DERIVADOS DE ARIL-ISOXAZOL-4-IL-IMIDAZOL.

La presente invención se refiere a derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de la fórmula I R 2 R 3 R 1 N N R 5 R 6 en la que de R 1 a R 3 con independencia entre sí son hidrógeno o halógeno; R 4 es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, (CH2)n-O-alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por hidroxi; R 5 es -(CH2)m-arilo o (CH2)m-heteroarilo, que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, ciano, nitro, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, C(O)-alquilo inferior, C(O)-O-alquilo inferior, -NH-C(O)-Oalquilo inferior o -C(O)-NH-R, en el que R es alquinilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno, o es (CH2)n-cicloalquilo, (CH2)n-heterociclilo, (CH2)n-heteroarilo o -(CH2)n-arilo, opcionalmente sustituido por halógeno; R 6 es hidrógeno, -C(O)H, (CH2)n-O-alquilo inferior, -C(O)O-alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por hidroxi o halógeno, o es cicloalquilo, arilo, o es (CH2)n-O-CH2-arilo, opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo inferior, o es (CH2)n-O-CH2-heteroarilo, opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno, o es -(CH2)n-NH-(CH2)o-heterociclilo; n es 0, 1, 2 ó 3; m es 0 ó 1; o es 1, 2 ó 3; así como las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se ha encontrado que este grupo de compuestos presentan una gran afinidad y selectividad para los sitios de fijación del receptor GABA A 5 y pueden ser útiles como mejoradores cognitivos o para el tratamiento de trastornos cognitivos, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer. Los receptores del principal neurotransmisor inhibidor, el ácido gamma-aminobutírico (GABA), se dividen en dos grupos principales: (1) los receptores GABA A, que son miembros de la superfamilia de receptores de canales iónicos controlados por ligandos (ligand-gated) y (2) los receptores GABA B, que son miembros de la familia de receptores fijados sobre la proteína G. El complejo de receptor GABA A, que es un polímero proteico heteropentamérico fijado sobre membrana, se compone principalmente de las subunidades , ß y . Hasta el momento presente se han clonado y secuenciado un total de 21 subunidades de receptores GABA A. Se necesitan tres tipos de subunidades (, ß y ) para construir los receptores GABA A recombinantes, que imitan en alto grado las funciones bioquímicas, electrofísicas y farmacológicas de los receptores GABA A nativos, obtenidos de células cerebrales de mamíferos. Existen indicios muy fundados de que el sitio de fijación de la benzodiazepina está situado entre las subunidades y . Entre los receptores GABA A recombinantes, el 1ß22 imita muchos efectos de los subtipos clásicos de tipo I BzR, mientras que los canales iónicos 2ß22, 3ß22 y 5ß22 se denominan tipo II BzR. McNamara y Skelton han publicado en Psychobiology 21, 101-108 que el agonista inverso ß-CCM de receptor de benzodiazepina mejora el aprendizaje espacial en el laberinto de agua de Morris. Sin embargo, el ß-CCM y otros agonistas inversos de receptores de benzodiazepina convencionales son proconvulsivos o convulsivos, lo cual impide su utilización como agentes mejoradores de conocimiento en los humanos. Además, estos compuestos no son selectivos de las subunidades de receptores GABA A, mientras que un agonista inverso parcial o totalmente de un receptor GABA A 5, que esté relativamente faltado de actividad en los sitios de fijación de los receptores GABA A 1 y/o 2 y/o 3, podrá utilizarse para fabricar un medicamento que sea útil para mejorar la cognición y presente una actividad proconvulsiva reducida o nula. Es posible además utilizar los agonistas inversos de GABA A 5 que no estén libres de actividad en los sitios de fijación de los receptores GABA 1 y/o A 2 y/o 3 pero que sean funcionalmente selectivos de las subunidades que contienen el 5. Sin embargo, son preferidos los agonistas inversos que son selectivos de las subunidades GABA A 5 y además están relativamente exentos de actividad para los sitios de fijación de los receptores GABA A 1, 2 y 3. 2 O N R 4 I   Las WO 2007/071598, WO 2007/074089, WO 2004/022555 y US 2004/006226 describen algunos derivados de isoxazol. Son objetos de la presente invención los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, la obtención de los compuestos recién mencionados, los medicamentos que los contienen y su fabricación así como el uso de los compuestos recién mencionados para el control o la prevención de enfermedades, en especial de enfermedades y trastornos del tipo mencionado anteriormente y para la fabricación de los medicamentos correspondientes. La indicación más preferida con arreglo a la presente invención es la enfermedad de Alzheimer. Las definiciones siguientes de los términos generales empleados en la presente descripción se aplican a los términos en cuestión con independencia de si aparecen solos o en combinación. Tal como se utiliza en esta descripción, el término alquilo inferior indica un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene 1-7 átomos de carbono, con preferencia 1 - 4, por ejemplo, el metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo y similares. El término alquilo inferior sustituido por halógeno significa un resto alquilo inferior, ya definido antes, que está sustituido por uno o más átomos de halógeno, con preferencia por uno, dos o tres átomos de halógeno, p.ej. cloro, yodo, flúor o bromo. El más preferido es el CF3. El término alcoxi inferior denota un grupo alquilo inferior, ya definido, unido a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos de alcoxi inferior son metoxi, etoxi y similares. El término alquilsulfanilo inferior significa un resto alquilo inferior, ya definido antes, unido mediante un átomo de azufre. Son ejemplos de restos alquilsulfanilo inferior el metilsulfanilo, etilsulfanilo y similares. El término arilo significa un anillo carbonado insaturado, por ejemplo un resto fenilo, bencilo o naftilo. Un grupo arilo preferido es el fenilo. El término halógeno indica cloro, yodo, flúor o bromo. El término cicloalquilo denota un anillo alquilo cíclico, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo. El término heteroarilo denota un anillo aromático de 5 ó 6 eslabones, que contiene de uno a tres heteroátomos, por ejemplo átomos de N, O o S. Son ejemplos de tales restos heteroarilo aromáticos el piridinilo, pirimidinilo, triazolilo, isoxazolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo o pirazinilo. El término heterociclilo significa un anillo no aromático de 5 ó 6 eslabones, que contiene de uno a tres heteroátomos, por ejemplo átomos de N, O o S. Son ejemplos de tales restos heterociclilo no aromático el morfolinilo o el tetrahidropiranilo. El término sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables abarca las sales de ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido ptoluenosulfónico y similares. Son preferidos los compuestos, que tienen una actividad de fijación (hKi) inferior a 100 nM, son selectivos de las subunidades GABA A 5 y están relativamente exentos de acti vidad en los sitios de fijación de los receptores GABA A 1, 2 y 3. Son más preferidos los compuestos que tienen una actividad de fijación (hKi) inferior a 35 nM. Una forma de ejecución de la presente invención son los compuestos de la fórmula I, en la que de R 1 a R 3 con independencia entre sí son hidrógeno o halógeno; R 4 es hidrógeno, o alquilo inferior; R 5 es -(CH2)m-arilo o (CH2)m-heteroarilo de 5 ó 6 eslabones opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, ciano, nitro, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, (CO)-alquilo inferior, (CO)-O-alquilo inferior, -NH-(CO)-O-alquilo inferior; R 6 es hidrógeno, cicloalquilo, arilo o alquilo inferior opcionalmente sustituido por alcoxi inferior-arilo; m es 0 ó 1; así como las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. En los compuestos de la fórmula I, según la invención: R 1 es con preferencia hidrógeno o F; 3   R 2 es con preferencia hidrógeno, F o Br; R 3 es con preferencia hidrógeno, F o Br; R 4 es con preferencia hidrógeno, metilo o etilo; R 5 es -(CH2)m-arilo (con preferencia fenilo) o (CH2)m-heteroarilo de 5 ó 6 eslabones (con preferencia isoxazolilo, piridinilo o pirimidinilo) opcionalmente sustituido por uno o más halógeno (con preferencia F, Cl y Br), ciano, nitro, alquilo inferior (con preferencia metilo o etilo), alcoxi... [Seguir leyendo]

R 1 N N R 5 R 6 en la que de R 1 a R 3 con independencia entre sí son hidrógeno o halógeno; R 4 es hidrógeno, alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C7, (CH2)n-O-alquilo C1-C7 o alquilo C1-C7 sustituido por hidroxi; R 5 es -(CH2)m-arilo o (CH2)m-heteroarilo, que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, alquilsulfanilo C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido por halógeno, C(O)-alquilo C1-C7, C(O)-O-alquilo C1-C7, -NH-C(O)-O-alquilo C1-C7 o -C(O)-NH-R, en el que R es alquinilo C2-C7 o alquilo C1-C7 sustituido por halógeno, o es (CH2)n-cicloalquilo C3-C7, (CH2)n-heterociclilo, (CH2)n-heteroarilo o -(CH2)n-arilo, opcionalmente sustituido por halógeno; R 6 es hidrógeno, -C(O)H, (CH2)n-O-alquilo C1-C7, -C(O)O-alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido por hidroxi o halógeno, o es cicloalquilo C3-C7, arilo, o es (CH2)n-O-CH2-arilo, opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo C1-C7, o es (CH2)n-O-CH2-heteroarilo, opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C1-C7 o alquilo C1-C7 sustituido por halógeno, o es -(CH2)n-NH-(CH2)o-heterociclilo; n es 0, 1, 2 ó 3; m es 0 ó 1; o es 1, 2 ó 3; en donde arilo significa fenilo, bencilo o naftilo, donde heteroarilo significa anillo de 5 o 6 miembros aromático que contiene de uno de tres heteroátomos, tal como átomos de N, O o S; y en donde heteroarilo significa un anillo de 5 o 6 miembros no aromático que contiene de uno a tres heteroátomos, tal como átomos de N, O o S; así como sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. 2. Un compuesto de la fórmula I de reivindicación 1, en la que de R 1 a R 3 con independencia entre sí son hidrógeno o halógeno; R 4 es hidrógeno o alquilo C1-C7; R 5 es -(CH2)m-arilo o (CH2)m-heteroarilo de 5 ó 6 eslabones opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, alquilsulfanilo C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido por halógeno, (CO)alquilo C1-C7, (CO)-O-alquilo C1-C7, -NH-(CO)-O-alquilo C1-C7; R 6 es hidrógeno, cicloalquilo C3-C7 , arilo o alquilo C1-C7 opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C7-arilo; m es 0 ó 1; en donde arilo significa fenilo, bencilo o naftilo, y donde heteroarilo significa anillo de 5 o 6 miembros aromático que contiene de uno de tres heteroátomos, tal como átomos de N, O o S; así como las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. 3. Los derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R 5 es (CH2)m-arilo o (CH2)m-heteroarilo que está sin sustituir, en donde arilo significa fenilo, bencilo o naftilo, y donde heteroarilo significa anillo de 5 o 6 miembros aromático que contiene de uno de tres heteroátomos, tal como átomos de N, O o S. 4. Los derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de la fórmula I según la reivindicación 3, que se eligen entre el grupo formado por: 5-metil-3-fenil-4-(1-fenil-1H-imidazol-4-il)-isoxazol, 2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-piridina, 2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-piridina, 2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-pirimidina, 4-(1-bencil-1H-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol, 41 O N R 4 I   2-{4-[3-(2-fluor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-pirimidina, 2-{4-[3-(3-fluor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-pirimidina, 2-{4-[3-(4-fluor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-pirimidina, 2-{4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-pirimidina, 4-(1-bencil-1H-imidazol-4-il)-3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol, 2-{4-[3-(3,4-difluor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-pirimidina, 2-[2-metil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-pirimidina, 2-[2-benciloximetil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-pirimidina, 4-(1-bencil-2-benciloximetil-1H-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-{4-[3-(4-fluor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-piridina, 3-{4-[3-(4-fluor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-piridina, [3-fenil-4-(1-fenil-1H-imidazol-4-il)-isoxazol-5-il]-metanol, 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-fenil-1H-imidazol-2-carboxilato de metilo o 4-(2-benciloximetil-1-fenil-1H-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol. 5. Los derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R 5 es (CH2)m-arilo o (CH2)m-heteroarilo que está sustituido por uno o más átomos de halógeno, en donde arilo significa fenilo, bencilo o naftilo, y donde heteroarilo significa anillo de 5 o 6 miembros aromático que contiene de uno de tres heteroátomos, tal como átomos de N, O o S. 6. Los derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de la fórmula I según la reivindicación 5, dichos derivados se eligen entre el grupo formado por: 4-[1-(4-fluor-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(3-fluor-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(3-cloro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(3-bromo-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(3,4-difluor-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(3,5-difluor-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(3-cloro-4-fluor-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(3,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(2,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(2-fluor-5-metoxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(4-fluor-bencil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(2-cloro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(2-bromo-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 3-(4-fluor-fenil)-4-[1-(4-fluor-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-isoxazol, 4-[1-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-4-il]-3-(4-fluor-fenil)-5-metil-isoxazol, 3-(4-fluor-fenil)-4-[1-(3-fluor-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-isoxazol, 4-[1-(3-cloro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-3-(4-fluor-fenil)-5-metil-isoxazol, 4-[1-(3-bromo-fenil)-1H-imidazol-4-il]-3-(4-fluor-fenil)-5-metil-isoxazol, 4-[1-(3,4-difluor-fenil)-1H-imidazol-4-il]-3-(4-fluor-fenil)-5-metil-isoxazol, 4-[1-(3,5-difluor-fenil)-1H-imidazol-4-il]-3-(4-fluor-fenil)-5-metil-isoxazol o 4-[1-(3,5-dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-3-(4-fluor-fenil)-5-metil-isoxazol. 7. Los derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de la fórmula I según la reivindicación 1, en los que R 5 es (CH2)m-arilo o (CH2)m-heteroarilo que está sustituido por uno o más grupos ciano, en donde arilo significa fenilo, bencilo o naftilo, y donde heteroarilo significa anillo de 5 o 6 miembros aromático que contiene de uno de tres heteroátomos, tal como átomos de N, O o S; 8. Los derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de la fórmula I según la reivindicación 7, elegidos entre el grupo formado por: 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzonitrilo, 3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzonitrilo, 4-[2-benciloximetil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzonitrilo, 4-{4-[3-(4-fluor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-benzonitrilo, 3-{4-[3-(4-fluor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-benzonitrilo o 4-[4-(5-hidroximetil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzonitrilo. 9. Los derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R 5 es (CH2)m-arilo o (CH2)m-heteroarilo, que está sustituido por nitro, en donde arilo significa fenilo, bencilo o naftilo, y donde heteroarilo significa anillo de 5 o 6 miembros aromático que contiene de uno de tres heteroátomos, tal 42   como átomos de N, O o S. 10. Los derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de la fórmula I según la reivindicación 9, elegidos entre el grupo formado por: 5-metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-3-fenil-isoxazol, 3-(2-fluor-fenil)-5-metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-isoxazol, 3-(3-fluor-fenil)-5-metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-isoxazol, 3-(3-bromo-fenil)-5-metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-isoxazol, 3-(4-fluor-fenil)-5-metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-isoxazol, 3-(4-bromo-fenil)-5-metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-isoxazol, 3-(3,4-difluor-fenil)-5-metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-isoxazol, 5-metil-4-[2-metil-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-3-fenil-isoxazol, 4-[2-benciloximetil-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 5-metil-4-[1-(3-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-3-fenil-isoxazol, 3-(4-fluor-fenil)-5-metil-4-[1-(4-metil-3-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-isoxazol, 5-etil-3-(4-fluor-fenil)-4-[1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-isoxazol, 5-ciclopropil-4-[1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-3-fenil-isoxazol, [4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-2-il]-metanol, 4-[2-clorometil-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-2-carbaldehído, 5-metil-4-[2-(4-metil-benciloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-3-fenil-isoxazol, 4-[2-(4-fluor-benciloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[2-(4-cloro-benciloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[2-(4-bromo-benciloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[2-(3-cloro-benciloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[2-(3-fluor-benciloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[2-(3-bromo-benciloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[2-(2-fluor-benciloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-2-ilmetoximetil]-piridina, 2-metil-6-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-2-ilmetoximetil]-piridina, 3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-2-ilmetoximetil]-piridina, 5-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-2-ilmetoximetil]-2-trifluormetil-piridina y 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-2-ilmetoximetil]-piridina. 11. Los derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R 5 es (CH2)m-arilo o (CH2)m-heteroarilo, que está sustituido por alquilo C1-C7, en donde arilo significa fenilo, bencilo o naftilo, y donde heteroarilo significa anillo de 5 o 6 miembros aromático que contiene de uno de tres heteroátomos, tal como átomos de N, O o S, 12. Los derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de la fórmula I según la reivindicación 11, elegidos entre el grupo formado por: 5-metil-3-fenil-4-(1-m-tolil-1H-imidazol-4-il)-isoxazol, 5-metil-3-fenil-4-[1-(4-propil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-isoxazol, 4-[2-benciloximetil-1-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 5-metil-4-[1-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-2-fenil-1H-imidazol-4-il]-3-fenil-isoxazol, 3-(4-fluor-fenil)-5-metil-4-(1-m-tolil-1H-imidazol-4-il)-isoxazol o 3-(4-fluor-fenil)-5-metil-4-[1-(4-metil-3-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-isoxazol. 13. Los derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R 5 es (CH2)m-arilo o (CH2)m-heteroarilo, que está sustituido por alcoxi C1-C7, en donde arilo significa fenilo, bencilo o naftilo, y donde heteroarilo significa anillo de 5 o 6 miembros aromático que contiene de uno de tres heteroátomos, tal como átomos de N, O o S, 14. Los derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de la fórmula I según la reivindicación 13, dichos derivados se eligen entre el grupo formado por: 4-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(4-etoxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(2-etoxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(2-fluor-5-metoxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 3-(2-fluor-fenil)-4-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-isoxazol, 3-(3-fluor-fenil)-4-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-isoxazol o 4-[1-(3-etoxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol. 43   15. Los derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R 5 es (CH2)m-arilo o (CH2)m-heteroarilo, que está sustituido por alquilsulfanilo C1-C7, en donde arilo significa fenilo, bencilo o naftilo, y donde heteroarilo significa anillo de 5 o 6 miembros aromático que contiene de uno de tres heteroátomos, tal como átomos de N, O o S, 16. El derivado de aril-isoxazol-4-il-imidazol de la fórmula I según la reivindicación 15, cuyo derivado es el 5-metil-4- [1-(4-metilsulfanil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-3-fenil-isoxazol. 17. Los derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R 5 es (CH2)m-arilo o (CH2)m-heteroarilo, que está sustituido por alquilo C1-C7 sustituido por halógeno, en donde arilo significa fenilo, bencilo o naftilo, y donde heteroarilo significa anillo de 5 o 6 miembros aromático que contiene de uno de tres heteroátomos, tal como átomos de N, O o S, 18. Los derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de la fórmula I según la reivindicación 17, cuyos derivados se eligen entre el grupo formado por: 5-metil-3-fenil-4-[1-(3-trifluormetil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-isoxazol, 5-metil-3-fenil-4-[1-(4-trifluormetil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-isoxazol, 5-metil-3-fenil-4-[1-(2-trifluormetil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-isoxazol, 4-[1-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 3-(3,4-difluor-fenil)-5-metil-4-[1-(4-trifluormetil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-isoxazol, 5-metil-4-[2-metil-1-(4-trifluormetil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-3-fenil-isoxazol, 4-[2-benciloximetil-1-(4-trifluormetil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 3-(4-fluor-fenil)-5-metil-4-[1-(3-trifluormetil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-isoxazol, 3-(4-fluor-fenil)-5-metil-4-[1-(2-trifluormetil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-isoxazol, 5-etil-3-(4-fluor-fenil)-4-[1-(4-trifluormetil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-isoxazol, {3-fenil-4-[1-(4-trifluormetil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-isoxazol-5-il}-metanol, {3-(4-fluor-fenil)-4-[1-(4-trifluormetil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-isoxazol-5-il}-metanol, 3-(4-fluor-fenil)-5-metoximetil-4-[1-(4-trifluormetil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-isoxazol o 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-trifluormetil-fenil)-1H-imidazol-2-carboxilato de etilo. 19. Los derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R 5 es (CH2)m-arilo o (CH2)m-heteroarilo, que está sustituido por (CO)-alquilo C1-C7, en donde arilo significa fenilo, bencilo o naftilo, y donde heteroarilo significa anillo de 5 o 6 miembros aromático que contiene de uno de tres heteroátomos, tal como átomos de N, O o S, 20. Los derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de la fórmula I según la reivindicación 19, elegidos entre el grupo formado por: 1-{4-[4-(3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-fenil}-etanona, 1-{4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-fenil}-etanona, 1-{4-[4-(5-etil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-fenil}-etanona, 5-etil-4-[1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-3-fenil-isoxazol, 1-(4-{4-[3-(2-fluor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-fenil)-etanona, 1-(4-{4-[3-(3-fluor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-fenil)-etanona, 1-(4-{4-[3-(3-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-fenil)-etanona, 1-(4-{4-[3-(4-fluor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-fenil)-etanona, 1-(4-{4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-fenil)-etanona, 1-(4-{4-[3-(3,4-difluor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-fenil)-etanona, 1-{4-[2-metil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-fenil}-etanona, 1-{4-[2-benciloximetil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-fenil}-etanona, 1-(4-{4-[5-etil-3-(4-fluor-fenil)-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-fenil)-etanona, 1-{4-[4-(5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-fenil}-etanona, 1-(4-{4-[3-(4-fluor-fenil)-5-hidroximetil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-fenil)-etanona o 1-(4-{4-[3-(4-fluor-fenil)-5-metoximetil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-fenil)-etanona. 21. Los derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R 5 es (CH2)m-arilo o (CH2)m-heteroarilo, que está sustituido por (CO)-O-alquilo C1-C7, en donde arilo significa fenilo, bencilo o naftilo, y donde heteroarilo significa anillo de 5 o 6 miembros aromático que contiene de uno de tres heteroátomos, tal como átomos de N, O o S, 22. El derivado de aril-isoxazol-4-il-imidazol de la fórmula I según la reivindicación 21, cuyo derivado es: 44   3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzoato de metilo, 4-{5-[3-(3-fluor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-benzoato de etilo o 4-{4-[3-(4-fluor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-benzoato de metilo. 23. Los derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R 5 es (CH2)m-arilo o (CH2)m-heteroarilo, que está sustituido por NH-(CO)-O-alquilo C1-C7, en donde arilo significa fenilo, bencilo o naftilo, y donde heteroarilo significa anillo de 5 o 6 miembros aromático que contiene de uno de tres heteroátomos, tal como átomos de N, O o S, 24. El derivado de aril-isoxazol-4-il-imidazol de la fórmula I según la reivindicación 23, dicho derivado es: {4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-fenil}-carbamato de tert-butilo. 25. Los derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R 5 es (CH2)m-arilo o (CH2)m-heteroarilo, que está sustituido por -C(O)-NH-R, en el que R es alquinilo C2-C7 o alquilo C1-C7 sustituido por halógeno o hidroxi, o es (CH2)n-cicloalquilo, (CH2)n-heterociclilo, (CH2)n-heteroarilo o (CH2)n-arilo, opcionalmente sustituido por halógeno, en donde arilo significa fenilo, bencilo o naftilo, donde heteroarilo significa anillo de 5 o 6 miembros aromático que contiene de uno de tres heteroátomos, tal como átomos de N, O o S, y donde heterociclilo significa anillo de 5 o 6 miembros no aromático que contiene de uno de tres heteroátomos, tal como átomos de N, O o S. 26. Los derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de la fórmula I según la reivindicación 25, dichos compuestos son: N-ciclopropilmetil-4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzamida, 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-N-prop-2-inil-benzamida, 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamida, N-ciclopropil-4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzamida, N-ciclobutil-4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzamida, N-ciclopentil-4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzamida, 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-N-(tetrahidro-piran-4-il)-benzamida, 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-N-piridin-3-ilmetil-benzamida, 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-N-piridin-4-ilmetil-benzamida, N-(3-fluor-fenil)-4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzamida, N-ciclopropilmetil-3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzamida, N-ciclopropil-3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzamida, N-ciclobutil-3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzamida, N-ciclopentil-3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzamida, 3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-N-(tetrahidro-piran-4-il)-benzamida, N-ciclopropilmetil-2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzamida, 2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-N-prop-2-inil-benzamida, N-ciclobutil-2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzamida, N-ciclopentil-2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzamida, 2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-N-(tetrahidro-piran-4-il)-benzamida, N-ciclopropilmetil-4-{4-[3-(3-fluor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-benzamida, 4-{4-[3-(3-fluor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-N-prop-2-inil-benzamida, N-ciclopropil-4-{4-[3-(3-fluor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-benzamida, N-ciclobutil-4-{4-[3-(3-fluor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-benzamida, N-ciclopentil-4-{4-[3-(3-fluor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-benzamida, 4-{4-[3-(3-fluor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida, 4-{4-[3-(3-fluor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida, 4-{4-[3-(3-fluor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamida, 4-{4-[3-(3-fluor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-N-[2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-benzamida, 4-{4-[3-(3-fluor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-N-furan-2-ilmetil-benzamida, 4-{4-[3-(3-fluor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-N-piridin-2-ilmetil-benzamida, N-(3-fluor-fenil)-4-{4-[3-(3-fluor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-benzamida, N-ciclopropilmetil-3-{4-[3-(3-fluor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-benzamida, N-ciclopropil-3-{4-[3-(3-fluor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-benzamida, N-ciclobutil-3-{4-[3-(3-fluor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-benzamida, N-ciclopentil-3-{4-[3-(3-fluor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-benzamida, 3-{4-[3-(3-fluor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-N-(tetrahidro-piran-4-il)-benzamida; 4-{4-[3-(3-fluor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-N-piridin-3-ilmetil-benzamida o N-ciclopentil-4-{4-[3-(4-fluor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-benzamida.   27. Un proceso para la obtención de los derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de la fórmula I según la reivindicación 1, que consiste en los pasos de: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II: R 2 R 1 O R 3 con clorhidrato de hidroxilamina en un disolvente idóneo, en presencia de una base, para obtener un compuesto de la fórmula III: R 2 R 3 R 1 46 N OH b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula III con un agente clorante, en un disolvente idóneo, para obtener un compuesto de la fórmula IV: R 2 R 3 R 1 H N OH c1) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula IV con un compuesto de la fórmula V: MeO en presencia de una base idónea, en un disolvente idóneo, c2) o bien hacer reaccionar el compuesto de la fórmula IV con un compuesto de la fórmula VI: O O O VI en presencia de una base idónea, en un disolvente idóneo, para obtener un compuesto de la fórmula VII: R 4 R 4 Cl V II IV III   R 2 R 1 47 N O R 3 O VII d) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula VII con bromo en un disolvente idóneo, para obtener un compuesto de la fórmula VIII: R 2 R 3 R 1 N O O e1) tratar el compuesto de la fórmula VIII con formamida en presencia de agua con calentamiento, para obtener un compuesto de la fórmula IX: R 2 N O R 4 Br R 4 R 4 VIII R N NH 3 IX e2) o bien tratar el compuesto de la fórmula VIII con un compuesto de la fórmula X: R 1 HN NH2 R 6 X en presencia de un disolvente idóneo, para obtener un compuesto de la fórmula XI: R 2 R 3 R 1 XI f1) tratar el compuesto de la fórmula XI con un electrófilo de la fórmula X-R 5 , en la que X es un átomo de halógeno, f2) o bien tratar el compuesto de la fórmula XI con un electrófilo de la fórmula B(OH)2-R 5 , para obtener un compuesto de la fórmula I: R 2 R 3 R 1 N N N R 6 N R 6 O O N R 4 NH R 4 R 5 I   en la que de R 1 a R 6 tienen los significados descritos en la reivindicación 1, y, si se desea, convertir un compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable. 28. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, cuando se prepara con un proceso reivindicado en la reivindicación 27. 29. Un medicamento que contiene uno o más compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 26 y excipientes farmacéuticamente aceptables. 30. Un medicamento según la reivindicación 29 para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la subunidad 5 de GABA A, elegidas entre trastornos cognitivos o para mejora cognitiva. 31. Un medicamento según la reivindicación 30 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. 32. El uso de un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 26 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de trastornos cognitivos o para mejora cognitiva. 33. El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. 48