Derivados de 4-(3-aminopirazol)pirimidina para su uso como agentes inhibidores de las tirosina cinasas en el tratamiento del cáncer.

Un compuesto de de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde:

R1 se selecciona entre el conjunto que consiste en alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6 , carbociclilo de 3-5-miembros y N,N-(alquil de C1-6)2-amino, en donde R1 puede estar sustituido opcionalmente en un carbonocon uno o más R6;

R2 se selecciona entre el conjunto que consiste en hidrógeno, halo, nitro y alquilo de C1-6, en donde R2puede estar opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más R8;

R3 se selecciona entre el conjunto que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, N-metil-N-mesilamino ymorfolino;

R4 es alquilo de C1-6;

R5 es halo;

R6 es halo;

R8 es halo; y

n ≥ 1.

Derivados de 4- (3-aminopirazol) pirimidina para su uso como agentes inhibidores de las tirosina cinasas en el tratamiento del cáncer

Campo de la invención

El presente invento se refiere a nuevos derivados de pirazol, a sus composiciones farmacéuticas y al uso de estos derivados de pirazol en la producción de medicamentos destinados a su uso en el tratamiento y la prevención de cánceres.

Antecedentes de la invención

Las tirosina cinasas con función receptora (RTK’s) son una subfamilia de proteína cinasas que desempeñan un cometido crítico en la señalización de células y que están implicadas en una diversidad de procesos relacionados con cánceres incluyendo la proliferación celular, la supervivencia celular, la angiogénesis y las metástasis. Actualmente se han identificado hasta 100 diferentes RTK’s incluyendo las cinasas relacionadas con tropomiosina (Trk’s) .

Las Trk’s son unas receptoras con alta afinidad que son activadas por un grupo de factores de crecimiento solubles denominados neurotrofinas (NT) . La familia de receptoras Trk tiene tres miembros - TrkA, TrkB y TrkC -. Entre las NT’s se encuentran (i) el factor de crecimiento nervioso (NGF) que activa a la TrkA, (ii) el factor de crecimiento derivado del cerebro (BDNF) y las NT-4/5 que activan a la TrkB y (iii) la NT3 que activa a la TrkC. Cada receptora de Trk contiene un dominio extra-celular (de fijación a ligandos) , una región transmembranal y un dominio intra-celular (que incluye un dominio de cinasa) . Después de una fijación del ligando, la cinasa cataliza la auto-fosforilación y dispara las rutas de transducción de señales corriente abajo.

Las Trk’s son expresadas ampliamente en un tejido neuronal durante su desarrollo en donde las Trk’s son críticas para el mantenimiento y la supervivencia de estas células. Un cometido post-embrionario para el eje (o la ruta) de Trk/neurotrofina, sin embargo, sigue estando controvertido. Hay informes que muestran que las Trk’s desempeñan un importante cometido tanto en el desarrollo como en la función del sistema nervioso (Patappoutian, A. y colaboradores Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280) .

En la última década se ha publicado un número considerable de documentos bibliográfícos que vinculan una señalización de las Trk’s con un cáncer. Por ejemplo mientras que las Trk’s son expresadas en bajos niveles fuera del sistema nervioso en un adulto, la expresión de las Trk’s es aumentada en cánceres de próstata en el estado tardío. Tanto un tejido de próstata normal como los tumores de próstata dependientes de andrógenos expresan bajos niveles de Trk A y niveles indetectables de Trk B y C. Sin embargo, todas las isoformas de receptores de Trk así como sus ligandos relacionados son reguladas/os en sentido ascendente en un cáncer de próstata independiente de andrógenos, en el estadio tardío. Hay una evidencia adicional de que estas células de cáncer de próstata en el estado tardío resultan dependientes del eje de Trk/neurotrofina para su supervivencia. Por lo tanto, los agentes inhibidores de las Trk’s pueden proporcionar una clase de agentes inductores de apóptosis, específicos para un cáncer de próstata independiente de andrógenos (Weeraratna, A. T. y colaboradores The Prostate, 2000, 45, I40-I48) .

Además, una bibliografía muy reciente muestra también que la sobreexpresión, la activación, la amplificación y/o la mutación de las Trk’s están asociadas con un carcinoma mamario secretor (Cancer Cell, 2002, 2, 367-376) , un cáncer colorrectal (Bardelli y colaboradores Science, 2003, 300, 949-949) y con un cáncer de ovario (Davidson, B. y colaboradores Clinical Cancer Research, 2003, 9, 2248-2259) .

Hay unos pocos informes acerca de agentes inhibidores selectivos de tirosina cinasas Trk’s. Cephalon describió los CEP-751, CEP-701 (George, D. y colaboradores Cancer Research, 1999, 59, 2395-2341) y otros compuestos análogos a indolocarbazol (documento de solicitud de patente internacional WO0114380) como agentes inhibidores de las Trk’s. Se mostró que los CEP-701 y CEP-751, cuando se combinaban con una ablación de andrógenos inducida por medios quirúrgicos o químicos, ofrecían una mejor eficacia en comparación con una mono-terapia a solas. GlaxoSmithKline describieron ciertos compuestos de oxindol como agentes inhibidores de la Trk A en los documentos WO0220479 y W00220513. Recientemente, Japan Tobacco informó sobre compuestos cíclicos condensados con pirazolilo como agentes inhibidores de las Trk’s (documento de solicitud de patente japonesa JP2003231687A) . Pfizer publicó también recientemente ciertos agentes inhibidores de la Trk A del tipo de isotiazol (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3444-3448) .

Además de lo que antecede, Vertex Pharmaceuticals ha descrito unos compuestos de pirazol como agentes inhibidores de la GSK3, Aurora, etc. en los documentos WO0250065, WO0262789, WO03027111 y WO200437814; y AstraZeneca han informado acerca de compuestos de pirazoI como agentes inhibidores contra la cinasa de receptores de IGF-1 (WO0348133) . AstraZeneca ha informado también acerca de agentes inhibidores de las Trk’s en los documentos de solicitudes de patentes internacionales WO 2005/049033, WO 2005/103010, WO 2006/082392, WO 2006/087530 y WO 2006/087538.

Otro de dichos grupos es la familia de las JAK. La ruta de señalización de las JAK (cinasas asociadas a Janus) /STAT (acrónimo de Signal Transducers and Activators of Transcription = transductores de señales y activadores de la transcripción) está implicada en una diversidad de procesos hiperproliferativos y relacionados con cánceres, que incluyen la progresión de ciclos celulares, la apóptosis, la angiogénesis, la invasión, la metástasis y la evasión del sistema inmunitario (Haura y colaboradores, Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2 (6) , 315-324; Vema y colaboradores, Cancer y Metastasis Reviews, 2003, 22, 423-434) .

La familia de las JAK se compone de cuatro tirosinas cinasas no receptoras Tyk2, JAK1, JAK2 y JAK3, que desempeñan un cometido crítico en la transducción de señales mediada por citocinas y factores de crecimiento. Una citocina y/o un factor de crecimiento que se fija a receptor (es) de superficies celulares favorecen la dimerización de los receptores y facilitan la activación de las JAK asociadas con receptores por autofosforilación. Una JAK activada fosforila al receptor, creando unos sitios de represamiento para las proteínas de señalización que contienen el dominio SH2, en particular la familia de proteínas de STAT (STAT1, 2, 3, 4, 5a, 5b y 6) . Los STAT’s fijados a receptores son por su parte fosforilados por las JAK’s, favoreciendo su disociación desde el receptor, y una subsiguiente dimerización y translocación al núcleo. Una vez que están en el núcleo los STAT’s fijan a un ADN y cooperan con otros factores de transcripción para regular la expresión de un cierto número de genes incluyendo, pero sin limitarse a, los genes que codifican agentes inhibidores de apóptosis (p.ej. Bcl-XL, Mcl-1) y agentes reguladores del ciclo celular (p.ej. las Ciclinas D1/D2, c-myc) (Haura y colaboradores Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2 (6) , 315-324; Verna y colaboradores Cancer and Metastasis Reviews, 2003, 22, 423-434) .

A lo largo de la última década se ha publicado una cantidad considerable de bibliografía científica que vincula la señalización constitutiva de las JAK y/o los STAT con trastornos proliferativos y con un cáncer. La activación constitutiva de la familia de los STAT, en particular los STAT3 y STAT5, ha sido detectada en una amplia gama de cánceres y trastornos hiperproliferativos (Haura y colaboradores, Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2 (6) , 315324) . Además una activación aberrante de la ruta de JAK/STAT proporciona una importante impulsión proliferativa y/o anti-apoptótica corriente abajo de muchas cinasas (p.ej. Flt3, EGFR) cuya activación constitutiva ha sido implicada como impulsores claves en una diversidad de cánceres y trastornos hiperproliferativos (Tibes y colaboradores, Annu Rev Pharmacol Toxicol 2550, 45, 357-384; Choudhar y y colaboradores, International Journal of Hematology 2005, 82 (2) , 93-99; Sordella y colaboradores, Science 2004, 305, 1163-1167) . Además, un perjuicio de proteínas reguladoras negativas tales como las supresoras de proteínas de señalización de citocinas (SOCS, acrónimo de Suppressors of Cytokine Signalling) , puede influir también sobre el estado... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de de fórmula (I) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 5 en donde:

R1 se selecciona entre el conjunto que consiste en alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6 , carbociclilo de 3-5miembros y N, N- (alquil de C1-6) 2-amino, en donde R1 puede estar sustituido opcionalmente en un carbono con uno o más R6; R2 se selecciona entre el conjunto que consiste en hidrógeno, halo, nitro y alquilo de C1-6, en donde R2

puede estar opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más R8; R3 se selecciona entre el conjunto que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, N-metil-N-mesilamino y morfolino; R4 es alquilo de C1-6; R5 es halo;

R6 es halo; R8 es halo; y n = 1.

2. Un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se reivindica en la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona entre el conjunto que consiste en metilo, metoxi, trifluoroetoxi, isopropoxi, ciclopropilo y N, N-dimetilamino; R2 es cloro; R3 es hidrógeno, R4 es metilo; R5 es fluoro; y n es 1;

3. Un compuesto de fórmula (I) como se reivindica en la reivindicación 1, seleccionado entre el conjunto que consiste en:

N-{5-fluoro-2-{[ (1S) -1- (5-fluoropirimidin-2-il) etil]amino}-6-[ (5-metil-1H-pirazol-3-il) amino]pirimidin-4-il}-Nmetilmetanosulfonamida; 5-fluoro-N2-[ (1S) -1- (5-fluoropirimidin-2-il) etil]-N4- (5-metil-1H-pirazol-3-il) pirimidina-2, 4-diamina; 5-cloro-N2-[ (1S) -1- (5-fluoropirimidin-2-il) etil]-N4- (5-metoxi-1H-pirazol-3-il) pirimidina-2, 4-diamina; N2- (1S) -1- (5-fluoropirimidin-2-il) etil]-N4- (5-metil-1H-pirazol-3-il) -6-morfolin-4-ilpirimidina-2, 4-diamina; 5-cloro-N4- (5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il) -N2-[ (1S) -1- (5-fluoropirimidin-2-il) etil]pirimidina-2, 4-diamina; 5-bromo-N2-[ (1S) -1- (5-fluoropirimidin-2-il) etil]-N4- (5-metoxi-1H-pirazol-3-il) pirimidina-2, 4-diamina; N4- (5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il) -5-fluoro-N2-[ (1S) -1- (5-fluoropirimidin-2-il) etil]-pirimidina-2, 4-diamina; N2-[ (1S) -1- (5-fluoropirimidin-2-il) etil]-5-metil-N4- (5-metil-1H-pirazol-3-il) pirimidina-2, 4-diamina; N-{5-cloro-2-{[ (1S) -1- (5-fluoropirimidin-2-il) etil]amino}-6-[ (5-metoxi-1H-pirazol-3-il) amino]pirimidin-4-il}- N-metilmetanosulfonamida; N-{5-cloro-2-{[ (1S) -1- (5-fluoropirimidin-2-il) etil]amino}-6-[ (5-metil-1H-pirazol-3-il) amino]pirimidin-4-il}N-metilmetanosulfonamida; N2-[ (1S) -1- (5-fluoropirimidin-2-il) etil]-N4- (5-metoxi-1H-pirazol-3-il) -6-morfolin-4-il-pirimidina-2, 4-diamina; 5-cloro-N2-[ (1S) -1- (5-fluoropirimidin-2-il) etil]-N4- (5-metoxi-1H-pirazol-3-il) -6-morfolin-4-ilpirimidina-2, 4diamina; y 5-fluoro-N2-[ (1S) -1- (5-fluoropirimidin-2-il) etil]-N4- (5-metoxi-1H-pirazol-3-il) -6-morfolin-4-ilpirimidina-2, 4diamina;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de fórmula (I) , como se reivindica en la reivindicación 1, en donde en donde el compuesto es la 5-cloro-N2-