Un derivado de la quinolona representado por la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo **Fórmula**

[los simbolos en la formula representan los siguientes significados,

R1: cicloalquilo o alquileno C1-6-cicloalquilo,

en la que el cicloalquilo en R1 puede estar sustituido,

R2: -H o halogeno,

R3: -H, halogeno, -OR0 o -O-alquileno C1-6-arilo,

R0: iguales o diferentes entre si y cada uno representa -H o alquilo C1-6, R4: alquilo C1-6, halogeno alquilo C1-6, alquileno C1-6-cicloalquilo, cicloalquilo o grupo heterociclico,

en la que el cicloalquilo y el grupo heterociclico en R4 pueden estar respectivamente sustituidos, R5: -NO2, -CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, halogeno alquenilo C2-6, -L-Ra, -C(O)R0, -O-Rb, -N(R6)2, alquileno C1-6-N(R6)(Rc), - N(R6)C(O)-Rd, alquileno C1-6-N(R6)C(O)-Rd, alquileno C1-6-N(R0)C(O)O- alquilo C1-6, -N(R0)C(O)N(R0)-Re, alquileno C1-6-N(R0)C(O)N (R0)-Re, -N(R0)S(O)2N(R0)C(O)-Rd, -CH=NOH, cicloalquilo, grupo heterociclico, (2,4-dioxo-1,3- tiazolidin-5-iliden)metilo o (4-oxo-2-tioxo-1,3-tiazolidin-5-iliden)metilo,

en la que el cicloalquilo y el grupo heterociclico en R5 pueden estar respectivamente sustituidos,

R6: H, alquilo C1-6, alquileno C1-6-CO2R0 o alquileno C1-6-P(O)(ORP)2, en la que el alquileno C1-6 en R6 puede estar sustituido, L: alquileno C1-6 o alquenileno C2-6 que pueden estar respectivamente sustituidos Ra: -OR0, -CN, -Oalquileno C1-6-arilo, -O-alquileno C1-6-CO2R0, -C(O)R0, -CO2R0, -C(O)NHOH, -C(O)N(R6)2, -C(O)N(R0)-arilo, -

C(O)N(R0)-S(O)2-alquilo C1,6, -C(O)N(R0)-S(O)2-arilo, -C(O)N(R0)-S(O)-2-grupo heterociclico, -NH2OH, -OC(O)R0, - OC(O)-halogeno- alquilo C1-6, -P(O)(ORP)2, arilo o grupo heterociclico,

en la que el arilo y el grupo heterociclico en Ra pueden estar sustituidos,

RP: R0, alquileno C1-6-OC(O)- alquilo C1-6, alquileno C1-6-OC(O)-cicloalquilo, alquileno C1-6-OC(O)O- alquilo C1-6, alquileno C1-6-OC(O)O-cicloalquilo, o alquileno C1-6-grupo heterociclico,

en la que el grupo heterociclico en RP puede estar sustituido,

Rb: H, cicloalquilo, arilo, grupo heterociclico, alquileno C1-6-Rba o alquenileno C2-6-Rba, en la que el alquileno C1-6, alquenileno C2-6, cicloalquilo, arilo y el grupo heterociclico en Rb pueden estar sustituidos.

Rba: OR0, -O-Si(alquilo C1-6)3, -CO2R0, -C(O)NHOH; -C(O)N(R0)2, -C(O)N(R0)-S(O)2- alquilo C1-6, -C(O)N(R0)-S(O)2- arilo, -C(NH2)=NOH, -C(NH2)=NO-C(O)R0, -C(NH2)=NO-C(O) alquileno C1-6-C(O)R0, -CO2-alquileno C1-6-arilo, - P(O)(ORP)2, -C(O)R0, -C(O)-arilo, cicloalquilo, arilo o grupo heterociclico, en la que el arilo y el grupo heterociclico en Rba pueden estar sustituidos,

Rc: H, alquilo C1-6, alquileno C1-6-OR0, alquileno C1-6-CO2R0, alquileno C1-6-C(O)NHOH, alquileno C1-6-C(O)N(R0)2, alquileno C1-6-P(O)(ORP)2, alquileno C1-6-arilo, alquileno C1-6-grupo heterociclico, arilo o grupo heterociclico, en la que el alquileno C1-6, el arilo y el grupo heterociclico en Rc pueden estar sustituidos,

Rd: alquilo C1-7, alquenilo C2-6, halogeno- alquilo C1-6, alquileno C1-6-Rda, alquenileno C2-6-Rda, cicloalquilo, arilo o grupo heterociclico, en la que el alquileno C1-6, el alquenileno C2-6, el cicloalquilo, el arilo y el grupo heterociclico en Rd pueden estar sustituidos,

Rda: -CN, -OR0, -OC(O)R0, -O-alquileno C1-6-CO2R0, -O-arilo, -CO2R0, -C(O)NHOH, -C(O)N(R0)2, -CO2-alquileno C1-6- N(R0)2, -P(O)(ORP)2, -N(R6)2, -N(R0)C(O)R0, -C(O)N(R0)-arilo, -C(O)N(R0)-(alquileno C1,6 que puede estar sustituido con -CO2R0)-arilo, -N(R0)C(O)-arilo, -N(R0)C(O)-OR0, -N(R0)C(O)-O-alquileno C1,6-arilo, -N(R0)S(O)2-arilo, -S-grupo heterociclico, -C(O)N(R0)-grupo heterociclico, -N(R0)C(O)-grupo heterociclico, cicloalquilo, arilo o grupo heterociclico,

en la que el cicloalquilo, el arilo y el grupo heterociclico en Rda pueden estar sustituidos,

Rc: alquileno C1-6-CO2R0, alquileno C1-6-C(O)NHOH, alquileno C1-6-C(O)N(R0)2, alquileno C1-6-grupo heterociclico, arilo, grupo heterociclico, -S(O)2-arilo o -S(O)2- grupo heterociclico,

en la que el arilo y el grupo heterociclico en Rc pueden estar sustituidos,

X: CH o N,

A: C(R7) o N,

R7: -H y alquilo C1-6,

o R4 y R7 pueden formar juntos un alquileno C1-6 que puede estar sustituido,

con la condicion de que se excluya 7-(ciclohexilamino)-1-etil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrilo.

Derivado de quinolona o sal farmacéuticamente aceptable del mismo

5 Campo técnico

La presente invención se refiere a un producto farmacéutico, particularmente a un derivado de quinolona novedoso o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es útil como un inhibidor de la agregación plaquetaria o un inhibidor P2Y12.

Antecedentes de la invención

Desde el descubrimiento por Donne et al. en 1842, las plaquetas sanguíneas se han considerado durante mucho tiempo como un componente de la sangre necesario para la hemostasia. Hoy en día, se ha puesto de manifiesto que

las plaquetas no solo desempeñan simplemente el papel principal en el mecanismo hemostático sino que también muestran propiedades multifuncionales dignas de mención tales como las que conciernen al descubrimiento de la arteriosclerosis, enfermedades de los órganos circulatorios que incluyen enfermedades trombóticas, metástasis, inflamación, reacción de rechazo después de trasplante y reacción inmune.

En general, se han llevado a cabo terapias para la reperfusión de sangre con agentes farmacéuticos o métodos físicos para enfermedades trombóticas y enfermedades isquémicas. Sin embargo, se ha descubierto recientemente un fenómeno en el que se aceleran la activación, la adhesión y la agregación de las plaquetas después de llevar a cabo la revascularización debida a la ruptura de tejidos vasculares que incluyen las células endoteliales o el colapso del equilibrio fibrinólisis-coagulación o similares causados por el fármaco en sí mismo, causando problemas clínicos.

Por ejemplo, se ha puesto de manifiesto que después de la recirculación mediante una terapia trombolítica usando t-PA o similares, se activan la capacidad de fibrinólisis y la capacidad de coagulación y el equilibrio sistémico coagulación-fibrinólisis se colapsa. Clínicamente, da como resultado la re-obstrucción que ha sido el causante de un problema terapéuticamente grave (referencia 1 no de patente) .

Por otro lado, se ha divulgado rápidamente una terapia PTCA o un método de stent intravascular y ha ganado un cierto fruto para el tratamiento de enfermedades basadas en la angina de pecho, infarto del miocardio y los relacionados con la estructura de la arteria coronaria y la constricción de la aorta. Sin embargo, ya que estos métodos terapéuticos dañan los tejidos vasculares incluyendo las células endoteliales, la exclusión coronaria aguda y la re-constricción adicional que se produce en la fase crónica, ha estado causando problemas. Las plaquetas están

desempeñando un papel importante en diversos efectos de dolencia trombolítica (re-obstrucción y similares) después de tal revascularización. De esta manera, se espera la eficacia de un agente antiplaquetario, pero no se han confirmado efectos suficientes de los agentes antiplaquetarios convencionales.

Como agentes preventivos y terapéuticos para tales enfermedades del sistema orgánico circulatorio, se han usado

aspirina, cilostazol, prostaglandina l2, prostaglandina E1, ticlopidina, clopidogrel, dipiridamol e inhibidores de la agregación plaquetaria similares. También en los últimos años, se ha desarrollado un antagonista GPIIb/llla que inhibe la etapa final de la agregación plaquetaria y que tiene una fuerte inhibición de la agregación plaquetaria, pero su uso se limita a una infusión de goteo intravenosa en la fase aguda de la trombosis (referencia 2 no de patente) .

45 En los últimos años, se ha puesto de manifiesto que, en lo que se refiere a la ticlopidina y el clopidogrel que se usan como agentes anti-plaquetarios, éstos ejercen la actividad inhibitoria de la agregación plaquetaria a través de la inhibición de P2Y12 como un receptor de ADP mediante sus metabolitos activos. A partir de entonces, un derivado del triazolo[4, 5-D]pirimidina (referencia 1 de la Patente) , derivados de la piperazina y/o homo-piperazina (Referencia 2 de Patente y Referencia 3 de Patente) , un derivado de la pirazolidinadiona (Referencia 4 de la Patente) , un

50 derivado de la isoquinolinona (Referencia 5 de Patente) y similares se han presentado como compuestos que tienen actividad inhibitoria de P2Y12.

Por otro lado, las Referencias 6 y 7 de Patente se conocen como derivados de la quinolona. En la Referencia 6 de Patente, se conoce un compuesto representado mediante la fórmula (A) con acción antimicrobiana, pero no se

55 conoce la posesión en estos derivados de actividad inhibitoria de agregación plaquetaria. Además, su estructura es diferente de la del compuesto de la presente invención en términos en que el radical que corresponde a R5 del compuesto de la presente invención es un ácido carboxílico, éster o carbamoílo.

(En la fórmula, R1 representa -OR9, un grupo amino o un grupo alquilamino inferior y R9 un átomo de hidrógeno o un grupo de protector carboxi. Véase dicho boletín oficial para otros símbolos.)

En la Referencia 7 de Patente, se notifica que un compuesto representado mediante una fórmula (B) tiene actividad inhibitoria frente al P2Y12. Sin embargo, su estructura es diferente de la del compuesto de la presente invención en términos de que el resto que corresponde a R5 del compuesto de la presente invención es carbamoílo.

(Véase dicho boletín oficial para símbolos en la fórmula.)

En la Referencia 8 de Patente, se notifica que un compuesto representado mediante una fórmula (C) tiene actividad 15 inhibitoria frente al P2Y12. Sin embargo, su estructura es diferente de la del compuesto de la presente invención en términos de que el resto que corresponde a R5 del compuesto de la presente invención es carbamoílo.

(Véase dicho boletín oficial para símbolos en la fórmula.)

Referencia 1 no de Patente: "Journal of American College of Cardiology", 1988, vol. 12, p. 616 -623 Referencia 2 no de Patente: "Sogo Rinsho (Synthetic Clinic) ", 2003, vol. 52, p. 1516 -1521 Referencia 1 de Patente: Publicación Internacional WO 00/34283

Referencia 2 de Patente: Publicación Internacional WO 02/098856 Referencia 3 de Patente: Publicación Internacional WO 03/022214 Referencia 4 de Patente: Publicación Internacional WO 05/000281 Referencia 5 de Patente: Publicación Internacional WO 05/035520 Referencia 6 de Patente: Publicación Internacional WO 98/23592

Referencia 7 de Patente: Publicación Internacional WO 05/009971 Referencia 8 de Patente: Publicación Internacional WO 06/077851

Divulgación de la invención

Problemas a solucionar por la invención

En tal situación, se desea desarrollar totalmente un agente antiplaquetario con un perfil de alta seguridad con un menor efecto adverso de hemorragia y con eficacias farmacéuticas inconfundibles no solamente en la fase aguda sino también en la fase crónica. Por lo tanto, es un objeto de la invención desarrollar un inhibidor de la agregación

plaquetaria o un inhibidor del P2Y12 con un gran efecto farmacológico y con un buen equilibrio entre el efecto farmacológico y el perfil de seguridad.

Por consiguiente, los presentes inventores han llevado a cabo estudios intensivos con el objetivo de superar los problemas mencionados anteriormente y como resultado han descubierto que un nuevo derivado de la quinolona, que tiene una excelente actividad inhibitoria de la agregación plaquetaria o actividad inhibitoria del P2Y12 y que tiene una excelente fármacocinética, y de ese modo lo consigue la presente invención. Esto es, la presente invención se refiere a un derivado de la quinolona representado mediante la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[Los símbolos en la fórmula representan los siguientes significados, R1: cicloalquilo o alquileno inferior-cicloalquilo, en la que el cicloalquilo en R1 puede estar sustituido,

R2: -H o halógeno, R3: -H, halógeno, -OR0 u -O-alquileno inferior-arilo, R0: iguales o diferentes entre sí y cada uno representa -H o alquilo inferior, R4: alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alquileno inferior-cicloalquilo, cicloalquilo o grupo heterocíclico, en la que el cicloalquilo y el grupo heterocíclico en R4 pueden estar respectivamente sustituidos,

R5: -NO2, -CN, alquilo inferior, alquenilo inferior, halógeno-alquenilo inferior, -L-Ra, -C (O) R0, -O-Rb, -N (R6) 2,... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de la quinolona representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

[los símbolos en la fórmula representan los siguientes significados, R1: cicloalquilo o alquileno C1-6-cicloalquilo, en la que el cicloalquilo en R1 puede estar sustituido, R2: -H o halógeno, R3: -H, halógeno, -OR0 o -O-alquileno C1-6-arilo, R0: iguales o diferentes entre sí y cada uno representa -H o alquilo C1-6, R4: alquilo C1-6, halógeno alquilo C1-6, alquileno C1-6-cicloalquilo, cicloalquilo o grupo heterocíclico,

en la que el cicloalquilo y el grupo heterocíclico en R4 pueden estar respectivamente sustituidos, R5: -NO2, -CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, halógeno alquenilo C2-6, -L-Ra, -C (O) R0, -O-Rb, -N (R6) 2, alquileno C1-6-N (R6) (Rc) , N (R6) C (O) -Rd, alquileno C1-6-N (R6) C (O) -Rd, alquileno C1-6-N (R0) C (O) O-alquilo C1-6, -N (R0) C (O) N (R0) -Re, alquileno C1-6-N (R0) C (O) N (R0) -Re, -N (R0) S (O) 2N (R0) C (O) -Rd, -CH=NOH, cicloalquilo, grupo heterocíclico, (2, 4-dioxo-1, 3tiazolidin-5-iliden) metilo o (4-oxo-2-tioxo-1, 3-tiazolidin-5-iliden) metilo, en la que el cicloalquilo y el grupo heterocíclico en R5 pueden estar respectivamente sustituidos, R6: H, alquilo C1-6, alquileno C1-6-CO2R0 o alquileno C1-6-P (O) (ORP) 2, en la que el alquileno C1-6 en R6 puede estar sustituido, L: alquileno C1-6 o alquenileno C2-6 que pueden estar respectivamente sustituidos Ra: -OR0, -CN, -Oalquileno C1-6-arilo, -O-alquileno C1-6-CO2R0, -C (O) R0, -CO2R0, -C (O) NHOH, -C (O) N (R6) 2, -C (O) N (R0) -arilo, C (O) N (R0) -S (O) 2-alquilo C1, 6, -C (O) N (R0) -S (O) 2-arilo, -C (O) N (R0) -S (O) -2-grupo heterocíclico, -NH2OH, -OC (O) R0,

OC (O) -halógeno-alquilo C1-6, -P (O) (ORP) 2, arilo o grupo heterocíclico, en la que el arilo y el grupo heterocíclico en Ra pueden estar sustituidos, RP: R0, alquileno C1-6-OC (O) -alquilo C1-6, alquileno C1-6-OC (O) -cicloalquilo, alquileno C1-6-OC (O) O-alquilo C1-6, alquileno C1-6-OC (O) O-cicloalquilo, o alquileno C1-6-grupo heterocíclico, en la que el grupo heterocíclico en RP puede estar sustituido, Rb: H, cicloalquilo, arilo, grupo heterocíclico, alquileno C1-6-Rba o alquenileno C2-6-Rba, en la que el alquileno C1-6, alquenileno C2-6, cicloalquilo, arilo y el grupo heterocíclico en Rb pueden estar sustituidos. Rba: OR0, -O-Si (alquilo C1-6) 3, -CO2R0, -C (O) NHOH; -C (O) N (R0) 2, -C (O) N (R0) -S (O) 2-alquilo C1-6, -C (O) N (R0) -S (O) 2arilo, -C (NH2) =NOH, -C (NH2) =NO-C (O) R0, -C (NH2) =NO-C (O) alquileno C1-6-C (O) R0, -CO2-alquileno C1-6-arilo, P (O) (ORP) 2, -C (O) R0, -C (O) -arilo, cicloalquilo, arilo o grupo heterocíclico, en la que el arilo y el grupo heterocíclico en

Rba pueden estar sustituidos, Rc: H, alquilo C1-6, alquileno C1-6-OR0, alquileno C1-6-CO2R0, alquileno C1-6-C (O) NHOH, alquileno C1-6-C (O) N (R0) 2, alquileno C1-6-P (O) (ORP) 2, alquileno C1-6-arilo, alquileno C1-6-grupo heterocíclico, arilo o grupo heterocíclico, en la que el alquileno C1-6, el arilo y el grupo heterocíclico en Rc pueden estar sustituidos, Rd: alquilo C1-7, alquenilo C2-6, halógeno-alquilo C1-6, alquileno C1-6-Rda, alquenileno C2-6-Rda, cicloalquilo, arilo o grupo heterocíclico, en la que el alquileno C1-6, el alquenileno C2-6, el cicloalquilo, el arilo y el grupo heterocíclico en Rd pueden estar sustituidos, Rda: -CN, -OR0, -OC (O) R0, -O-alquileno C1-6-CO2R0, -O-arilo, -CO2R0, -C (O) NHOH, -C (O) N (R0) 2, -CO2-alquileno C1-6N (R0) 2, -P (O) (ORP) 2, -N (R6) 2, -N (R0) C (O) R0, -C (O) N (R0) -arilo, -C (O) N (R0) - (alquileno C1, 6 que puede estar sustituido con -CO2R0) -arilo, -N (R0) C (O) -arilo, -N (R0) C (O) -OR0, -N (R0) C (O) -O-alquileno C1, 6-arilo, -N (R0) S (O) 2-arilo, -S-grupo

45 heterocíclico, -C (O) N (R0) -grupo heterocíclico, -N (R0) C (O) -grupo heterocíclico, cicloalquilo, arilo o grupo heterocíclico, en la que el cicloalquilo, el arilo y el grupo heterocíclico en Rda pueden estar sustituidos, Rc: alquileno C1-6-CO2R0, alquileno C1-6-C (O) NHOH, alquileno C1-6-C (O) N (R0) 2, alquileno C1-6-grupo heterocíclico, arilo, grupo heterocíclico, -S (O) 2-arilo o -S (O) 2-grupo heterocíclico, en la que el arilo y el grupo heterocíclico en Rc pueden estar sustituidos,

X: CH o N,

A: C (R7) o N, R7: -H y alquilo C1-6,

o R4 y R7 pueden formar juntos un alquileno C1-6 que puede estar sustituido,

con la condición de que se excluya 7- (ciclohexilamino) -1-etil-6-fluoro-4-oxo-1, 4-dihidroquinolina-3-carbonitrilo. 55

2. El compuesto descrito en la reivindicación 1, caracterizado por que X es CH.

3. El compuesto descrito en la reivindicación 2, caracterizado por que R3 es -H, -OH o -F.

4. El compuesto descrito en la reivindicación 3, caracterizado por que A es CH.

5. El compuesto descrito en la reivindicación 4, caracterizado por que R1 es ciclohexilo o ciclopropilmetilo.

6. El compuesto descrito en la reivindicación 5, caracterizado por que R2 es -F.

7. El compuesto descrito en la reivindicación 6, caracterizado por que R4 es C1-6 alquilo o cicloalquilo.

8. El compuesto descrito en la reivindicación 7, caracterizado por que R5 es -N (R0) C (O) -alquileno C1-6-CO2R0, alquileno C1-6-CO2R0, alquenileno C2-6-CO2R0, -O alquileno C1-6-CO2R0, -O- (alquileno C1-6 que puede estar sustituido con -CO2R0) -arilo u -O-alquenileno C2-6-CO2R0.

9. El compuesto descrito en la reivindicación 1, que se selecciona entre el grupo que consiste en ácido 4-{[7- (ciclohexilamino) -1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-il]amino}-4-oxobutanoico, ácido 5-{[7- (ciclohexilamino) -1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-il]amino}-5-oxopentanoico, ácido (2E) -3-[7- (ciclohexilamino) -1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-il]acrílico,

ácido (2S) -2-{[7- (ciclohexilamino) -1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-il]oxi}-3-fenilpropanoico, ácido (2E) -3-[7- (ciclohexilamino) -6-fluoro-1-isopropil-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-il] acrílico, ácido (2S) -2-{[7- (ciclohexilamino) -6-fluoro-1-isopropil-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-il]oxi}-3-fenilpropanoico, ácido (2S) -2-{[7- (ciclohexilamino) -1-ciclopentil-6-fluoro-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-il]oxi}propanoico, y ácido (2S) -2-{[7- (ciclohexilamino) -6-fluoro-1-isopropil-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-il]oxi}propanoico,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 144

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, que es ácido (2S) -2-{[7- (ciclohexilamino) -1-ciclopentil-6-fluoro4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-il]oxi}propanoico.

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

descrito en la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 30

12. La composición farmacéutica descrita en la reivindicación 11, que es un inhibidor de la agregación plaquetaria.

13. La composición farmacéutica descrita en la reivindicación 11, que es un inhibidor del P2Y12.

14. El uso del compuesto descrito en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un inhibidor de la agregación plaquetaria o un inhibidor del P2Y12.

15. El compuesto descrito en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en un

método para el tratamiento o prevención de una enfermedad del sistema orgánico circulatorio estrechamente 40 relacionada con la formación de trombos por agregación plaquetaria.