Derivados 5-aminociclilmetil¿oxazolidin¿2¿ona.

Un compuesto de fórmula I

en la que uno o dos de U, V, W, y X representan N,

el resto representan CH o, en el caso de X, puede también representar CRa en donde Ra es flúor; R1 representa alcoxilo, halógeno o ciano; R2 representa H, CH2OH, CH2N3, CH2NH2, alquilcarbonilaminometilo o triazol-1-ilmetilo;

R3 representa H, o, cuando n es 1, R3 puede también representar OH, NH2, NHCOR6 o triazol-1-ilo;

A representa CR4;

K representa O, NH, OCH2, NHCO, NHCH2, CH2NH, CH2CH2, CH=CH, CHOHCHOH o CHR5;

R4 representa H o en conjunto con R5 forma un enlace, o también R4 puede representar OH cuando K no es O, NH, OCH2 o NHCO;

R5 representa OH o en conjunto con R4 forma un enlace;

R6 representa alquilo;

m es 0 ó 1 y n es 0 ó 1; y

G representa el grupo en el cual Z1 representa N, Z2 representa CH, y Z3 representa CH; o

Z1 representa CH, Z2 representa N, y Z3 representa CH o N; o

Z1 representa CH, Z2 representa CH, y Z3 representa CH o N; y

el anillo P es seleccionado de entre los siguientes:

en las que Q es OoS;

o una sal de dicho compuesto.

Derivados 5-aminociclilmetil-oxazolidin-2-ona La presente invención se refiere a derivados 5-aminociclilmetil-oxazolidin-2-ona, una composición farmacéutica que los contiene y el uso de estos compuestos en la producción de un medicamento para el tratamiento de infecciones (por ejemplo infecciones bacterianas) . Estos compuestos son agentes antimicrobianos útiles efectivos en contra de una diversidad de patógenos humanos y veterinarios incluyendo, entre otros, bacterias y micobacterias aeróbicas y anaeróbicas Gram-positivas y Gram-negativas.

El uso intensivo de antibióticos ha ejercido una presión evolutiva de selección sobre los microorganismos, la que ha producido mecanismos de resistencia de base genética. La medicina moderna y el comportamiento socio-

económico exacerban el problema del desarrollo de resistencias mediante la creación de situaciones de crecimiento lento para los microbios patogénicos, por ejemplo en articulaciones artificiales, y mediante el apoyo de reservorios de huéspedes en el largo plazo, por ejemplo en pacientes inmuno-comprometidos.

En las instalaciones hospitalarias, un número creciente de cepas de Staphilococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp., y Pseudomonas aeruginosa, principales fuentes de infecciones, se están haciendo 15 resistentes a múltiples fármacos, y por lo tanto difíciles, cuando no imposibles, de tratar:

- S. aureus es resistente a Ã?-lactamos, quinolonas y ahora incluso a la vancomicina;

- S. pneumoniae se está haciendo resistente a los antibióticos penicilina o quinolona e incluso a las nuevas macrolidas;

- Los enteroccocci son resistentes a la quinolona y a la vancomicina y los antibióticos Ã?-lactamo son ineficaces en 20 contra de estas cepas;

- Las enterobacteriacea son resistentes a la cefalosporina y a la quinolona;

- P. aeruginosa son resistentes a Ã?-lactamo y a la quinolona.

Además, la incidencia de cepas Gram-negativas resistentes a múltiples fármacos tales como las Enterobacteriacea y Pseudomonas aeruginosa, crece de manera constante y nuevos organismos emergentes, tales como Acinetobacter spp., que han sido seleccionados durante terapia con los antibióticos actualmente en uso, se están convirtiendo en un verdadero problema en las instalaciones hospitalarias. Por lo tanto, existe una alta necesidad médica por nuevos agentes antibacterianos que se sobrepongan a los bacilos Gram-negativos resistentes a múltiples fármacos, tales como A. baumannii, E. coli que produce ESBL y especies Klebsiella y Pseudomonas aeruginosa (George H. Talbot y colaboradores Clinical Infectious Diseases (2006) , 42, 657-68) .

Adicionalmente, de manera creciente los microorganismos que están causando infecciones persistentes están siendo reconocidos como agentes causantes o cofactores de enfermedades crónicas severas, tales como úlceras pépticas o enfermedades del corazón.

El documento WO 02/50040 describe ciertos derivados piperazina como agentes antibacterianos, entre los cuales dos compuestos tienen las estructuras (A1) y (A2) tal como se muestra a continuación:

(A1)

(A2) El documento WO 2004/032856 divulga inhibidores del receptor CCR8 de quimioquina que son de fórmula (A3)

(A3)

en la cual n es 0 ó 1; m es 0 ó 1; p es 1, 2 ó 3;

Ar es quinolinilo no substituido, [1, 5]naftiridinilo o piridinilo; o quinolinilo, [1, 5]naftiridinilo o piridinilo substituido con uno o más radicales seleccionados de entre (de manera destacable) C1-C6 alcoxilo, halógeno y ciano; y R es (de manera destacable) fenil alquilo menor no substituido o substituido, piridil alquilo menor no substituido o substituido, indolil alquilo menor no substituido o substituido, N- (alquilo menor) indolil alquilo menor no substituido o substituido, quinolinil alquilo menor no substituido o substituido, naftil alquilo menor no substituido o substituido, benzofuranil alquilo menor no substituido o substituido, benzotiofenil alquilo menor no substituido o substituido; en donde, cuando está substituidos, un grupo es substituido por uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste en C1-C6 alcoxilo, C1-C6 alquilo, halógeno, ciano y trihalometilo.

Además, el documento WO 2004/050036 describe compuestos antibacterianos de fórmula (A4)

en la cual uno de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 es N, uno es CR1a y el resto son CH, o uno o dos de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 son de manera independiente CR1a y el resto son CH; R1 y R1a son de manera independiente (de manera destacable) hidrógeno, halógeno, (C1-C6) alcoxilo o ciano; cada R2 es de manera independiente (de manera destacable) hidrógeno, OH o NH2;

R3 es H o (C1-C6) alquilo no substituido o substituido; R4 es un grupo -U-R5 en el cual U es CH2, C=O o SO2 y R5 es de manera destacable un sistema anular bicíclico heterocíclico tal como 4H-benzo[1, 4]oxazin-3-ona-6-ilo, 4H-benzo[1, 4]tiazin-3-ona-6-ilo, 3-oxo-3, 4-dihidro- 2H-pirido[3, 2-b][1, 4]oxazin-6-ilo o 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido[3, 2-b][1, 4]tiazin-6-ilo.

Ahora, el solicitante ha encontrado de manera sorprendente que los compuestos de fórmula I, descritos a continuación, son agentes antibacterianos útiles. A continuación, se presentan varias formas de realización de la invención: i) En primer lugar la invención se refierea compuestos de fórmula I

O

G R3 NO

[CH2]n K N

[CH2]m

R1 U X

R2

VW 10 I en la cual uno o dos (y preferentemente dos) de U, V, W, y X representan N, el resto representan CH o, en el caso de X, puede también representar CRa en el cual Ra es flúor; R1 representa alcoxilo, halógeno o ciano;

R2 representa H, CH2OH, CH2N3, CH2NH2, alquilcarbonilaminometilo o triazol-1-ilmetilo;

R3 representa H, o, cuando n es 1, R3 puede también representar OH, NH2, NHCOR6 o triazol-1-ilo;A representa CR4; K representa O, NH, OCH2, NHCO, NHCH2, CH2NH, CH2CH2, CH=CH, CHOHCHOH o CHR5; R4 representa H o junto con R5 forma un enlace, o también R4 puede representar OH cuando K no es O, NH, OCH2 o NHCO; R5 representa OH o en conjunto con R4 forma un enlace; R6 representa alquilo; m es 0 ó 1 yn es 0 ó 1; y G representa el grupo en el cual Z1 representa N, Z2 representa CH, y Z3 representa CH; o Z1 representa CH, Z2 representa N, y Z3 representa CH o N; o Z1 representa CH, Z2 representa CH, y Z3 representa CH o N;

y el anillo P es seleccionado de entre los siguientes:

en los que Q es O o S;

y sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de los compuestos de fórmula I.

Los compuestos de fórmula I pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, tales como uno más átomos de carbono asimétricos. Los substituyentes en un enlace doble pueden estar presentes en la configuración Z- o E- salvo que se indique de otra manera. Por lo tanto, los compuestos de fórmula I pueden estar presentes como mezclas de estereoisómeros o preferentemente como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden ser separadas de una manera conocida por las personas experimentadas en la técnica.

La configuración relativa de los estereoisómeros (xR*, yR*) , x e y siendo enteros, es denotada como se resume en el siguiente ejemplo: 6-{ (R) -5-[ (3R*, 4R*) -3- (6-metoxi-quinazolin-4-iloxi) -4-[1, 2, 3]triazol-1-il-pirrolidin-1-ilmetil]-

2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1, 4]tiazin-3-ona denomina 6-{ (R) -5-[ (3R, 4R) -3- (6-metoxi-quinazolin-4-iloxi) - 4-[1, 2, 3]triazol-1-il-pirrolidin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1, 4]tiazin-3-ona, o 6-{ (R) -5-[ (3S, 4S) - 3- (6-metoxi-quinazolin-4-iloxi) -4-[1, 2, 3]triazol-1-il-pirrolidin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H- benzo[1, 4]tiazin-3-ona, o mezclas de estos dos estereoisómeros.

Los siguientes párrafos proveen definiciones de las diversas fracciones químicas de los compuestos de acuerdo con la invención y están destinadas a ser aplicadas de manera uniforme a través de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones, salvo que otra definición presentada de manera expresa provea un sentido más amplio o más restrictivo:

• El término "alquilo", empleado por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo saturado de cadena recta o ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

I 5 en la que uno o dos de U, V, W, y X representan N, el resto representan CH o, en el caso de X, puede también representar CRa en donde Ra es flúor; R1 representa alcoxilo, halógeno o ciano; R2 representa H, CH2OH, CH2N3, CH2NH2, alquilcarbonilaminometilo o triazol-1-ilmetilo;

R3 representa H, o, cuando n es 1, R3 puede también representar OH, NH2, NHCOR6 o triazol-1-ilo;A representa CR4;

K representa O, NH, OCH2, NHCO, NHCH2, CH2NH, CH2CH2, CH=CH, CHOHCHOH o CHR5; R4 representa H o en conjunto con R5 forma un enlace, o también R4 puede representar OH cuando K no es O, NH, OCH2 o NHCO;

R5 representa OH o en conjunto con R4 forma un enlace; R6 representa alquilo; m es 0 ó 1 yn es 0 ó 1; y G representa el grupo en el cual Z1 representa N, Z2 representa CH, y Z3 representa CH; o Z1 representa CH, Z2 representa N, y Z3 representa CH o N; o Z1 representa CH, Z2 representa CH, y Z3 representa CH o N; y el anillo P es seleccionado de entre los siguientes:

en las que Q es OoS;

o una sal de dicho compuesto.

2. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R1 representa alcoxilo; R3 representa H, o, cuando n es 1, R3 puede también representar OH, NH2 o triazol-1-ilo; K representa O, NH, OCH2, NHCO, NHCH2, CH2CH2, CH=CH, CHOHCHOH o CHR5, en donde R5 es tal como se define en la reivindicación 1; y G representa el grupo en el cual Z es N o CH y el anillo P es tal como se define en la reivindicación 1;

o una sal de dicho compuesto.

3. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que R1 es metoxilo;

o una sal de dicho compuesto.

4. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en la que U y V cada uno representan N y W y X cada uno representan CH, o U y V cada uno representan CH y W y X cada uno representan N, o también U y W cada uno representan N y V y X cada uno representan CH;

o una sal de dicho compuesto.

5. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, en la que m y n son cada uno 0; 20 o una sal de dicho compuesto.

6. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, en la que m es 1 y n es 0.

o una sal de dicho compuesto.

7. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, en la que G es 3-oxo-3, 4-dihidro- 2H-benzo[1, 4]tiazin-6-ilo;

o una sal de dicho compuesto.

8. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, en la que K representa CH2CH2, CH=CH, CHOHCHOH o CHR5;

o una sal de dicho compuesto.

9. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, en la que • K representa CHR5, R5 representa OH, A representa CR4, R4 representa OH, m y n son cada uno 1 y R2 y R3 cada uno representa H; o • K representa CHOHCHOH, A representa CH, m es 1 y n es 0 y R2 y R3 cada uno representa H;

o una sal de dicho compuesto.

10. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, en la que K representa O u OCH2;

o una sal de dicho compuesto.

11. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, que es seleccionado de entre los siguientes:

- 6-{ (R) -5-[3- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-iloxi) -acetidin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1, 4]tiazin- 3-ona;

-6-{ (R) -5-[ (R) -3- (6-metoxi-quinazolin-4-iloxi) -pirrolidin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H- benzo[1, 4]tiazin-3-ona;

-6-{ (R) -5-[ (S) -3- (6-metoxi-quinazolin-4-iloxi) -pirrolidin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H- benzo[1, 4]tiazin-3-ona;

- (R) -3- (2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxin-6-il) -5-[3- (6-metoxi-quinazolin-4-iloxi) -pirrolidin-1-ilmetil]-oxazolidin- 2-ona;

- 6-{ (R) -5-[ (2S, 4S) -2-hidroximetil-4- (6-metoxi-quinazolin-4-iloxi) -pirrolidin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3- il}-4H-benzo[1, 4]tiazin-3-ona;

- 6-{ (R) -5-[ (2S, 4S) -2-azidometil-4- (6-metoxi-quinazolin-4-iloxi) -pirrolidin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}- 4H-benzo[1, 4]tiazin-3-ona;

- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -amida de ácido 1-[ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo[1, 4]tiazin-6-il) - oxazolidin-5-ilmetil]-acetidin-3-carboxílico;

- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -amida de ácido 1-[ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo[1, 4]tiazin-6-il) - oxazolidin-5-ilmetil]-pirrolidin-3-carboxílico;

-6- ( (R) -5-{3-[ (E) -2- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -vinil]-pirrolidin-1-ilmetil}-2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1, 4]tiazin-3-ona;

-6- ( (R) -5-{3-[2- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etil]-pirrolidin-1-ilmetil}-2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona;

-6- ( (R) -5-{3-[ (1R, 2R) -1, 2-dihidroxi-2- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etil]-pirrolidin-1-ilmetil}-2-oxo- oxazolidin-3-il) -4H-benzo[1, 4]tiazin-3-ona;

-6-{ (R) -5-[4- (3-metoxi-quinoxalin-5-ilmetilen) -piperidin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H- benzo[1, 4]tiazin-3-ona;

- 6- ( (R) -5-{4-hidroxi-4-[hidroxi- (3-metoxi-quinoxalin-5-il) -metil]-piperidin-1-ilmetil}-2-oxo-oxazolidin-3-il) - 4H-benzo[1, 4]tiazin-3-ona;

-6- ( (R) -5-{3-[ (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-ilamino) -metil]-acetidin-1-ilmetil}-2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1, 4]tiazin-3-ona;

- 6-{ (R) -5-[ (2S, 4S) -2-aminometil-4- (6-metoxi-quinazolin-4-iloxi) -pirrolidin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3- il}-4H-benzo[1, 4]tiazin-3-ona;

-6-{ (R) -5-[ (3R*, 4R*) -3- (6-metoxi-quinazolin-4-iloxi) -4-[1, 2, 3]triazol-1-il-pirrolidin-1-ilmetil]-2-oxo- oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1, 4]tiazin-3-ona;

- N-{ (2S, 4S) -4- (6-metoxi-quinazolin-4-iloxi) -1-[ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo[1, 4]tiazin-6-il) - oxazolidin-5-ilmetil]-pirrolidin-2-ilmetil}-acetamida;

- 6-{ (R) -5-[ (3R*, 4R*) -3-amino-4- (6-metoxi-quinazolin-4-iloxi) -pirrolidin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}- 4H-benzo[1, 4]tiazin-3-ona;

-6-{ (R) -5-[ (2S, 4S) -4- (6-metoxi-quinazolin-4-iloxi) -2-[1, 2, 3]triazol-1-ilmetil-pirrolidin-1-ilmetil]-2-oxo- oxazolidin -3-il}-4H-benzo[1, 4]tiazin-3-ona;

- 6-{ (R) -5-[4- (6-metoxi-quinazolin-4-iloxi) -piperidin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1, 4]tiazin- 3-ona;

- 6-{ (R) -5-[ (3R*, 4S*) -3-hidroxi-4- (6-metoxi-quinazolin-4-iloxi) -pirrolidin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}- 4H-benzo[1, 4]tiazin-3-ona;

- 6-{ (R) -5-[ (3R*, 4R*) -3-hidroxi-4- (6-metoxi-quinazolin-4-iloxi) -pirrolidin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}- 4H-benzo[1, 4]tiazin-3-ona;

o una sal de dicho compuesto.

12. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, el cual es seleccionado de entre los siguientes:

-6-{ (R) -5-[3- (3-fluoro-6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-ilamino) -acetidin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H- benzo[1, 4]oxazin-3-ona;

-6-{ (R) -5-[3- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-ilamino) -acetidin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H- benzo[1, 4]oxazin-3-ona;

- 6-{ (R) -5-[3- (6-metoxi-quinolin-4-ilamino) -acetidin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1, 4]oxazin- 3-ona;

- 6- ( (R) -5-{3-[ (3-fluoro-6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-ilmetil) -amino]-acetidin-1-ilmetil}-2-oxo-oxazolidin-3-il) - 4H-benzo[1, 4]oxazin-3-ona;

-6- ( (R) -5-{3-[ (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-ilmetil) -amino]-acetidin-1-ilmetil}-2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1, 4]oxazin-3-ona;

-6- ( (R) -5-{3-[ (3-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-ilmetil) -amino]-acetidin-1-ilmetil}-2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H- benzo[1, 4]oxazin-3-ona;

-6- ( (R) -5-{3-[ (6-metoxi-quinolin-4-ilmetil) -amino]-acetidin-1-ilmetil}-2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo[1, 4] oxazin-3-ona;

- (R) -3- (2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxin-6-il) -5-[3- (6-metoxi-quinazolin-4-iloximetil) -acetidin-1-ilmetil]- oxazolidin-2-ona;

- 6-{ (R) -5-[4- (6-metoxi-quinazolin-4-iloxi) -piperidin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1, 4]oxazin- 3-ona;

- N-{ (3R*, 4R*) -4- (6-metoxi-quinazolin-4-iloxi) -1-[ (R) -2-oxo-3- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo[1, 4]tiazin-6- il) -oxazolidin-5-ilmetil]-pirrolidin-3-il}-acetamida;

- (R) -3- (6, 7-dihidro-[1, 4]dioxino[2, 3-c]piridazin-3-il) -5-[3- (6-metoxi-quinazolin-4-iloxi) -pirrolidin-1-ilmetil]- oxazolidin-2-ona;

-6- ( (R) -5-{3-[ (3-metoxi-quinoxalin-5-ilmetil) -amino]-acetidin-1-ilmetil}-2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H- benzo[1, 4] oxazin-3-ona;

-6-{ (R) -5-[4- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-ilamino) -piperidin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1, 4] oxazin-3-ona;

-6-{ (R) -5-[3- (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-ilamino) -acetidin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H- benzo[1, 4]tiazin-3-ona;

- 6-{ (R) -5-[3- (6-metoxi-quinolin-4-ilamino) -acetidin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1, 4]tiazin- 3-ona;

-4-{1-