Derivados de benzopirano novedosos como abridores del canal de potasio.

Un compuesto de fórmula (I)

en la que

R0 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y 3-clorofenil- carbonil-;

cada uno de R1 y R2 es metilo;

como alternativa, R1 y R2 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar 4-(tetrahidrotiopiran- 1,1-dióxido);

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y cloro;

X es CR410 ;

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilsulfonil-, 4-metoxifenil-sulfonil-, 3-fluorofenil-sulfonil-, 4- clorofenil-sulfonil-, dietilamino-sulfonil-, y 1-piperidinil-sulfonilo, a es 0;

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en 3-clorofenilo, 2-(2-aza-espiro[4,5]decan-3-ona), 2-imidazolilo, 3-(1- fenil-imidazolilo), 1-(2-fenil-imidazolilo), 1-(2-fenil-4-metil-imidazolilo), 1-(2-(4-clorofenil)-imidazolilo), 1-(5-(4- clorofenil)-imidazolilo), 1-(5-(4-clorofenil)-pirazolilo), 3-(1-(4-clorofenil)-pirazolilo), 2-(1-fenil-2-pirazolin-3-ona), 3-(1- fenil-4,5-dihidro-pirazolilo), 2-(1-(4-clorofenil)-1,2-dihidro-pirazol-3-ona), 1-(2-fenil-2,5-dihidro-pirazol-5-ona), 3-(6- fenil-piridazinilo), 3-(6-(4-clorofenil)-piridazinilo), 1-(3-(4-clorofenil)-piridazin-6-ona), 2-(4-trifluorometil-pirimidinilo), 2- (4,5-dihidro-oxazolilo), 1-(4-(4-fluorofenil)-piperidinilo), 1-(4-(4-clorofenil)-piperidinilo), 1-(4-(4-nitrofenil)-piperidinilo), 2-(pirrolo[3,4-c]piridina-1,3-diona), 4-quinazolinilo, 4-(2-amino-quinolinilo), 1-(3,4-dihidro-isoquinolinilo), 2-(quinazolin- 4-ona), 2-(6-cloro-3H-quinazolin-4-ona), 1-(5-cloro-indolin-2,3-diona), 2-(5-cloro-1,3-dioxo-isoindolilo), 1-(3-aminoindazolilo),

1-(3-amino-4-fluoro-indazolilo), 1-(3-amino-5-bromo-indazolilo), 2-(3-amino-5-cloro-indazolilo), 2-(5-clorobenztiazolilo), 2-(5-fluoro-benztiazolilo), 2-(5-etoxi-benztiazolilo), 2-(5-nitro-benztiazolilo), 3-(6-nitro-benztiazolilo), 3- (bencisotioazolilo), 2-(benzo[d]isotiazol-3-ona), 2-(5-cloro-benzoxazolilo), 3-bencisoxazolilo, 3-(5-cloro bencisoxazolilo), 3-(6-cloro-bencisoxazolilo), 3-(7-cloro-benzioxazolilo), 3-(5-fluoro-benxisoxazolilo), 3-(5-metoxibencisoxazolilo),

2-(5-cloro-benzo[d]isoxazol-3-ona), 2-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-ona), 2-(1-metil-benzo[d]isoxazol- 3-ona), 2-(5-cloro-5,7a-dihidro-benzoimidazolilo), 2-(5-Cloro-6-fluoro-5,7a-dihidro-benzoimidazolilo) y 2-(5- difluorometoxi-5,7a-dihidro-benzoimidazolilo);

con la condición de que el grupo sustituyente -(L1)a-R5 y en el grupo sustituyente -OR0 estén en una orientación trans;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivados de benzopirano novedosos como abridores del canal de potasio Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de benzopirano, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a dichos compuestos y composiciones para su uso en el tratamiento de trastornos relacionados con los canales de potasio. Los compuestos de la invención son por tanto útiles para el tratamiento de diversos trastornos. Esto incluye, pero sin limitación, incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva, hipertensión, disfunción eréctil, trastornos sexuales femeninos, dismenorrea, síndrome del intestino irritable, hiperactividad de las vías respiratorias, epilepsia, ictus, enfermedad de Alzheimer y Parkinson, lesión miocárdica, enfermedad arterial coronaria así como alopecia y calvicie.

Antecedentes de la invención Los canales iónicos desempeñan un papel fundamental en la homeostasis de la función celular a través de la regulación del movimiento de iones transmembrana. La actividad celular puede verse afectada por modificaciones de las actividades de los canales iónicos. Esto conduce a cambios en la diferencia del potencial de membrana. Los canales de potasio son un grupo diverso y ubicuo de canales iónicos. Principalmente regulan el potencial de membrana en reposo de la célula y atenúan el nivel de excitación de las células. Un canal de KATP funcional es un hetero-octámero ensamblado a partir de cuatro subunidades de canales de potasio rectificadoras internas (Kir6.2) y cuatro subunidades receptoras de sulfonilurea (SUR) . Existen dos genes SUR, SUR1 y SUR2. Los canales SUR1/Kir6.2 se encuentran en el páncreas y en el cerebro. Dos variantes de corte y empalme principales provienen del gen SUR2, SUR2A y SUR2B, que difieren solo en los 42 aminoácidos del extremo C. Los canales SUR2A/Kir6.2 se encuentran en los tejidos cardiacos y esqueléticos mientras que los canales SUR2B/Kir6.2 se encuentran en los músculos lisos de muchos tejidos incluyendo la vejiga (Aguilar-Br y an, 1998) . Varias enfermedades o afecciones pueden tratarse con abridores de los canaesl de potasio. Esto incluye la vejiga hiperactiva, incontinencia urinaria, disfunción eréctil masculina, trastornos sexuales femeninos, parto prematuro, hiperplasia prostática benigna (HPB) , dismenorrea, neurodegeneración, ictus, dolor, enfermedad arterial coronaria, angina de pecho, isquemia, trastornos en la alimentación, síndrome del intestino irritable, alopecia.

La incontinencia urinaria (IU) es una enfermedad que puede afectar a la calidad de vida global de un paciente. La vejiga hiperactiva (OAB, de las siglas en inglés Overactive Bladder) es la forma más prevalente de IU, con un índice de prevalencia documentado del 40 al 70% de todos los casos de IU diagnosticados (Wein, 2000) . La OAB se caracteriza por los síntomas de frecuencia urinaria aumentada, necesidad urgente y pérdida involuntaria de orina. Una causa primaria de OAB es una vejiga hipersensible que se contrae inesperada e involuntariamente. El agente farmacéutico ideal debería suprimir la contracción involuntaria dejando intactas las contracciones normales de anulación. Los abridores de los canaesl de potasio (KCO) sensibles a ATP (KATP) podrían servir como tales agentes. Los canales de potasio sensibles a ATP (KATP) se expresan en el músculo liso de la vejiga y funcionan como reguladores clave del potencial de membrana en reposo en estas células. Los compuestos que abren selectivamente estos canales hiperpolarizan la célula y disminuyen la excitabilidad celular, dando como resultado la supresión de contracciones de la vejiga involuntarias, dejando intactos los circuitos normales de micción.

El documento US 5.225.566 desvela derivados indazolanoilo de benzopirano para su uso como activadores de canales de potasio.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)

R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y 3-clorofenil-carbonilo cada uno de R1 y R2 es metilo; como alternativa, R1 y R2 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar 4- (tetrahidro

tiopiran-1, 1-dióxido) ;

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y cloro, X se selecciona entre el grupo que consiste en CR4;

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilsulfonil-, 4-metoxifenil-sulfonil-1, 3-fluorofenil-sulfonilo, 4clorofenil-sulfonil-, dietilamino-sulfonil- y 1-piperidinil-sulfonil-;

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en 3-clorofenilo, 2- (2-aza-espiro[4, 5]decan-3-ona) , 2-imidazolilo, 3- (1fenil-imidazolilo) , 1- (2-fenil-imidazolilo) , 1- (2-fenil-4-metil-imidazolilo) , 1- (2- (4-clorofenil) -imidazolilo) , 1- (5- (4clorofenil) -imidazolilo) , 1- (5- (4-clorofenil) -pirazolilo) , 3- (1- (4-clorofenil) -pirazolilo) , 2- (1-fenil-2-pirazolin-3-ona) , 3- (1fenil-4, 5-dihidro-pirazolilo) , 2- (1- (4-clorofenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona) , 1- (2-fenil-2, 5-dihidro-pirazol-5-ona) , 3- (6fenil-piridazinilo) , 3- (6- (4-clorofenil) -piridazinilo) , 1- (3- (4-clorofenil) -piridazin-6-ona) , 2- (4-trifluorometil-pirimidinilo) , 2 (4, 5-dihidro-oxazolilo) , 1- (4- (4-fluorofenil) - piperidinilo) , 1- (4- (4-clorofenil) -piperidinilo) , 1- (4- (4-nitrofenil) -piperidinilo) , 2- (pirrolo[3, 4-c]piridina-1, 3-diona) , 4-quinazolinilo, 4- (2-amino-quinolinilo) , 1- (3, 4-dihidro-isoquinolinilo) , 2- (quinazolin4-ona) , 2- (6-cloro-3H-quinazolin-4-ona) , 1- (5-cloro-indolin-2, 3-diona) , 2- (5-cloro-1, 3-dioxo-isoindolilo) , 1- (3-aminoindazolilo) , 1- (3-amino-4-fluoro-indazolilo) , 1- (3-amino-5-bromo-indazolilo) , 2- (3-amino-5-cloro-indazolilo) , 2- (5-clorobenztiazolilo) , 2- (5-fluoro-benztiazolilo) , 2- (5-etoxi-benztiazolilo) , 2- (5-nitro-benztiazolilo) , 3- (6-nitro-benztiazolilo) , 3 (bencisotioazolilo) , 2- (benzo[d]isotiazol-3-ona) , 2- (5-cloro-benzoxaolilo) , 3-bencisoxazolilo, 3- (5-clorobencisoxazolilo) , 3- (6-cloro-bencisoxazolilo) , 3- (7-cloro-benzioxazolilo) , 3- (5-fluoro-bencisoxazolilo) , 3 (5-metoxibencisoxazolilo) , 2- (5-cloro-benzo[d]isoxazol-3-ona) , 2- (6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-ona) , 2- (7-metil-benzo[d]isoxazol3-ona) , 2- (5-cloro-5, 7a-dihidro-benzoimidazolilo) , 2- (5-Cloro-6-fluoro-5, 7a-dihidro-benzoimidazolilo) y 2- (5difluorometoxi-5, 7a-dihidro-benzoimidazolilo) ;

con la condición de que el grupo sustituyente - (L1) a-R5 y el grupo sustituyente -OR0 estén en una orientación trans (uno respecto del otro) ;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La presente divulgación se refiere adicionalmente a compuestos de fórmula (II)

en la que cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4; como alternativa, R1 y R2 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un cicloalquilo de 5 a 7 miembros o una estructura de anillos heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros; en la que la estructura de anillos heterocicloalquilo está saturada o parcialmente insaturada y en la que el anillo heterocicloalquilo comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O, S y NRA; en la que NRA se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-4; en la que el cicloalquilo de 5 a 7 miembros o la estructura de anillos heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, oxo, amino, alquilamino C1-4, di (alquil C1-4) amino, ciano, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno o alcoxi C1-4 sustituido con halógeno; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alcoxi C1-4 sustituido con halógeno, nitro, amino, alquilamino C1-4, di (alquil C1-4) amino, S (O) 0-2-alquilo C1-4, S (O) 0-2-arilo, -S (O) 0-2-NRCRD, -C (O) -alquilo C1-4, -C (O) -arilo, -C (O) -NRCRD, -NRB-SO2-alquilo C1-4 y -NRB-SO2-arilo; en la que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, alquilamino C1-4, di (alquil C1-4) amino, ciano, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno o alcoxi C1-4 sustituido con halógeno, y en la que RB se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; X se selecciona entre el grupo que consiste en CR4 y N; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alcoxi C1-4 sustituido con halógeno, nitro, amino, alquilamino C1-4, di (alquil C1-4)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

en la que R0 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y 3-clorofenil-carbonil-; cada uno de R1 y R2 es metilo; como alternativa, R1 y R2 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar 4- (tetrahidrotiopiran-1, 1-dióxido) ; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y cloro; X es CR4; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilsulfonil-, 4-metoxifenil-sulfonil-, 3-fluorofenil-sulfonil-, 4clorofenil-sulfonil-, dietilamino-sulfonil-, y 1-piperidinil-sulfonilo, a es 0; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en 3-clorofenilo, 2- (2-aza-espiro[4, 5]decan-3-ona) , 2-imidazolilo, 3- (1fenil-imidazolilo) , 1- (2-fenil-imidazolilo) , 1- (2-fenil-4-metil-imidazolilo) , 1- (2- (4-clorofenil) -imidazolilo) , 1- (5- (4clorofenil) -imidazolilo) , 1- (5- (4-clorofenil) -pirazolilo) , 3- (1- (4-clorofenil) -pirazolilo) , 2- (1-fenil-2-pirazolin-3-ona) , 3- (1fenil-4, 5-dihidro-pirazolilo) , 2- (1- (4-clorofenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona) , 1- (2-fenil-2, 5-dihidro-pirazol-5-ona) , 3- (6fenil-piridazinilo) , 3- (6- (4-clorofenil) -piridazinilo) , 1- (3- (4-clorofenil) -piridazin-6-ona) , 2- (4-trifluorometil-pirimidinilo) , 2 (4, 5-dihidro-oxazolilo) , 1- (4- (4-fluorofenil) -piperidinilo) , 1- (4- (4-clorofenil) -piperidinilo) , 1- (4- (4-nitrofenil) -piperidinilo) , 2- (pirrolo[3, 4-c]piridina-1, 3-diona) , 4-quinazolinilo, 4- (2-amino-quinolinilo) , 1- (3, 4-dihidro-isoquinolinilo) , 2- (quinazolin4-ona) , 2- (6-cloro-3H-quinazolin-4-ona) , 1- (5-cloro-indolin-2, 3-diona) , 2- (5-cloro-1, 3-dioxo-isoindolilo) , 1- (3-aminoindazolilo) , 1- (3-amino-4-fluoro-indazolilo) , 1- (3-amino-5-bromo-indazolilo) , 2- (3-amino-5-cloro-indazolilo) , 2- (5-clorobenztiazolilo) , 2- (5-fluoro-benztiazolilo) , 2- (5-etoxi-benztiazolilo) , 2- (5-nitro-benztiazolilo) , 3- (6-nitro-benztiazolilo) , 3 (bencisotioazolilo) , 2- (benzo[d]isotiazol-3-ona) , 2- (5-cloro-benzoxazolilo) , 3-bencisoxazolilo, 3- (5-clorobencisoxazolilo) , 3- (6-cloro-bencisoxazolilo) , 3- (7-cloro-benzioxazolilo) , 3- (5-fluoro-benxisoxazolilo) , 3- (5-metoxibencisoxazolilo) , 2- (5-cloro-benzo[d]isoxazol-3-ona) , 2- (6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-ona) , 2- (1-metil-benzo[d]isoxazol3-ona) , 2- (5-cloro-5, 7a-dihidro-benzoimidazolilo) , 2- (5-Cloro-6-fluoro-5, 7a-dihidro-benzoimidazolilo) y 2- (5difluorometoxi-5, 7a-dihidro-benzoimidazolilo) ; con la condición de que el grupo sustituyente - (L1) a-R5 y en el grupo sustituyente -OR0 estén en una orientación trans;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto como en la reivindicación 1, en el que R0 es hidrógeno; cada uno de R1 y R2 es metilo; R3 es hidrógeno; X es CR4; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en fenil-sulfonil-, 1-piperidinil-sulfonil-, 3-fluorofenil-sulfonil-, 4clorofenilsulfonil- y 4-metoxifenil-sulfonil-; a es 0; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en 3-clorofenilo, 1- (4- (4-fluorofenil) -piperidinilo) , 2-imidazolilo, 3- (1-fenilimidazolilo) , 1- (2- (4-clorofenil) -imidazolilo) , 1- (5- (4-clorofenil) -imidazolilo) , 1- (2-fenil-piridazinilo) , 3- (6-fenil-pirazinilo) , 3- (1- (4-clorofenil) -pirazolilo) , 2- (1- (4-clorofenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona) , 2- (3-amino-5-cloro-indazolilo) , 1- (3-amino5-bromo-indazolilo) , 2- (5-cloro-1, 3-dioxo-isoindolilo) , 1- (5-cloro-indolin-2, 3-diona) , 2- (pirrolo[3, 4-c]piridina-1, 3-diona) , 2- (5-cloro-benzo[d]isoxazol-3-ona) , 2- (6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-ona) , 2- (5-cloro-5, 7a-dihidro-benzoimidazolilo) , 2 (5-etoxi-benztiazotilo) , 2- (5-fluoro-benztiazolilo) , 2- (5-nitro-benztiazolilo) , 3- (6-nitro-benztiazolilo) , 2- (5-clorobenzoxazolilo) , 3-bencisoxazolilo, 3- (6-cloro-bencisoxazolilo) , 3- (5-cloro-bencisoxazolilo) , 4-quinazolinilo, 2 (quinazolin-4-ona) , 2- (6-cloro-quinazolin-4-ona) , 4- (2-amino-quinilinilo) y 2- (4, 5-dihidro-oxazolilo) ; con la condición de que el grupo sustituyente - (L1) a-R5 y el grupo sustituyente -OR0 estén en una orientación trans;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto como en la reivindicación 2, en el que R0 es hidrógeno; cada uno de R1 y R2 es metilo; R3 es hidrógeno; X es CR4; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en, fenil-sulfonil-, 1-piperidinil-sulfonil- y 3-fluorofenil-sulfonil-; a es 0; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en 3-clorofenilo, 2-imidazolilo, 1- (5- (4-clorofenil) -imidazolilo) , 2- (5-clorobenzo[d]isoxazol-3-ona) , 2- (6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-ona) , 3- (6-cloro-bencisoxazolilo) , 3- (5-cloro-bencisoxazolilo) y 4-quinazolinilo; con la condición de que el grupo sustituyente - (L1) a-R5 y el grupo sustituyente -OR0 estén en una orientación trans;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 1.

5. Un procedimiento para fabricar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. El compuesto de la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con los canales iónicos.

7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que el canal iónico es un canal de iones de potasio.

8. El compuesto de la reivindicación 6, en el que el canal iónico es un canal de iones de potasio sensible al ATP.

9. El compuesto de la reivindicación 6, en el que el trastorno relacionado con los canales iónicos, se selecciona del grupo que consiste en incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva, hipertensión, disfunción eréctil, trastornos sexuales femeninos, dismenorrea, síndrome del intestino irritable, hiperactividad de las vías respiratorias, epilepsia, ictus, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, lesión miocárdica, enfermedad arterial coronaria, alopecia y calvicie.

10. El compuesto de la reivindicación 6, en el que el trastorno relacionado con los canales iónicos se selecciona del grupo que consiste en incontinencia urinaria y vejiga hiperactiva.

11. El compuesto de la reivindicación 4 para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva, hipertensión, disfunción eréctil, trastornos sexuales femeninos, dismenorrea, síndrome del intestino irritable, hiperactividad de las vías respiratorias, epilepsia, ictus, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, lesión miocárdica, enfermedad arterial coronaria, alopecia y calvicie.

12. El uso de un compuesto como en la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento, de un sujeto que lo necesite, de: (a) incontinencia urinaria, (b) vejiga hiperactiva, (c) hipertensión, (d) disfunción eréctil, (e) trastornos sexuales femeninos, (f) dismenorrea, (g) síndrome del intestino irritable, (h) hiperactividad de las vías respiratorias, (i) epilepsia, (j) ictus, (k) enfermedad de Alzheimer, (l) enfermedad de Parkinson, (m) lesión miocárdica, (n) enfermedad arterial coronaria, (o) alopecia o (p) calvicie.