Derivados de 4-(piridin-4-il)-1H-[1,3,5]triazin-2-ona como inhibidores de GSK3-beta para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

Un derivado de triazinona representado por la fórmula (I) o una sal del mismo,

donde:

Z representa un enlace, un grupo carbonilo o un metileno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre un grupo alquilo C1-6, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C1--6;

R1 representa un anillo de 4-piridina;

R2 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo C1-6;

R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6;

R2 y R3 pueden formar juntos un ciclo de 6 miembros con los nitrógenos que tienen R2 y R3 opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-6; R4 representa:

- un anillo de fenilo, estando este anillo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-6, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-2 perhalogenado, un grupo alquilo C1-3 halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxi C1-2 perhalogenado, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un nitro, un ciano, un amino, un grupo monoalquil C1-6-amino o un grupo dialquil C2-12- amino, un grupo acetoxi o un grupo aminosulfonilo;

n representa de 0 a 2; en forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido.

Derivados de 4- (piridin-4-il) -1H-[1, 3, 5]triazin-2-ona como inhibidores de GSK3-beta para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

Campo técnico La presente invención se refiere a compuestos que son útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas producidas por la actividad anormal de GSK3º.

Técnica anterior La GSK3º (glucógeno-sintasa-cinasa 3º) es una cinasa de treonina, serina dirigida por prolina que juega un papel importante en el control del metabolismo, la diferenciación y la supervivencia. Se identificó inicialmente como una enzima capaz de fosforilar, y por lo tanto inhibir, la glucógeno-sintasa. Se reconoció más tarde que la GSK3º era idéntica a la proteína tau cinasa 1 (TPK1) , una enzima que fosforila la proteína tau en epítopos que se ha encontrado también que están hiperfosforilados en la enfermedad de Alzheimer y en varias tauopatías.

De modo interesante, la fosforilación de GSK3º por la proteína-cinasa B (AKT) da como resultado una pérdida de su actividad cinasa, y se ha planteado como hipótesis que esta inhibición puede mediar algunos de los efectos de los factores neurotróficos. Además, la fosforilación por GSK3º de la º-catenina, una proteína implicada en la supervivencia de las células, resulta en su degradación por la ruta del proteasoma dependiente de una ubiquitinilación.

Así, parece que la inhibición de la actividad de la GSK3º puede resultar en actividad neurotrófica. Efectivamente hay indicios de que el litio, un inhibidor no competitivo de la GSK3º, mejora la neuritogénesis en algunos modelos y también aumenta la supervivencia neuronal, a través de la inducción de los factores de supervivencia tales como Bcl-2 y la inhibición de la expresión de factores proapoptóticos tales como P53 y Bax.

Estudios recientes han demostrado que la proteína º-amiloide aumenta la actividad de la GSK3º y la fosforilación de la proteína tau. Además, esta hiperfosforilación así como los efectos neurotóxicos del º-amiloide se bloquean por el cloruro de litio y por un ARNm antisentido de GSK3º. Estas observaciones sugieren claramente que la GSK3º puede ser la conexión entre los dos principales procesos patológicos de la enfermedad de Alzheimer: el proceso anormal de APP (proteína precursora del amiloide) y la hiperfosforilación de la proteína tau.

Aunque la hiperfosforilación de tau da como resultado una desestabilización del citoesqueleto neuronal, las consecuencias patológicas de la actividad anormal de GSK3º, lo más probable, no son sólo debidas a una fosforilación patológica de la proteína tau porque, como se ha mencionado anteriormente, una actividad excesiva de esta cinasa puede afectar a la supervivencia a través de la modulación de la expresión de factores apoptóticos y antiapoptóticos. Además, se ha mostrado que el aumento de la actividad de la GSK3º inducido por el º-amiloide resulta en la fosforilación y, por tanto la inhibición, de la piruvato-deshidrogenasa, una enzima esencial en la producción de energía y en la síntesis de la acetilcolina.

En conjunto, estas observaciones experimentales indican que GSK3º puede encontrar aplicación en el tratamiento de las consecuencias neuropatológicas y de los déficit cognitivo y de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, así como otras enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas y otras patologías en las que GSK3º está desrregulada (Nature reviews Vol.3, Junio 2004, págs. 479-487; Trends in Pharmacological Sciences Vol. 25 Nº 9, Sept. 2004, págs. 471-480; Journal of Neurochemistr y 2004, 89, 1313-1317; Medicinal Research Reviews, Vol. 22, Nº 4, 373-384, 2002) .

Las enfermedades neurodegenerativas incluyen, de una forma no limitante, la enfermedad de Parkinson, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva) , enfermedad de Wilson, enfermedad de Huntington (The Journal of biological chemistr y Vol. 277, Nº 37, expedido el 13 de septiembre, págs. 33791-33798, 2002) , enfermedad por priones (Biochem. J. 372, p.129-136, 2003) y otras demencias incluyendo demencia vascular; apoplejía aguda y otras lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, la degeneración macular relacionada con la edad) ; traumatismos cerebrales y de la médula espinal; esclerosis lateral amiotrófica (European Journal of Neuroscience, Vol. 22, págs. 301-309, 2005) , neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma. Estudios recientes también han demostrado que la inhibición de GSK3º da como resultado la diferenciación neuronal de las células madre embrionarias (ESC) y apoya la renovación de las ESC humanas y de ratón y el mantenimiento de su pluripotencia. Esto sugiere que los inhibidores de GSK3º podrían tener aplicaciones en medicina regenerativa (Nature Medicine 10, págs. 55 - 63, 2004) .

Los inhibidores de GSK3º también pueden encontrar aplicación en el tratamiento de otros trastornos del sistema nervioso, tales como los trastornos bipolares (enfermedad maníaco-depresiva) . Por ejemplo, el litio se ha utilizado durante más de 50 años como un estabilizador del estado de ánimo y como el principal tratamiento para el trastorno bipolar. Las acciones terapéuticas del litio se observan a dosis (1-2 mM) en las que es un inhibidor directo de GSK3º . Aunque el mecanismo de acción del litio no está claro, se podrían utilizar los inhibidores de GSK3º para imitar los efectos estabilizadores del estado de ánimo que tiene el litio. También se han implicado en la patogénesis de la esquizofrenia alteraciones en la señalización de Akt-GSK3º .

Además, la inhibición de GSK3º podría ser útil en el tratamiento de cánceres, tales como cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de mama, carcinoma no microcítico de pulmón, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B y varios tumores inducidos por virus. Por ejemplo, se ha demostrado que la forma activa de GSK3º está elevada en los tumores de los pacientes con cáncer colorrectal y la inhibición de GSK3º en las células del cáncer colorrectal activa la apoptosis dependiente de p53 y antagoniza el crecimiento del tumor. La inhibición de GSK3º también potencia la apoptosis inducida por TRAIL en las líneas celulares del cáncer de próstata. GSK3º también juega un papel en la dinámica del huso mitótico y los inhibidores de GSK3 evitan el movimiento de los cromosomas y conducen a una estabilización de los microtúbulos y a una parada de tipo prometafase que es similar a la observada con dosis bajas de Taxol. Otras aplicaciones posibles para inhibidores de GSK3º incluyen la terapia para diabetes no insulinodependiente (tal como diabetes tipo II) , obesidad y alopecia.

Los inhibidores de la GSK3º humana también pueden inhibir la pfGSK3º , un ortólogo de esta enzima encontrado en Plasmodium falciparum, y como consecuencia podrían utilizarse para el tratamiento de la malaria (Biochimica et Biophysica Acta 1697, 181- 196, 2004) . Recientemente, tanto los estudios genéticos humanos como los estudios en animales han señalado el papel de la ruta Wnt/LPR5 como un regulador muy importante de la acumulación de la masa ósea. La inhibición de GSK3º da lugar a la activación consiguiente de la señalización canónica de Wnt. Debido a que la deficiente señalización de Wnt se ha implicado en trastornos de reducción de masa ósea, los inhibidores de GSK3º también pueden utilizarse para tratar trastornos de reducción de masa ósea, patologías relacionadas con los huesos y osteoporosis.

Según datos recientes, los inhibidores de GSK3º pueden utilizarse en el tratamiento o prevención de Pemphigus vulgaris.

Estudios recientes demuestran que el tratamiento con inhibidores de GSK3beta mejora la recuperación de neutrófilos y megacariocitos. Por lo tanto, los inhibidores de GSK3beta serán útiles para el tratamiento de la neutropenia inducida por la quimioterapia del cáncer.

Estudios previos han demostrado que la actividad de GSK3 disminuye la LTP, una correlación electrofisiológica de la consolidación de la memoria, lo que sugiere que el inhibidor de esta enzima puede tener actividad procognitiva. Los efectos procognitivos del compuesto podrían encontrar aplicación para el tratamiento de los déficit de memoria característicos de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la pérdida de memoria asociada con la edad, el deterioro cognitivo leve, traumatismo cerebral, esquizofrenia y otras... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de triazinona representado por la fórmula (I) o una sal del mismo,

donde:

Z representa un enlace, un grupo carbonilo o un metileno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre un grupo alquilo C1-6, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C1--6; R1 representa un anillo de 4-piridina; R2 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo C1-6; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6;

R2 y R3 pueden formar juntos un ciclo de 6 miembros con los nitrógenos que tienen R2 y R3 opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-6; R4 representa:

- un anillo de fenilo, estando este anillo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-6, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-2 perhalogenado, un grupo alquilo

C1-3 halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxi C1-2 perhalogenado, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un nitro, un ciano, un amino, un grupo monoalquil C1-6-amino o un grupo dialquil C2-12amino, un grupo acetoxi o un grupo aminosulfonilo;

n representa de 0 a 2; en forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido.

2. Un derivado de triazinona según la reivindicación 1 de fórmula (I)

Z representa un enlace, un grupo carbonilo o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre un grupo alquilo C1-6, un grupo hidroxilo y un grupo alcoxi C1--6, R1 representa un anillo de 4-piridina, R2 es un hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, 25 R3 representa un hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; R2 y R3 pueden formar juntos un ciclo de 6 miembros, estando este ciclo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6;

R4 representa un fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un halógeno o un grupo alcoxi C1-6 y n representa 0, 1 ó 2, en forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido.

3. Un derivado de triazinona o una sal del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2 que se selecciona entre el grupo que consiste en:

• (+/-) -6- (2-Hidroxi-2-fenil-etilamino) -1-metil-4-piridin-4-il-1H-[1, 3, 5]triazin-2-ona

• 1-Metil-6- (2-feniletil) amino-4-piridin-4-il-1H-[1, 3, 5]triazin-2-ona

• (+/-) -6- (2-Hidroxi-2-fenil-etilamino) -4-piridin-4-il-1H-[1, 3, 5]triazin-2-ona

• 1-Metil-6- (2-oxo-2-fenil-etilamino) -4-piridin-4-il-1H-[1, 3, 5]triazin-2-ona

• 6-Fenetilamino-4-piridin-4-il-1H-[1, 3, 5]triazin-2-ona

• 1-Metil-6- (3-fenil-propilamino) -4-piridin-4-il-1H-[1, 3, 5]triazin-2-ona

• 6- (3-Fenil-propilamino) -4-piridin-4-il-1H-[1, 3, 5]triazin-2-ona

• 6-Fenilamino-4-piridin-4-il-1H-[1, 3, 5]triazin-2-ona

• 6-Bencilamino-4-piridin-4-il-1H-[1, 3, 5]triazin-2-ona

• 6-[2- (2-Metoxi-fenil) -etilamino]-4-piridin-4-il-1H-[1, 3, 5]triazin-2-ona

• 6-[2- (3-Fluoro-fenil) -etilamino]-4-piridin-4-il-1H-[1, 3, 5]triazin-2-ona

• 6-[2- (2, 4-Dicloro-fenil) -etilamino]-4-piridin-4-il-1H-[1, 3, 5]triazin-2-ona

• 6-[2- (3, 4-Dimetoxi-fenil) -etilamino]-4-piridin-4-il-1H-[1, 3, 5]triazin-2-ona

• 6-[2- (2-Fluoro-fenil) -etilamino]-4-piridin-4-il-1H-[1, 3, 5]triazin-2-ona

• 6-[2- (3-Metoxi-fenil) -etilamino]-4-piridin-4-il-1H-[1, 3, 5]triazin-2-ona

• (+/-) -6- (1-Fenil-etilamino) -4-piridin-4-il-1H-[1, 3, 5]triazin-2-ona

• 6-[2- (4-Fluoro-fenil) -etilamino]-4-piridin-4-il-1H-[1, 3, 5]triazin-2-ona

• 6-[2- (2, 5-Dimetoxi-fenil) -etilamino]-4-piridin-4-il-1H-[1, 3, 5]triazin-2-ona

• 6-[Metil- (2-feniletil) -amino) -4-piridin-4-il-1H-[1, 3, 5]triazin-2-ona

• 6- ( (S) -2-Fenil-propilamino) -4-piridin-4-il-1H-[1, 3, 5]triazin-2-ona

• 6- ( (R) -2-Fenil-propilamino) -4-piridin-4-il-1H-[1, 3, 5]triazin-2-ona

• 7, 7-Dimetil-9- (2-oxo-2-fenil-etil) -2-piridin-4-il-6, 7, 8, 9-tetrahidro-pirimido[1, 2-a][1, 3, 5]triazin-4-ona

• 9- ( (S) -2-Hidroxi-2-fenil-etil) -7, 7-dimetil-2-piridin-4-il-6, 7, 8, 9-tetrahidro-pirimido[1, 2-a][1, 3, 5]triazin-4-ona

• 9-[2- (2-Fluoro-fenil) -etil]-7, 7-dimetil-2-piridin-4-il-6, 7, 8, 9-tetrahidro-pirimido[1, 2-a][1, 3, 5]triazin-4-ona

• (+/-) -9- (2-Hidroxi-2-fenil-propil) -7, 7-dimetil-2-piridin-4-il-6, 7, 8, 9-tetrahidro-pirimido[1, 2-a][1, 3, 5]triazin-4-ona

• 7, 7-Dimetil-9- (3-fenil-propil) -2-piridin-4-il-6, 7, 8, 9-tetrahidro-pirimido[1, 2-a][1, 3, 5]triazin-4-ona

4. Un compuesto representado por la fórmula (X) en la que R1, R2 y R3 son como se han definido para el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1.

5. Un medicamento que comprende como un ingrediente activo una sustancia seleccionada entre el grupo que consiste en un derivado de triazinona representado por la fórmula (I) o sales del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3.

6. Un inhibidor de GSK3º seleccionado entre el grupo de un derivado de triazinona representado por la fórmula (I) o 10 sales del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1.

7. Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3 para uso en el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad provocada por una actividad anormal de GSK3º .

8. Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3 para uso en el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad neurodegenerativa.

9. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la enfermedad neurodegenerativa se selecciona entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, tauopatías, demencia vascular; ictus agudo, lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares, traumatismo cerebral, traumatismo de la médula espinal; neuropatías periféricas; retinopatías o glaucoma.

10. Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3 para uso en el tratamiento preventivo y/o terapéutico de diabetes no dependiente de la insulina; obesidad; enfermedad maniaco-depresiva; esquizofrenia; la alopecia; cánceres; enfermedades del parénquima renal o atrofia muscular.

11. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el cáncer es cáncer de mama, carcinoma no microcítico de pulmón, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B o tumores inducidos por virus.

12. Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3 para uso en el tratamiento preventivo y/o terapéutico de la 25 malaria.

13. Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3 para uso en el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades óseas.

14. Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3 para uso en el tratamiento preventivo y/o terapéutico de Pemphigus vulgaris.

15. Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3 para uso en el tratamiento preventivo y/o terapéutico de neutropenia inducida por la quimioterapia del cáncer.

16. Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3 para uso en el tratamiento terapéutico de una enfermedad caracterizada por déficit cognitivo y de memoria.

17. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula general (I) como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 3 35 con intermedios como se han definido en la reivindicación 4.