Derivados de ácidos arilalcanoicos sustituidos como agonistas de PAN-PPAR con potente actividad antihiperglucémica y antihiperlipidémica.

Un compuesto de fórmula I

en la que

el anillo A y anillo B,

condensados al anillo que contiene X y N, independientemente entre sí representa un anillo cíclico de 5-6 miembros, que puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno y puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo, alquenilo, alqueninilo, aralquilo, heteroarilalquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, aralcoxialquilo, hidroxialquilo, tioalquilo, heterociclilo, alcoxilo, arilo, ariloxilo, aralcoxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, heteroaralcoxilo, acilo, aciloxilo, amino, alquilamino, arilamino o aralquilamino; el anillo A y anillo B pueden ser saturados o contener uno o más dobles enlaces o pueden ser aromáticos;

X es un enlace de valencia, CH2CH2, CH=CH, O, S, o NR6 en el que R6 representa H, alquilo, alquenilo, alqueninilo, aralquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo;

R1 es H, alquilo, alquenilo, alqueninilo, aralquilo, heteroarilalquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo,

aralcoxialquilo, hidroxialquilo, tioalquilo, heterociclilo, OH, halógeno, alcoxilo, arilo, ariloxilo, aralcoxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, heteroaralcoxilo, acilo, aciloxilo, amino, alquilamino, arilamino o aralquilamino;

R2 es H, alquilo, alquenilo, alqueninilo, aralquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo;

R3 es H, alquilo, alquenilo, alqueninilo, aralquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo;

R4 y R5 son independientemente H, alquilo, alquenilo, alqueninilo, aralquilo, heteroarilalquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo ariloxialquilo, aralcoxialquilo, hidroxialquilo, tioalquilo, heterociclilo, OH, halógeno, alcoxilo, arilo, ariloxilo, aralcoxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, heteroaralcoxilo, acilo, aciloxilo, amino, alquilamino, arilamino o aralquilamino; R4 y R5 pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo, alquenilo, alqueninilo, aralquilo, heteroarilalquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, aralcoxialquilo, hidroxialquilo, tioalquilo, heterociclilo, alcoxilo, arilo, ariloxilo, aralcoxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, heteroaralcoxilo, acilo, aciloxilo, amino, alquilamino, arilamino o aralquilamino;

Alk1 representa alquileno C1-6;

Alk2 representa alquileno C1-2;

Ar1 representa arileno, heteroarileno, o un grupo heterocíclico divalente opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo C1-6, amino, hidroxilo, alcoxilo C1-6 o arilo.

Ar2 representa un grupo arilo sustituido con uno o más de halógeno, alquilo C1-6, amino, hidroxilo, alcoxilo C1-6 o arilo; un heteroarilo, o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo C1-6, amino, hidroxilo, alcoxilo C1-6 o arilo.

Derivados de ácidos arilalcanoicos sustituidos como agonistas de pan-PPAR con potente actividad antihiperglucémica y antihiperlipidémica Campo de la invención La presente invención se refiere a la preparación y al uso farmacéutico de derivados novedosos de ácidos arilalcanoicos sustituidos. Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de fórmula general (I) , sus procedimientos de preparación, sus composiciones farmacéuticas y su uso para el tratamiento y/o la prevención de estados mediados por receptores nucleares, en particular los heterodímeros de RXR y PPAR.

Los presentes compuestos son útiles en el tratamiento y/o la prevención de diabetes tipo 2 y síndrome metabólico asociado tal como hipertensión, obesidad, resistencia a la insulina, hiperlipidemia, hiperglucemia, hipercolesterolemia, aterosclerosis, enfermedad arterial coronaria y otros trastornos cardiovasculares con perfil de efectos secundarios mejorado comúnmente asociado con agonistas de PPARgamma convencionales.

Antecedentes de la invención El síndrome metabólico, incluyendo diabetes tipo 2 y complicaciones asociadas tales como obesidad, síntomas cardiovasculares y dislipidemia, tiene un impacto importante sobre la significancia social y económica. Aunque los tratamientos anti-diabéticos mejoran la resistencia a la insulina, ofrecen poca protección de riesgo cardiovascular eminente asociado con la diabetes tipo 2. Por tanto, son de interés general el desarrollo de nuevos tratamientos que tienen efectos de sensibilización frente a la insulina y de reducción de colesterol / triglicéridos.

La diabetes mellitus es un trastorno poligénico que afecta a una parte significativa de personas en el mundo. Se divide en dos tipos. En la diabetes tipo 1, o diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM) , los pacientes producen poca o ninguna insulina, la hormona que regula el uso de glucosa. En la diabetes tipo 2, o diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) , los pacientes tienen con frecuencia niveles de insulina en plasma que son los mismos en comparación con seres humanos no diabéticos; sin embargo, estos pacientes han desarrollado una resistencia al efecto que estimula la insulina sobre el metabolismo de glucosa y lípidos en los tejidos principales sensibles frente a la insulina, es decir, tejidos muscular, hepático y adiposo, y los niveles de insulina en plasma son insuficientes para superar la resistencia a la insulina pronunciada. La diabetes tipo 2 consiste en más del 90% de todas las diabetes. Es un trastorno metabólico caracterizado por hiperglucemia que conduce a complicaciones secundarias tales como neuropatía, nefropatía, retinopatía, hipertrigliceridemia, obesidad y otras enfermedades cardiovasculares generalmente denominadas como síndrome metabólico.

El tratamiento generalmente prescrito para la diabetes tipo 2 ha sido una combinación de dieta, ejercicio y agentes hipoglucémicos orales, comúnmente sulfonilurea y biguanidas. Sin embargo, la terapia con sulfonilurea tiene muchos problemas asociados con fallo primario y secundario de eficacia, incidencia de hipoglucemia y obesidad. La terapia con biguanidas puede inducir acidosis láctica, nauseas y diarrea. Por tanto, un fármaco que pueda controlar la glucosa en plasma de manera ajustada sin efectos secundarios significativos sería una importante adición a la terapia contra la diabetes. Recientemente se ha demostrado que una clase de compuestos denominados tiazolidindionas reduce la hiperglucemia promoviendo la acción de la insulina sin secreción de insulina adicional y sin causar hipoglucemia no deseada, incluso a elevadas dosis. Su efecto se propone que sea un resultado de la iniciación y la modulación de la diferenciación de adipocitos mediante la actividad agonista de PPARgamma. Esta clase de compuestos que puede activar a PPARgamma se ha demostrado clínicamente eficaz en el tratamiento de la diabetes tipo 2 (AVANDIA de GSK y ACTOS de Lilly/Tekada) . A pesar de la conexión exacta desde la activación de PPARgamma hasta el cambio en el metabolismo de glucosa, no se ha aclarado todavía de la manera más notable una reducción de la resistencia a la insulina en músculo. La conexión es por medio de ácidos grasos libres de manera que la activación de PPARgamma induce lipoproteína lipasa, proteína transportadora de ácidos grasos y acil-CoA sintetasa en tejido adiposo pero no en células musculares. Este efecto, a su vez, reduce la concentración de ácidos grasos libres en plasma drásticamente, conduciendo al cambio eventual de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación de glucosa en estado metabólico alto de tejidos, tales como tejidos musculoesquelético y otros, debido a la competición por el sustrato y a la compensación de ruta. Eso da como resultado una reducción de la resistencia a la insulina en aquellos tejidos. Además, la activación de PPARgamma modula un subconjunto de genes para controlar la homeostasis de glucosa y energía, que conduce a una reducción del nivel de glucosa en sangre (T. M. Wilson et al. "The PPARs: from orphan receptors to drug discover y " J. Med. Chem. 2000 43:527-50; A. Chawla et al. "Nuclear receptors and lipid physiology: Opening the X-files", Science 2001 294:1866-70) .

A pesar de los avances realizados con la clase de agentes antidiabéticos tiazolidindiona, los efectos secundarios inaceptables graves que incluyen hipertrofia cardiaca, hemodilución y toxicidad hepática han limitado su uso clínico. En los Estados Unidos y en Japón se han notificado varios casos de daño hepático y muertes relacionadas con el fármaco debido a daño hepático. Además, los ligandos selectivos de PPARgamma inducen la diferenciación de adipocitos y la acumulación de grasa blanca que conduce a la obesidad, un factor importante que se conecta directamente a la aparición o al efecto resultante de diabetes tipo 2. Tales efectos no deseados comprometerán finalmente el beneficio de la sensibilización frente a la insulina de ligandos de PPARgamma. Por tanto, existe una cierta necesidad de un agente seguro y eficaz para el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2 que tenga actividades dobles de sensibilización frente a la insulina así como reducción de la deposición adiposa blanca mediante la regulación de contenidos en triglicéridos y ácidos grasos libres.

PPARgamma es un miembro de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares activados por ligandos y se expresa principalmente en tejidos adiposos. Una clase de ligandos llamados fibratos que se sabe que tienen actividad que reduce el contenido en triglicéridos y colesterol activa a otro miembro de esta familia, el PPARalfa, que se expresa principalmente en tejidos tal como el hígado. El PPARalfa estimula la proliferación peroxisomal que promueve la oxidación de ácidos grasos, que conduce a un nivel de ácidos grasos reducido en sangre (Keller y Wahli: Trends Endocrin Metab 1993, 4:291-296) . Lo más recientemente, se notificó que PPARdelta modula el metabolismo lipídico en el que PPARdelta sirve como regulador extenso de la combustión de grasas. In vitro, la activación de PPARdelta en adipocitos y células del músculo esquelético promueve la oxidación y uso de ácidos grasos. La activación seleccionada como objetivo de PPARdelta en tejido adiposo en animales en el que PPARalfa se expresa mucho menos, induce específicamente la expresión de genes requeridos para la oxidación de ácidos grasos y la disipación de energía, que a su vez conduce a perfiles lipídicos mejorados y adiposidad reducida. De manera importante, estos animales son completamente resistentes a la obesidad tanto inducida por la dieta con alto contenido en grasas como predispuesta genéticamente (Lepr (db/db) ) . El tratamiento agudo de ratones Lepr (db/db) con un agonista de PPARdelta reduce drásticamente la acumulación de lípidos. En paralelo, los ratones deficientes en PPARdelta expuestos con dieta con alto contenido en grasas muestran un desacoplamiento de energía reducido y son propensos a la obesidad (Wang YX et al., Cell 18 de abril de 2003;113 (2) :159-70) . También se notificó la represión transcripcional de la inflamación aterogénica mediante PPARdelta activado por ligandos, lo que indica además la importancia de PPARdelta para combatir enfermedades cardiovasculares (Lee, CH et al., Science 302:453-457, 2003) .

PPARalfa, gamma y delta forman heterodímeros con el receptor retinoide X (RXR) . De ese modo, los heterodímeros RXR/PPAR desempeñan un papel esencial para controlar y regular acontecimientos celulares tales como homeostasis de lípidos, glucosa y diferenciación de adipocitos. Se notificaron que varios compuestos químicos nuevos tienen o bien actividad... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

en la que el anillo A y anillo B, condensados al anillo que contiene X y N, independientemente entre sí representa un anillo cíclico de 5-6 miembros, que puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno y puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo, alquenilo, alqueninilo, aralquilo, heteroarilalquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, aralcoxialquilo, hidroxialquilo, tioalquilo, heterociclilo, alcoxilo, arilo, ariloxilo, aralcoxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, heteroaralcoxilo, acilo, aciloxilo, amino, alquilamino, arilamino o aralquilamino; el anillo A y anillo B pueden ser saturados o contener uno o más dobles enlaces o pueden ser aromáticos; X es un enlace de valencia, CH2CH2, CH=CH, O, S, o NR6 en el que R6 representa H, alquilo, alquenilo, alqueninilo, aralquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; R1 es H, alquilo, alquenilo, alqueninilo, aralquilo, heteroarilalquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, aralcoxialquilo, hidroxialquilo, tioalquilo, heterociclilo, OH, halógeno, alcoxilo, arilo, ariloxilo, aralcoxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, heteroaralcoxilo, acilo, aciloxilo, amino, alquilamino, arilamino o aralquilamino; R2 es H, alquilo, alquenilo, alqueninilo, aralquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; R3 es H, alquilo, alquenilo, alqueninilo, aralquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; R4 y R5 son independientemente H, alquilo, alquenilo, alqueninilo, aralquilo, heteroarilalquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo ariloxialquilo, aralcoxialquilo, hidroxialquilo, tioalquilo, heterociclilo, OH, halógeno, alcoxilo, arilo, ariloxilo, aralcoxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, heteroaralcoxilo, acilo, aciloxilo, amino, alquilamino, arilamino o aralquilamino; R4 y R5 pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo, alquenilo, alqueninilo, aralquilo, heteroarilalquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, aralcoxialquilo, hidroxialquilo, tioalquilo, heterociclilo, alcoxilo, arilo, ariloxilo, aralcoxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, heteroaralcoxilo, acilo, aciloxilo, amino, alquilamino, arilamino o aralquilamino; Alk1 representa alquileno C1-6; Alk2 representa alquileno C1-2; Ar1 representa arileno, heteroarileno, o un grupo heterocíclico divalente opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo C1-6, amino, hidroxilo, alcoxilo C1-6 o arilo. Ar2 representa un grupo arilo sustituido con uno o más de halógeno, alquilo C1-6, amino, hidroxilo, alcoxilo C1-6 o arilo; un heteroarilo, o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo C1-6, amino, hidroxilo, alcoxilo C1-6 o arilo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el anillo A es un anillo aromático de 6 miembros; el anillo B es un anillo aromático de 6 miembros; X es un enlace de valencia, CH2CH2, CH=CH, O o S; R1 es H o alquilo; R2 es H o alquilo; R3 es H o alquilo; R4 y R5 son independientemente H o alquilo; Alk1 es alquileno C2-3; Alk2 es alquileno C1-2; Ar1 es un grupo arileno Ar2 es un grupo arilo sustituido.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el anillo A es un anillo aromático de 6 miembros; el anillo B es un anillo aromático de 6 miembros;

X es un enlace de valencia, CH2CH2, CH=CH, O o S; R1 es H o alquilo; R2 es H o alquilo; R3 es H o alquilo;

R4 y R5 forman un anillo aromático de 6 miembros; Alk1 es alquileno C2-3; Alk2 es alquileno C1-2; Ar1 es un anillo aromático de 6 miembros Ar2 es un grupo arilo sustituido.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el anillo A es un anillo de benceno; el anillo B es un anillo de benceno; X es un enlace de valencia, CH2CH2, CH=CH, O o S; R1 es H;

R2 es H; R3 es H; R4 es metilo; R5 es H; Alk1 es CH2CH2; Alk2 es CH2;

Ar1 es anillo de benceno; Ar2 es anillo de benceno sustituido con uno o más átomos de flúor;

5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el anillo A es un anillo de benceno; el anillo B es un anillo de benceno;

X es un enlace de valencia, CH2CH2, CH=CH, O o S; R1 es H; R2 es H; R3 es H; R4 y R5 forman un anillo de benceno;

Alk1 es CH2CH2; Alk2 es CH2; Ar1 es anillo de benceno; Ar2 es anillo de benceno sustituido con uno o más átomos de flúor;

6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el anillo A es un anillo de benceno; el anillo B es un anillo de benceno; X es un enlace de valencia, CH2CH2, CH=CH, O o S; R1 es H; R2 es H;

R3 es H; R4 es metilo; R5 es H; Alk1 es CH2CH2; Alk2 es CH2; Ar1 es anillo de benceno;

45 Ar2 es anillo de piridina sustituido con ninguno, uno o más halógeno.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el anillo A es un anillo de benceno; el anillo B es un anillo de benceno; X es un enlace de valencia, CH2CH2, CH=CH, O o S;

50 R1 es H; R2 es H; R3 es H; R4 y R5 forman un anillo de benceno; Alk1 es CH2CH2;

55 Alk2 es CH2; Ar1 es anillo de benceno; Ar2 es anillo de piridina sustituido con ninguno, uno o más átomos de flúor.

8. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I 5

en la que el anillo A y anillo B, condensados al anillo que contiene X y N, independientemente entre sí representa un anillo cíclico de 5-6 miembros, que puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno y puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo, alquenilo, alqueninilo, aralquilo, heteroarilalquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, aralcoxialquilo, hidroxialquilo, tioalquilo, heterociclilo, alcoxilo, arilo, ariloxilo, aralcoxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, heteroaralcoxilo, acilo, aciloxilo, amino, alquilamino, arilamino, o aralquilamino; el anillo A y anillo B pueden ser saturados o contener uno o más dobles enlaces o pueden ser aromáticos; X es un enlace de valencia, CH2CH2, CH=CH, O, S, o NR6 en el que R6 representa H, alquilo, alquenilo, alqueninilo, aralquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; R1 es H, alquilo, alquenilo, alqueninilo, aralquilo, heteroarilalquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, aralcoxialquilo, hidroxialquilo, tioalquilo, heterociclilo, OH, halógeno, alcoxilo, arilo, ariloxilo, aralcoxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, heteroaralcoxilo, acilo, aciloxilo, amino, alquilamino, arilamino, o aralquilamino; R2 es H, alquilo, alquenilo, alqueninilo, aralquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; R3 es H, alquilo, alquenilo, alqueninilo, aralquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; R4 y R5 son independientemente H, alquilo, alquenilo, alqueninilo, aralquilo, heteroarilalquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, aralcoxialquilo, hidroxialquilo, tioalquilo, heterociclilo, OH, halógeno, alcoxilo, arilo, ariloxilo, aralcoxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, heteroaralcoxilo, acilo, aciloxilo, amino, alquilamino, arilamino, o aralquilamino; R4 y R5 pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo, alquenilo, alqueninilo, aralquilo, heteroarilalquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, aralcoxialquilo, hidroxialquilo, tioalquilo, heterociclilo, alcoxilo, arilo, ariloxilo, aralcoxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, heteroaralcoxilo, acilo, aciloxilo, amino, alquilamino, arilamino, o aralquilamino; Alk1 representa alquileno C1-6; Alk2 representa alquileno C1-2; Ar1 representa arileno, heteroarileno, o un grupo heterocíclico divalente opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo C1-6, amino, hidroxilo, alcoxilo C1-6 o arilo. Ar2 representa un grupo arilo sustituido con uno o más de halógeno, alquilo C1-6, amino, hidroxilo, alcoxilo C1-6 o arilo; un heteroarileno, o un grupo heterocíclico divalente opcionalmente sustituido con ninguno, uno o más de halógeno, alquilo C1-6, amino, hidroxilo, alcoxilo C1-6 o arilo, un estereoisómero, enantiómero, diastereómero, hidrato o sales farmacéuticamente aceptables del mismo que comprende las etapas de:

a) iniciar una reacción de condensación entre el compuesto I y la -dicetona 2 para dar los análogos de amida viníloga 3;

b) realizar la O-alquilación de 3 para dar el compuesto 4; 5

c) realizar la N-alquilación de 4 para dar los derivados de ácido arilalcanoico sustituidos 6.

(b) la O-alquilación se alcanza mediante el tratamiento de 3 con KOH y dibromoalcano en etanol;

(c) la N-alquilación se alcanza tratando el compuesto 4 con NaOH y el compuesto 5 en presencia de bromuro de tetrabutilamonio.

10. Una composición farmacéutica para activar receptores nucleares que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 o su sal farmacéuticamente aceptable con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

11. La composición farmacéutica según la reivindicación 10, en la que los receptores nucleares comprenden el receptor retinoide X (RXR) y los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) .

12. La composición farmacéutica según la reivindicación 10 en forma de dosificación unitaria, que comprende desde aproximadamente 0, 05 mg hasta aproximadamente 200 mg del compuesto.

13. La composición farmacéutica según la reivindicación 12 en forma de dosificación unitaria, que comprende desde aproximadamente 0, 1 mg hasta aproximadamente 100 mg del compuesto.

14. La composición farmacéutica según la reivindicación 10 que es adecuada para la administración por vía oral, nasal, transdérmica, pulmonar o parenteral.

15. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la fabricación de un fármaco para tratar o prevenir un estado mediado por al menos un receptor nuclear.

16. Un uso según la reivindicación 15, en el que los receptores nucleares comprenden un receptor retinoide X (RXR) y receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) .

17. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la fabricación de un fármaco para tratar o prevenir un estado mediado por la actividad reducida de al menos un receptor nuclear.

18. Un uso según la reivindicación 17 en el que dicho estado se selecciona del grupo que consiste en diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, dislipidemia, síndrome X, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, hipercolesterolemia y obesidad.

19. El uso según la reivindicación 18, en el que el fármaco es para la administración del compuesto en el intervalo de desde 0, 05 mg/kg hasta 200 mg/kg de peso corporal por día.

20. El uso según la reivindicación 19, en el que el fármaco es para la administración del compuesto en el intervalo de desde 0, 1 mg/kg hasta 100 mg/kg de peso corporal por día.

21. El uso según la reivindicación 20, en el que el fármaco es para la administración del compuesto en el intervalo de desde 0, 1 mg/kg hasta 50 mg/kg de peso corporal por día.

22. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en combinación con al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en un agente hipolipidémico, agente reductor del contenido lipídico,

agente modulador del contenido lipídico, agente antidiabético, agente anti-obesidad, agente anti-hipertensor y un inhibidor de la agregación plaquetaria; para la fabricación de un fármaco para tratar o prevenir un estado tal como se define en las reivindicaciones 19 ó 20, en el que dicho compuesto y dicho al menos un agente pueden administrarse por vía oral en la misma forma de dosificación, en una forma de dosificación oral separada o mediante inyección.

23. Un uso según la reivindicación 22 para tratar o prevenir un estado en el que el agente hipolipidémico o agente reductor del contenido lipídico o agente modulador del contenido lipídico se selecciona del grupo que consiste en al menos un: inhibidor de MTP, Inhibidor de HMG CoA reductasa, inhibidor de la escualeno sintetasa, derivado de ácido fíbrico, inhibidor de ACAT, inhibidor de lipoxigenasa, inhibidor de la absorción de colesterol, inhibidor del cotransportador de Na+ ileal/ácido biliar, regulador por incremento de la actividad de receptor de LDL, agente secuestrante del ácido biliar y ácido nicotínico o un derivado del mismo.

24. Un uso según la reivindicación 22 para tratar o prevenir un estado en el que al menos un agente antidiabético se selecciona del grupo que consiste en un secretagogo de insulina, un sensibilizador de insulina, una biguanida, una sulfonilurea, un inhibidor de glucosidasa, un antagonista o agonista parcial de PPAR γ, una tiazolidindiona, un inhibidor de P2, un inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (DP4) , un inhibidor de SGLT2, una meglitinida, insulina y un péptido 1 similar a glucagón (GLP-1) .

25. Un uso según la reivindicación 22 para tratar o prevenir un estado en el que al menos un agente se selecciona del grupo que consiste en un agente anti-obesidad, un agonista adrenérgico beta 3, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la reabsorción de serotonina (y dopamina) , un inhibidor de P2, un agonista de receptor tiroideo y un agente anoréctico.

26. Un uso según la reivindicación 22 para tratar o prevenir un estado en el que al menos un agente anti-hipertensor se selecciona del grupo que consiste en un inhibidor de ACE, un antagonista del receptor de angiotensina II, un inhibidor de NEP/ACE, un bloqueador de canales de calcio, un bloqueador -adrenérgico y un diurético.