Compuestos de la fórmula general I

en la que

R1 es hidrógeno o alquilo inferior;

R2 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o es halógeno o CN, y puede ser independiente de su aparición si o es el número 2;

Ar es arilo o heteroarilo;

R'' es hidrógeno, alquilo C1-C8, halógeno, ciano o alquilo C1-C8 sustituido por halógeno;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-C8 o hidroxi;

X es -CH(R4)-, -N(R4'')- u -O-;

R4 es hidrógeno, hidroxi, =O, alquilo C1-C8, alquinilo C2-C4, -S(O)2-alquilo C1-C8, -C(O)-alquilo C1-C8, -C(O)CH2O-alquilo C1-C8, -CH2CN, -C(O)CH2CN, -C(O)-cicloalquilo C3-C7, dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por ciano, alquilo C1-C8, uno o dos átomos de halógeno, =O o por amino, o es -C(O)O-alquilo C1-C8, -NH-alquilo C1-C8, -NRC(O)O-alquilo C1-C8, -NRC(O)-alquilo C1-C8 o -CH2O-alquilo C1-C8; y

R4'' es hidrógeno, alquilo C1-C8, -S(O)2-alquilo C1-C8, -C(O)-alquilo C1-C8, -C(O)CH2-O-alquilo C1-C8, -CH2CN, -C(O)CN, -C(O)CH2CN, -C(O)-cicloalquilo C3-C7, dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por ciano, alquilo C1-C8, uno o dos átomos de halógeno, =O o por amino, o es -C(O)O-alquilo C1-C8 o -CH2Oalquilo C1-C8;

R es hidrógeno o alquilo C1-C8; o

R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los que están unidos pueden formar un anillo no aromático de cinco o seis eslabones o R3 y R4'' junto con el nitrógeno y los átomos de carbono a los que están unidos pueden formar un anillo no aromático de cinco o seis eslabones;

m es el número 0, 1 ó 2 si n es el número 0; o

m es el número 0 ó 1 si n es el número 1;

30 n es el número 0 ó 1;

o es el número 0, 1, 2 ó 3;

o sus sales farmacéuticamente activas, mezclas racémicas, enantiómeros, isómeros ópticos o formas tautómeras.

Derivados de éteres de pirrolidina como antagonistas del receptor NK3. La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I

(R')

o (R2) Ar o R1 O

R3

N ()

n X O ()

m

I

en la que R1 es hidrógeno o alquilo inferior; 10 R2 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o es halógeno o CN, y puede ser independiente de su aparición si o es el número 2; Ar es arilo o heteroarilo; R' es hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, ciano o alquilo inferior sustituido por halógeno; R3 es hidrógeno, alquilo inferior o hidroxi;

X es –CH (R4) -, -N (R4') -u –O-; R4 es hidrógeno, hidroxi, =O, alquilo inferior, alquinilo inferior, -S (O) 2-alquilo inferior, –C (O) -alquilo inferior, -C (O) CH2O-alquilo inferior, -CH2CN, -C (O) CH2CN, -C (O) -cicloalquilo, dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por ciano, alquilo inferior, uno o dos átomos de halógeno, =O o por amino, o es -C (O) O-alquilo inferior, -NH-alquilo inferior, -NRC (O) O-alquilo inferior, -NRC (O) -alquilo inferior o -CH2O-alquilo 20 inferior; y R4' es hidrógeno, alquilo inferior, -S (O) 2-alquilo inferior, -C (O) -alquilo inferior, -C (O) CH2-O-alquilo inferior,

- CH2CN, -C (O) CN, -C (O) CH2CN, -C (O) -cicloalquilo, dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por ciano, alquilo inferior, uno o dos átomos de halógeno, =O o por amino, o es -C (O) O-alquilo inferior o -CH2Oalquilo inferior;

R es hidrógeno o alquilo inferior; o R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los que están unidos pueden formar un anillo no aromático de cinco o seis eslabones o R3 y R4' junto con el nitrógeno y los átomos de carbono a los que están unidos pueden formar un anillo no aromático de cinco o seis eslabones;

m es el número 0, 1 ó 2 si n es el número 0; o m es el número 0 ó 1 si n es el número 1; n es el número 0 ó 1;

o es el número 0, 1, 2 ó 3;

o sus sales farmacéuticamente activas, mezclas racémicas, enantiómeros, isómeros ópticos o formas tautómeras.

La invención incluye a todas las formas estereoisoméricas, incluidos los diastereoisómeros y los enantiómeros individuales del compuesto de la fórmula I así como las mezclas racémicas y no racémicas del mismo.

Se ha encontrado que los compuestos presentes tienen un gran potencial como antagonistas de receptores de NK-3 para el tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) .

Las tres taquiquininas principales de los mamíferos, la sustancia P (SP) , la neuroquinina A (NKA) y la neuroquinina 45 B (NKB) pertenecen al grupo de los neuropéptidos que comparten la secuencia común de pentapéptido COOHterminal de Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2. En calidad de neurotransmisores, estos péptidos ejercen su actividad biológica a través de los receptores de tres neuroquininas (NK) distintas, llamadas NK-1, NK-2 y NK-3. La SP se fija con preferencia al receptor de la NK-1, la NKA al receptor de la NK-2 y la NKB al receptor de la NK-3.

50 El receptor de la NK-3 se caracteriza por una expresión predominante en el SNC y se ha demostrado su intervención en la modulación del sistema monoaminérgico central. Estas propiedades convierten al receptor de la NK-3 en una diana potencial para los trastornos del sistema nervioso central, como son la ansiedad, la depresión, los trastornos bipolares, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia y el dolor (Neurosci. Letters 283, 185-188, 2000; Exp. Opin. Ther. Patents 10, 939-960, 2000; Neuroscience 74, 403414, 1996; Neuropeptides 32, 481-488, 1998) .

La esquizofrenia es uno de los principales trastornos psiquiátricos, caracterizado por un desequilibrio mental severo y crónico. Esta enfermedad devastadora afecta aprox. a un 1 % de la población mundial. Los síntomas empiezan en la edad adulta temprana y van seguidos de un período de disfunción interpersonal y social. La esquizofrenia se manifiesta en alucinaciones auditivas y visuales, paranoia, delirios (síntomas positivos) , embotamiento afectivo, depresión, anhedonía, pobreza de lenguaje, deficiencias de memoria y de atención así como el retraimiento social (síntomas negativos) .

Durante décadas, los científicos y los facultativos clínicos se han esforzado por descubrir un agente ideal para el tratamiento farmacológico de la esquizofrenia. Sin embargo, la complejidad de los trastornos, debida al amplio abanico de síntomas, ha desbaratado tales esfuerzos. No hay características focales específicas para el diagnóstico de la esquizofrenia y ningún síntoma individual está presente en todos los pacientes sin excepción. Por consiguiente, se ha debatido, pero todavía no se ha resuelto el diagnóstico de la esquizofrenia como trastorno individual o como variedad de diferentes trastornos. La principal dificultad para el desarrollo de un nuevo fármaco para la esquizofrenia es la falta de conocimientos acerca de la causa y la naturaleza de esta enfermedad. Se han lanzado algunas hipótesis neuroquímicas, basadas en estudios farmacológicos, para racionalizar el desarrollo de la terapia correspondiente: las hipótesis de la dopamina, de la serotonina y del glutamato. Pero, teniendo en cuenta la complejidad de la esquizofrenia, para combatir eficazmente los signos y síntomas positivos y negativos podría ser necesario un perfil apropiado de afinidad multirreceptor. Además, un fármaco ideal contra la esquizofrenia debería tener con preferencia una dosificación baja, que permitiera una dosis al día, debido a la baja adhesión a los regímenes medicamentosos que muestran los pacientes esquizofrénicos.

En los estudios clínicos publicados en la bibliografía técnica de los años recientes, realizados con antagonistas de receptores de la NK1 y NK2, se recogen resultados del tratamiento de la emésis, la depresión, la ansiedad, el dolor y la migraña (NK1) y el asma (NK2 y NK1) . Los datos más interesantes se han obtenido en el tratamiento de la emésis inducida por la quimioterapia, la náusea y la depresión con antagonistas de receptores de la NK1 y en el asma con antagonistas de receptores de NK2. En cambio no se han publicado datos clínicos en la bibliografía técnica hasta el 2000 sobre antagonistas de receptores de NK3. El osanetant (SR 142, 801) de Sanofi-Synthelabo ha sido el primer antagonista no peptídico, potente y selectivo, que se ha identificado, descrito para el receptor de la taquiquinina NK3 para el potencial tratamiento de la esquizofrenia, que se ha publicado en la bibliografía técnica (Current Opinion in Investigational Drugs 2 (7) , 950-956, 2001 y Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, junio de 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts) . Se ha demostrado que el fármaco propuesto, el SR 142, 801, es activo en los ensayos de fase II contra los síntomas positivos de la esquizofrenia, por ejemplo la conducta alterada, los delirios, las alucinaciones, las emociones extremas, una actividad motora excitada y un lenguaje incoherente, pero inactivo para tratar los síntomas negativos, como son la depresión, la anhedonía, el aislamiento social y las deficiencias de memoria y atención.

Se ha descrito que los antagonistas de receptor de neuroquinina-3 son útiles para combatir el dolor o la inflamación, así como la esquizofrenia, Exp. Opinion Ther. Patents 10 (6) , 939-960, 2000, y Current Opinion in Investigational Drugs 2 (7) , 950-956, 2001 y Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, junio de 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts.

Son objeto de la presente invención los nuevos compuestos de la fórmula I, su obtención, los medicamentos basados en un compuesto según la invención y su producción así como el uso de los compuestos de la fórmula I en el control y la prevención de enfermedades tales como la depresión, el dolor, los trastornos bipolares, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) .

Las indicaciones preferidas para el uso de los compuestos de la presente invención son la depresión, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) .

Las siguientes definiciones de los términos generales empleados en la presente descripción se aplican con independencia de si los términos en cuestión aparecen... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula general I

(R')

o (R2) Ar o R1 O

R3

N ()

n

X O ()

m

I

en la que R1 es hidrógeno o alquilo inferior;

R2 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o es halógeno o CN, y puede ser independiente de su aparición si o es el número 2;

Ar es arilo o heteroarilo;

R' es hidrógeno, alquilo C1-C8, halógeno, ciano o alquilo C1-C8 sustituido por halógeno;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-C8 o hidroxi;

X es –CH (R4) -, -N (R4') -u –O-;

R4 es hidrógeno, hidroxi, =O, alquilo C1-C8, alquinilo C2-C4, -S (O) 2-alquilo C1-C8, –C (O) -alquilo C1-C8, -C (O) CH2O-alquilo C1-C8, -CH2CN, -C (O) CH2CN, -C (O) -cicloalquilo C3-C7, dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por ciano, alquilo C1-C8, uno o dos átomos de halógeno, =O o por amino, o es -C (O) O-alquilo C1-C8, -NH-alquilo C1-C8, -NRC (O) O-alquilo C1-C8, -NRC (O) -alquilo C1-C8 o-CH2O-alquilo C1-C8; y R4' es hidrógeno, alquilo C1-C8, -S (O) 2-alquilo C1-C8, -C (O) -alquilo C1-C8, -C (O) CH2-O-alquilo C1-C8, -CH2CN, -C (O) CN, -C (O) CH2CN, -C (O) -cicloalquilo C3-C7, dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por ciano, alquilo C1-C8, uno o dos átomos de halógeno, =O o por amino, o es -C (O) O-alquilo C1-C8 o-CH2Oalquilo C1-C8;

R es hidrógeno o alquilo C1-C8; o R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los que están unidos pueden formar un anillo no aromático de cinco o seis eslabones o R3 y R4' junto con el nitrógeno y los átomos de carbono a los que están unidos pueden formar un anillo no aromático de cinco o seis eslabones;

m es el número 0, 1 ó 2 si n es el número 0; o m es el número 0 ó 1 si n es el número 1;

n es el número 0 ó 1;

o es el número 0, 1, 2 ó 3;

o sus sales farmacéuticamente activas, mezclas racémicas, enantiómeros, isómeros ópticos o formas tautómeras.

2. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, (R')

o (R2) Ar o R1 O

R3

N ()

n X O ()

m

I

en la que R1 es alquilo C1-C8; R2 es halógeno o CN, y puede ser independiente de su aparición si o es el número 2; Ar es heteroarilo; R' es halógeno, ciano o alquilo C1-C8 sustituido por halógeno; R3 es hidrógeno o hidroxi; X es –CH (R4) -, -N (R4') -u –O-;

R4 es hidrógeno, hidroxi, =O, alquinilo C2-C4, -S (O) 2-alquilo C1-C8, o es -NH-alquilo C1-C8, -NRC (O) O-alquilo

C1-C8, -NRC (O) -alquilo C1-C8 o-CH2O-alquilo C1-C8; y R4' es hidrógeno, alquilo C1-C8, -S (O) 2-alquilo C1-C8, -C (O) -alquilo C1-C8, -C (O) CH2-O-alquilo C1-C8, -CH2CN,

- C (O) CH2CN, -C (O) -cicloalquilo C3-C7, dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por ciano,

alquilo C1-C8, uno o dos átomos de halógeno, =O o por amino, o es -C (O) O-alquilo C1-C8; R es hidrógeno o alquilo C1-C8; o m es el número 0, 1 ó 2 si n es el número 0; o m es el número 0 ó 1 si n es el número 1; n es el número 0 ó 1;

o es el número 1 ó 2;

o sus sales farmacéuticamente activas, mezclas racémicas, enantiómeros, isómeros ópticos o formas tautómeras.

3. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 2, en la que Ar es piridinilo.

4. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 3, en la que X es –CH (R4) -.

5. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 4, dichos compuestos son:

{4-[ (3RS, 4SR) -3-[ (SR) -1- (5-cloro-piridin-2-iloxi) -etil]-4- (3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidina-1-carbonil]-ciclohexil}carbamato de metilo [ (3RS, 4SR) -3-[ (SR) -1- (5-cloro-piridin-2-iloxi) -etil]-4- (3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-1-il]- (4-metoximetil-ciclohexil) metanona [ (3RS, 4SR) -3-[ (SR) -1- (5-cloro-piridin-2-iloxi) -etil]-4- (3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-1-il]- (4-etinil-ciclohexil) metanona 4-[ (3RS, 4SR) -3-[ (SR) -1- (5-cloro-piridin-2-iloxi) -etil]-4- (3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidina-1-carbonil]-ciclohexanona {4-[ (3RS, 4SR) -3-[ (SR) -1- (5-ciano-piridin-2-iloxi) -etil]-4- (3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidina-1-carbonil]-ciclohexil}-metilcarbamato de tert-butilo {4-[ (3RS, 4SR) -3-[ (SR) -1- (5-ciano-piridin-2-iloxi) -etil]-4- (3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidina-1-carbonil]-ciclohexil}-carbamato de tert-butilo o N-{4-[ (3RS, 4SR) -3-[ (SR) -1- (5-ciano-piridin-2-iloxi) -etil]-4- (3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidina-1-carbonil]-ciclohexil}-N-metilacetamida.

6. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 3, en la que X es -N (R4') -.

7. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 6, dichos compuestos son:

1. {4-[ (3RS, 4SR) -3-[ (SR) -1- (5-cloro-piridin-2-iloxi) -etil]-4- (3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidina-1-carbonil]-piperidin-1-il}etanona 6-{ (SR) -1-[ (3RS, 4SR) -1- (1-acetil-piperidina-4-carbonil) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo [ (3RS, 4SR) -3-[ (SR) -1- (5-cloro-piridin-2-iloxi) -etil]-4- (3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-1-il]- (1-ciclobutanocarbonilpiperidin-4-il) -metanona [ (3RS, 4SR) -3-[ (SR) -1- (5-cloro-piridin-2-iloxi) -etil]-4- (3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-1-il]- (1-isobutil-piperidin-4-il) -metanona 4-[ (3RS, 4SR) -3-[ (SR) -1- (5-ciano-piridin-2-iloxi) -etil]-4- (3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidina-1-carbonil]-piperidina-1carboxilato de tert-butilo 6-{ (SR) -1-[ (3RS, 4SR) -1- (1-ciclopropanocarbonil-piperidina-4-carbonil) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il]-etoxi}nicotinonitrilo 6- ( (SR) -1-{ (3RS, 4SR) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -1-[1- (1-metil-ciclopropanocarbonil) -piperidina-4-carbonil]-pirrolidin-3-il}etoxi) -nicotinonitrilo 6-{ (SR) -1-[ (3RS, 4SR) -1-[1- (1-amino-ciclopropanocarbonil) -piperidina-4-carbonil]-4- (3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il]etoxi}-nicotinonitrilo 6-{ (SR) -1-[ (3RS, 4SR) -1- (1-ciclobutanocarbonil-piperidina-4-carbonil) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il]-etoxi}nicotinonitrilo 6- ( (SR) -1-{ (3RS, 4SR) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -1-[1- (3-oxociclobutanocarbonil) -piperidina-4-carbonil]-pirrolidin-3-il}-etoxi) -nicotinonitrilo 6-{ (SR) -1-[ (3RS, 4SR) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -1- (1-propionil-piperidina-4-carbonil) -pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo 6-{ (SR) -1-[ (3RS, 4SR) -1-[1- (2-ciano-acetil) -piperidina-4carbonil]-4- (3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo 6- ( (SR) -1-{ (3RS, 4SR) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -1-[1- (2-metoxi-acetil) -piperidina-4-carbonil]-pirrolidin-3-il}-etoxi) nicotinonitrilo 1- (4-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (SR) -1- (5-trifluormetil-piridin-2-iloxi) -etil]-pirrolidina-1-carbonil}piperidin-1-il) -etanona 6- ( (SR) -1-{ (3RS, 4SR) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -1-[1- (1-metil-ciclopropanocarbonil) -piperidina-4-carbonil]-pirrolidin-3-il}etoxi) -nicotinonitrilo [ (3RS, 4SR) -3-[ (SR) -1- (5-cloro-piridin-2-iloxi) -etil]-4- (2, 4-difluor-fenil) -pirrolidin-1-il]-[1- (1-metil-ciclopropanocarbonil) piperidin-4 -il]-metanona { (3S, 4R) -3- (4-cloro-fenil) -4-[ (S) -1- (5-cloro-piridin-2iloxi) -etil]-pirrolidin-1-il}-[1- (1-metil-ciclopropanocarbonil) -piperidin-4-il]-metanona o { (3S, 4R) -3- (4-cloro-3-fluor-fenil) -4-[ (S) -1- (5-cloro-piridin-2-iloxi) -etil]-pirrolidin-1-il}-[1- (1-metil-ciclopropanocarbonil) piperidin-4-il]-metanona.

8. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 3, en el que X es -O-.

9. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 8, dicho compuesto es la { (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4