (I) contiene un anión seleccionado del grupo que consiste en cloruro, perclorato, bromuro, yoduro, nitrato, fosfato, fosfato ácido, sulfato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, naftaleno-2-sulfonato, bisulfato, N-ciclohexil-sulfamato, carbonato, formato, acetato, propionato, pivalato, glicolato, lactato, gluconato, glucuronato, ascorbato, pantotenato, oxalato, malonato, succinato, glutamato, aspartato, tartrato, bitartrato, malato, citrato, aconato, fumarato, maleato, itaconato, acetileno dicarboxilato, benzoato, salicilato, ftalato, fenilacetato, mandelato, cinamato, p-hidroxibenzoato, 2,5-dihidroxibenzoato, p-metoxibenzoato, hidroxinaftoato, nicotinato, isonicotinato y sacarato. En otra forma de realización preferida la sal de adición del compuesto de fórmula (I) contiene un catión seleccionado del grupo que consiste en H + , Na + y K + . El maleato del compuesto de fórmula (I), es decir, maleato de N-(dibenz(b,f)oxepin-10-ilmetil)-N-metil-N-prop- 2-inilamonio, es particularmente preferido. Este compuesto también se conoce como omigapil, CGP 3466 o TCH346. La presente invención también se dirige a un compuesto de fórmula (I) para uso en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de un mamífero que requiere tratamiento, mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo para la profilaxis y/o el tratamiento de distrofia muscular, preferiblemente distrofias musculares congénitas, en particular Distrofia Muscular Congénita 1A (MDC1A) resultado de la pérdida parcial o completa de laminina-2. Se prefiere que el compuesto de fórmula (I) o una sal de adición farmacéuticamente aceptable se use junto con un segundo agente terapéutico. Más preferiblemente, el segundo agente terapéutico es cualquier medicamento usado en pacientes de MDC1A para tratar debilidad muscular resultado de la deficiencia en laminina-2. Incluso más preferiblemente, el segundo agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en glucocorticosteroides, inhibidores de calpaína, inhibidores del proteasoma y...

o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de distrofia muscular. 2. El uso según la reivindicación 1, en donde la distrofia muscular es una distrofia muscular congénita, en particular distrofia muscular congénita 1A (MDC1A) resultado de la pérdida parcial o completa de laminina-2. 3. El uso según las reivindicaciones 1 ó 2, en donde la sal del compuesto de fórmula (I) es una sal de un ácido mineral o un ácido orgánico carboxílico. 4. El uso según la reivindicación 3, en donde el ácido orgánico carboxílico es un ácido alcanoico de (C17) opcionalmente hidroxilado, un ácido alcano-dicarboxílico de (C27) opcionalmente hidroxilado, aminado y/o oxo-sustituido, un ácido alcano-tricarboxílico de (C37) opcionalmente hidroxilado y/o oxo-sustituido, un ácido alqueno-dicarboxílico de (C 47) opcionalmente hidroxilado y/o oxo-sustituido, un ácido alquino-dicarboxílico de (C 47) opcionalmente hidroxilado y/o oxo-sustituido, un ácido sulfónico alifático o aromático o un ácido sulfámico alifático o aromático Nsustituido. 5. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la sal del compuesto de fórmula (I) contiene un anión seleccionado del grupo que consiste en cloruro, perclorato, bromuro, yoduro, nitrato, fosfato, fosfato ácido, sulfato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, naftaleno-2-sulfonato, bisulfato, Nciclohexil-sulfamato, carbonato, formato, acetato, propionato, pivalato, glicolato, lactato, gluconato, glucuronato, ascorbato, pantotenato, oxalato, malonato, succinato, glutamato, aspartato, tartrato, bitartrato, malato, citrato, aconato, fumarato, maleato, itaconato, acetileno dicarboxilato, benzoato, salicilato, ftalato, fenilacetato, mandelato, cinamato, p-hidroxibenzoato, 2,5-dihidroxibenzoato, p-metoxibenzoato, hidroxinaftoato, nicotinato, isonicotinato y sacarato. 6. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la sal del compuesto de fórmula (I) contiene un catión seleccionado del grupo que consiste en H + , Na + y K + . 7. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el compuesto es el maleato del compuesto de fórmula (I). 8. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el compuesto de fórmula (I) o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía oral en forma de un comprimido. 9. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el compuesto de fórmula (I) o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo se usa junto con un segundo agente terapéutico. 10. El uso según la reivindicación 9, en donde el segundo agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en glucocorticosteroides, inhibidores de calpaína, inhibidores del proteasoma y antiinfecciosos. 11. Un compuesto de fórmula (I) o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la profilaxis y/o tratamiento de distrofia muscular. 8 ES 2 351 577 T3 9 ES 2 351 577 T3 ES 2 351 577 T3 11 ES 2 351 577 T3 12 ES 2 351 577 T3 13 ES 2 351 577 T3 14