DERIVADOS DE CICLOHEXILAMINA ISOQUINOLONA COMO INHIBIDORES DE LA RHO-QUINASA.

Derivados de ciclohexilamina isoquinolona como inhibidores de la Rho-quinasa La presente invención se refiere a nuevos derivados de isoquinolona e isoquinolina como se describe en las reivindicaciones, a su preparación y a su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades relacionadas con la inhibición de la Rho-quinasa y/o de la fosforilación mediada por la Rho-quinasa de la fosfatasa de la cadena ligera de miosina. La activación de la pequeña GTPasa RhoA tras la estimulación agonista da lugar a la conversión de RhoA desde su forma inactiva unida a GDP a la forma activa unida a GTP con una posterior unión y activación de la quinasa Rho. Se conocen dos isoformas, la quinasa Rho 1 y la quinasa Rho 2. La Rho quinasa 2 se expresa en células del músculo liso vascular y en células endoteliales. La activación de la quinasa Rho 2 por la RhoA activa unida a GTP conduce a la sensibilización al calcio de las células del músculo liso a través de la inhibición mediada por fosforilación de la actividad de la fosfatasa de miosina de cadena ligera y, de esta manera, a la regulación positiva de la actividad de la cadena ligera reguladora de la miosina (Uehata et al., Nature 1997, 389, 990-994). Se sabe que la quinasa Rho está implicada en la vasoconstricción, incluyendo el desarrollo del tono miogénico y la hipercontractilidad del músculo liso (Gokina et al. J. Appl. Physiol. 2005, 98, 1940-8), la contracción del músculo liso bronquial (Yoshii et al. Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 20, 1190-1200), el asma (Setoguchi et al. Br J Pharmacol. 2001, 132,111-8; Nakahara, et al. Eur J 2000,389,103) y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC, Maruoka, Nippon Rinsho, 1999 , 57, 1982-7), hipertensión, hipertensión pulmonar (Fukumoto et al. Heart, 91, 391-2, 2005, Mukai et al. Nature 1997,389, 990-4) e hipertensión ocular y regulación de la presión intraocular (Honjo et al. Invest. Oftalmol. Visual Sci. 2001, 42, 137-144), disfunción endotelial (Steioff et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249), angina (Masumoto et al. Circ 2002, 105, 1545-47, Shimokawa et al. JCP, 2002, 40, 751-761), nefropatía, incluyendo nefropatías inducidas por hipertensión, no inducidas por hipertensión y nefropatías diabéticas, insuficiencia renal y enfermedad arterial periférica oclusiva (EAPO) (Wakino et al. Drug News Perspect. 2005, 18, 639-43), infarto de miocardio (Demiryurek et al. Eur J Pharmacol. 2005, 527, 129-40, Hattori et al. Circulation, 2004, 109,2234-9), hipertrofia e insuficiencia cardiaca (Yamakawa, et al. Hypertension 2000, 35, 313-318, Liao et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2006, 290, C661-8, Kishi et al. Circ 2005, 111, 2741-2747), enfermedad cardiaca coronaria, aterosclerosis, reestenosis (Pacaud et al. Arch. Mal. Coeur 2005, 98, 249-254, Retzer, et al. FEBS Lett 2000,466,70, Negoro, et al. Biochem Biophys Res Commun 1999,262, 211), diabetes, complicaciones diabéticas, utilización de la glucosa y síndrome metabólico (Sandu, et al. Diabetes 2000,49,2178, Maeda et al. Cell Metab. 2005, 2, 119-29), disfunción sexual, por ejemplo, disfunción eréctil del pene (Chitaley et al. Nature Medicine 2001, 7, 119-122), retinopatía, inflamación, enfermedades inmunes, SIDA, osteoporosis, disfunciones endocrinas, por ejemplo hiperaldosteronismo, trastornos del sistema nervioso central tales como degeneración neuronal y lesión en la médula espinal (Hara, et al. J Neurosurg 2000, 93, 94), isquemia cerebral (Uehata, et al. Nature 1997,389,990; Satoh et al. Life Sci. 2001, 69, 1441-53; Hitomi, et al. Life Sci 2000,67,1929; Yamamoto, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2000, 35, 203-11), vasoespasmo cerebral (Sato, et al. Circ Res 2000,87,195; Kim, et al. Neurosurgery 2000,46,440), dolor, por ejemplo, dolor neuropático (Tatsumi, et al. Neuroscience 2005, 131,491, Inoue, et al. Nature medicine 2004, 10, 712), infección del tracto digestivo con bacterias (documento WO 98/06433), desarrollo y progresión de cáncer, neoplasia donde se ha demostrado que la inhibición de la Rho quinasa inhibe el crecimiento de células tumorales y la metástasis (Itoh, et al. Nature Medicine 1999,5,221; Somlyo, et al. Res Commun 2000,269,652), angiogénesis (Uchida, et al. Biochem Biophys Res 2000, 269,633-40; Gingras, et al. Biochem J 2000, 348,273), proliferación y motilidad de células del músculo liso vascular (Tammy et al. Circ. Res. 1999, 84, 1186-1193; Tangkijvanich et al. Atherosclerosis 2001, 155, 321-327), proliferación de células endoteliales, retracción y motilidad de células endoteliales (Oikawa et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640), formación de fibras de tensión (Kimura et al. Science 1997, 275, 1308-1311; Yamashiro et al. J. Cell Biol. 2000, 150, 797-806), trastornos trombóticos (Kikkawa, et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Bauer et al. Blood 1999, 94, 1665-1672, Klages, et al. J Cell Biol 1999,144, 745; Retzer, et al. Cell Signal 2000,12,645) y agregación de leucocitos (Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol. 2000, 403:203-8; Sanchez-Madrid, et al. J. Immunol. 2003, 171:1023-34, Sanchez-Madrid, et al. J Immunol. 2002, 168:400-10) y resorción ósea (Chellaiah, et al. J. Biol. Chem. 2003, 278:29086-97), activación del sistema de transporte de intercambio de Na/H (Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol. 2000, 403:203-8), enfermedad de Alzheimer (Zhou et al. Science 2003, 302, 1215-1217), activación de aducina (Fukata et al. J. Biol. Chem., 1998, 273, 5542-5548) y en la señalización de SREB (elemento de unión de respuesta a esterol) y sus efectos sobre el metabolismo de los lípidos (Lin et al. Circ. Res., 92, 1296-304, 2003). Por lo tanto, un compuesto que tiene un efecto inhibidor sobre la quinasa Rho y/o sobre la fosforilación mediada por la quinasa Rho de la fosfatasa de miosina de cadena ligera es útil para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares y no cardiovasculares en las que está implicada la quinasa Rho como causa primaria o secundaria de la enfermedad, tales como hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión ocular, retinopatía y glaucoma, trastorno circulatorio periférico, enfermedad arterial periférica oclusiva (EAPO), enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca, enfermedades isquémicas, insuficiencia orgánica isquémica (daño orgánico terminal), fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, insuficiencia hepática, nefropatía, incluyendo nefropatía inducida por hipertensión, no inducida por hipertensión y nefropatías diabéticas, insuficiencia renal, fibrosis renal, glomeruloesclerosis renal, hipertrofia de órganos, asma, enfermedad pulmonar 2   obstructiva crónica (EPOC), síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, trastornos trombóticos, accidente cerebrovascular, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, dolor, por ejemplo dolor neuropático, degeneración neuronal, lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, nacimiento prematuro, disfunción eréctil, disfunciones endocrinas, arteriosclerosis, hipertrofia prostática, diabetes y complicaciones de la diabetes, síndrome metabólico, reestenosis de vasos sanguíneos, aterosclerosis, inflamación, enfermedades autoinmunes, SIDA, osteopatía tal como osteoporosis, infección del tracto digestivo con bacterias, sepsis, desarrollo y progresión de cánceres, por ejemplo cánceres de mama, colon, próstata, ovario, cerebro y pulmón, y sus metástasis. El documento WO 01/64238 describe derivados de isoquinolina-5-sulfonamida opcionalmente sustituidos con un grupo heterocíclico unido a -(CH2)1-6-O-(CH2)0-6-, a -(CH2)0-6-S-(CH2)0-6- o a -(CH2)0-6 útiles como agentes neuroprotectores. El documento WO 2004/106325 (Schering AG) describe profármacos del inhibidor de la quinasa Rho fasudil que lleva un grupo éter o éster en la posición 1 del anillo de isoquinolina. El documento WO 2001/039726 describe genéricamente derivados de ciclohexilo sustituidos con -O-alquil(C0-C10)heteroarilo útiles para el tratamiento de infecciones microbianas. El documento JP 10087629 A describe derivados de isoquinolina útiles para el tratamiento de enfermedades producidas por Helicobacter pylori tales como por ejemplo gastritis, cáncer o úlceras; Los derivados de isoquinolina pueden estar sustituidos con OH en la posición 1 y preferiblemente están sustituidos en la posición 5 con X-[alquileno(C1-C6))]0-1-Y en el que X puede ser oxígeno e Y puede ser un arilo o un grupo heterocíclico. Yoshida et al. (Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666) describen la 6-benciloxi-isoquinolina para el tratamiento de infecciones causadas por Helicobacter pylori. El documento US 5.480.883 describe genéricamente como inhibidores del receptor de EGF y/o PDGF útiles para inhibir la proliferación celular, compuestos de la fórmula "Ar I X Ar II" en la que X puede ser (CHR1)m-Z-(CHR1)n, por ejemplo Z-CH2, donde Z puede ser O, R1 es hidrógeno o alquilo, Ar... [Seguir leyendo]

R1 es H, alquilo(C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo(C2-C6), [alquileno(C1-C6)]0-1-cicloalquilo(C3-C8), [alquileno(C1- C6)]0-1-heterociclilo(C5-C10), [alquileno(C1-C6)]0-1-arilo(C6-C10), C(O)-alquilo(C1-C6),C(O)alquenilo(C2-C6), C(O)alquinilo(C2-C6), C(O)-[alquileno(C1-C6)]0-1-cicloalquilo(C3-C8), C(O)-[alquileno(C1-C6)]0-1-heterociclilo(C5-C10), o C(O)- [alquileno(C1-C6)]0-1-arilo(C6-C10), R2 es H, alquilo(C1-C6), [alquileno(C1-C6)]0-1-R, [alquileno(C1-C6)]0-1-O-alquilo(C1-C6), [alquileno(C1-C6)]0-1-O-R, [alquileno(C1-C6)]0-1-NH2, [alquileno(C1-C6)]0-1-NH-alquilo(C1-C6), [alquileno(C1-C6)]0-1-N[alquilo(C1-C6)]2, [alquileno(C1-C6)]0-1-CH[R]2, [alquileno(C1-C6)]0-1-C(O)-R, [alquileno(C1-C6)]0-1-C(O)NH2, [alquileno(C1-C6)]0-1- C(O)NH-R, o [alquileno(C1-C6)]0-1-C(O)N[R]2; R3 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C6)-R', OH, O-R'', NH2, NHR", NR"R" o NH-C(O)-R'', R4 es H, halógeno, hidroxi, CN, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), alquileno(C1-C6)-R'; R5 es H, halógeno, CN, NO2, alquilo(C1-C6), alquenilo (C2-C6), R', alquileno(C1-C6)-arilo(C6-C10), alquenileno(C2-C6)arilo(C6-C10), alquileno(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10), NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-alquilo(C1-C6), NH-SO2-R', NH- C(O)-alquilo(C1-C6), NH-C(O)-R', C(O)N[alquilo(C1-C6)]2, C(O)OH o C(O)O-alquilo(C1-C6); R6 y R6' son independientemente entre sí H, R, alquilo(C1-C8), alquileno(C1-C6)-R, alquileno(C1-C6)-O-alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C6)-O-R, alquileno(C1-C6)-CH[R]2, alquileno(C1-C6)-C(O)-R, alquileno(C1-C6)-C(O)NH2, alquileno(C1- C6)-C(O)NH-R o alquileno(C1-C6)-C(O)N[R]2; R7 y R8 son independientemente entre sí H, halógeno, CN, NO2, alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C6), O-[alquileno(C1- C6)]0-1-R, alquenilo (C2-C6), R, alquenileno(C2-C6)-arilo(C6-C10), alquileno(C1-C6)-R, NH2, NH-R, NH-SO2H, NH-SO2-alquilo(C1-C6), NH-SO2-R, SO2-NH2, SO2-NHR, NH-C(O)-alquilo(C1-C6), NH-C(O)-R, C(O)N[alquilo(C1- C6)]2, C(O)OH o C(O)O-alquilo(C1-C6); R9 es halógeno o alquilo(C1-C6); n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y L es O u O-alquileno(C1-C6); donde R es cicloalquilo(C3-C8), heterociclilo(C5-C10) o arilo(C6-C10); y R es cicloalquilo(C3-C8), heterociclilo(C5-C10), arilo(C6-C10), alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C6)-R, alquileno(C1-C6)-Oalquilo(C1-C6), alquileno(C1-C6)-O-R o alquileno(C1-C6)-NRxRy; y 73   donde Rx y Ry son independientemente entre sí alquilo(C1-C6), heterociclilo(C5-C10), arilo(C6-C10), alquileno(C1-C4)heterociclilo(C5-C10), alquileno(C1-C4)-arilo(C6-C10), alquileno(C1-C4)-NH-alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C4)- N[alquilo(C1-C6)]2, alquileno(C1-C4)-N[arilo(C6-C10)]2, o alquileno(C1-C4)-N[heterociclilo(C5-C10)]2; y donde en los restos R4, R5, R7 y R8 un átomo de hidrógeno del grupo alquilo o alquileno puede estar opcionalmente sustituido con OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 o CON(CH3)2 o un grupo alquilo o alquileno puede estar halogenado una o más veces; y en donde un grupo cicloalquilo(C3-C8) puede contener 1 ó 2 dobles enlaces y los grupos arilo(C6-C10) y heterociclilo(C5-C10) están sin sustituir o sustituidos una o más veces con grupos adecuados seleccionados independientemente entre halógeno, CF3, NO2, N3, CN, C(O)-alquilo(C1-C6), C(O)-arilo(C6-C10), COOH, COOalquilo(C1-C6), CONH2, CONH-alquilo(C1-C6), CON[alquilo(C1-C6)]2, cicloalquilo(C3-C8), alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C6)-OH, alquileno(C1-C6)-NH2, alquileno(C1-C6)-NH-alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C6)-N[alquilo(C1-C6)]2, alquenilo (C2-C6), alquinilo(C2-C6), O-alquilo(C1-C6), O-C(O)-alquilo(C1-C6), O-C(O)-arilo(C6-C10), O-C(O)-heterociclilo(C5-C10), PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH-alquilo(C1-C6), SO2N[alquilo(C1-C6)]2, S-alquilo(C1-C6); S-alquilen(C1-C6)-arilo(C6-C10), S- alquilen(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10), SO-alquilo(C1-C6), SO-alquilen(C1-C6)-(C6- C10)arilo, SO- alquilen(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10), SO2-alquilo(C1-C6), SO2- alquilen(C1-C6)-arilo(C6-C10), SO2- alquilen(C1-C6)e-heterociclilo(C5-C10), SO2-NH-alquilen(C1-C6)-arilo(C1-C10), SO2-NH- alquilen (C1-C6)heterociclilo(C5-C10), SO2-N[alquilo(C1-C6)][alquilen(C1-C6)-arilo(C6-C10)],SO2-N[alquilo(C1-C6)] [alquilen(C1-C6)heterociclilo(C5-C10)], SO2-N[alquilen (C1-C6)-arilo(C6-C10)]2, SO2-N[alquilen(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10)]2, C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo(C1-C6), N[alquilo (C1-C6)]2, NH-C(O)-alquilo(C1-C6), NH-C(O)O-alquilo(C1-C6), NH- C(O)-arilo(C6-C10), NH-C(O)-heterociclilo(C5-C10), NH-C(O)O-arilo(C6-C10), NH-C(O)O-heterociclilo(C5-C10), NH-C(O)- NH-alquilo(C1-C6), NH-C(O)-NH-arilo(C6-C10), NH-C(O)-NH-heterociclilo(C5-C10), NH-SO2-alquilo(C1-C6), NH-SO2arilo(C6-C10), NH-SO2- heterociclilo(C5-C10), N-alquil(C1-C6)-C(O)-alquilo(C1-C6), N-alquil(C1-C6)-C(O)O-alquilo(C1- C6), N-alquil(C1-C6)-C(O)-arilo(C6-C10), N-alquil(C1-C6)- heterociclilo-C(O), N-alquil(C1-C6)-C(O)O-arilo(C6-C10), Nalquil(C1-C6)-C(O)O- heterociclilo(C5-C10), N-alquil(C1-C6)-C(O)-NH-alquilo(C1-C6), N-alquil(C1-C6)-C(O)-NH-arilo(C6- C10), N-alquilo(C1-C6)-C(O)-NH- heterociclilo(C5-C10), N[alquil(C1-C6)]-C(O)-N[alquilo(C1-C6)]2, N[alquilo(C1-C6)]-C(O)- N[alquilo(C1-C6)]-arilo(C6-C10), N[alquil(C1-C6)]-C(O)-N[alquil(C1-C6)]- heterociclilo(C5-C10), N[alquil(C1-C6)]-C(O)- N[arilo(C6-C10)]2, N[alquil(C1-C6)]-C(O)-N[heterociclilo(C5-C10)]2, N[arilo(C6-C10)]-C(O)-alquilo(C1-C6), N[ heterociclilo(C5-C10)]-C(O)-alquilo(C1-C6), N[aril(C6-C10)]-C(O)O-alquilo(C1-C6), N