Un conjugado que comprende un péptido dirigido y una citocina para uso en el tratamiento del mesotelioma,

donde el péptido dirigido es un péptido que contiene un motivo NGR, isoDGR o RGD, y donde la citocina es TNFα oTNFß.

Conjugados para el tratamiento del mesotelioma

Campo de la invención

La presente invención se refiere a terapia anticáncer, particularmente a conjugados de citocinas y péptidos dirigidos para uso en el tratamiento del Mesotelioma Pleural Maligno (MPM) , donde el péptido dirigido es un péptido que contiene un motivo NGR, isoDGR o RGD y donde la citocina es TNFa o TNFº.

Antecedentes

El mesotelioma pleural maligno (MPM) es una rara y agresiva neoplasia que surge primariamente de las células serosas superficiales de las cavidades pleurales, en general asociada con un mal pronóstico. La incidencia de MPM está aumentando en todo el mundo, y se espera que se eleve en los próximos 10-20 años debido a la exposición cada vez mayor al amianto en los últimos años.

No existe atención para el tratamiento de MPM, y solamente una minoría de los pacientes son aptos para recibir una terapia potencialmente curativa. Las complicaciones de la quimioterapia citotóxica influyen en gran medida en las decisiones físicas del tratamiento de personas mayores (65 años o más) y/o de pacientes con mal estado general (PS º 2) debido a la aparición de episodios frecuentes y graves de comorbilidad que pueden complicar la terapia (Repetto, J. Support Oncol. 2003, 1 (4 Suppl.2) :18-24) . El estado general (PS) según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Grupo Oncológico Cooperativo del Este) , Robert Comis M.D., Presidente del Grupo) , consiste en escalas y criterios utilizados por médicos e investigadores para evaluar cómo progresa la enfermedad en un paciente, para evaluar cómo afecta la enfermedad las actividades de la vida diaria de los pacientes y para determinar el tratamiento apropiado y el pronóstico (Oken, et al. 1982 Am J Clin Oncol 5:649-655) . El estado general 2 identifica "pacientes ambulatorios capaces de cuidar de sí mismos pero incapaces de llevar a cabo cualquier actividad laboral. Están levantados aproximadamente más de 50% de las horas en que se encuentran despiertos".

Los aspectos demográficos anteriormente descritos se han tenido en cuenta en el tratamiento de pacientes que padecen mesotelioma, considerando que la mediana de edad de inicio de la enfermedad es 74 años y que más de 50% de los pacientes tienen un estado general de 2 o peor en el diagnóstico (Chapman et al. Thorax 2008, 63 (5) :435-439) .

Durante los últimos 20 años, se han estudiado varios planteamientos, incluso si el régimen que contiene platino demostró una mayor actividad que la combinación que no contiene platino, sus efectos parecen ser modestos en términos de supervivencia libre de progresión (un parámetro predictivo relativamente fuerte de supervivencia) , supervivencia y toxicidades (Fennell et al. Nat. Clin. Pract. Oncol. 2008, 5 (3) : 136-147) .

El progreso y los datos clínicos actuales sobre el tratamiento de MPM se revisan en Ceresoli et al. The Oncologist 2007, 12:850-863. Las terapias de modalidad individual (cirugía, radioterapia y quimioterapia) han fracasado en prolongar la supervivencia del paciente.

El pemetrexed disódico en combinación con cisplatino es el primero y único agente quimioterapéutico que obtuvo una aprobación de comercialización para el tratamiento de pacientes que no han recibido quimioterapia previa con mesotelioma pleural maligno no extirpable. No obstante, este planteamiento quimioterapéutico logró solamente un incremento modesto en términos de ausencia de progresión (5, 7 frente a 3, 9 meses) y supervivencia total (12, 1 frente a 9, 3 meses) en comparación con la quimioterapia de cisplatino solo. Además, la combinación de quimioterapia, incluso realizada en una población de pacientes seleccionada (mediana de edad de 60 años, Kamofsky estado general de por lo menos 70, que identifica a un paciente que se cuida a sí mismo y es incapaz de llevar una vida normal o de trabajar activamente; o incluso estado general mayor) fue inesperadamente tóxica y provocó varias muertes relacionadas con el tratamiento. La toxicidad se debió a interferencia con el metabolismo de homocisteína y condujo a un cambio en el protocolo, añadiendo el uso profiláctico de vitamina B12 y folato, como complemento a la terapia. La incidencia de toxicidades graves con pemetrexed más cisplatino con complemento de vitaminas, en la población por Intención de Tratar (ITT) , fue mayor que en la población tratada con cisplatino solo (Vogelzang et al. J Clin Oncol 2003, 21 (14) : 2636-2644) .

Actualmente, se han evaluado varios agentes biológicos en ensayos clínicos de fase II pero ninguno resultó eficaz, incluso ensayados en primera línea y en terapia combinada, exhibiendo en algunas circunstancias un patrón de toxicidad inseguro. Las investigaciones clínicas se han centrado en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) que se expresa en gran medida en MPM (Destro et al. Lung Cancer 2006; 51:207-215; Edwards et al Lung cancer, 2006; 54:399-407) y en el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y en el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) , los cuales son importantes factores de crecimiento autocrinos en esta enfermedad. Se ha investigado el uso de inhibidores de estos receptores para el tratamiento de primera línea del mesotelioma.

Particularmente, en un ensayo clínico de fase II, el inhibidor de EGFR gefitinib (Iressa®) , aprobado para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado, y que exhibe un marcado efecto antiproliferativo en células de mesotelioma in vitro (Janne et al., Cancer Res 2002, 62:5242-5247) , resultó no ser activo como terapia de primera línea, con una mediana de supervivencia libre de progresión inferior a tres meses, aunque 97% de los pacientes con mesotelioma experimentaron expresión excesiva de EGFR (Govindan et al. Clin Cancer Res, 2005; 11:2300-2304) . En este estudio, gefitinib demostró un perfil de toxicidad específica, donde los eventos adversos de grado 3 más frecuentes (grado 3: efectos adversos intensos) estuvieron representados por diarrea, exantema y fatiga.

Asimismo, Imatinib (Glivec®) , un inhibidor de 2-fenilaminopirimidina cinasa conocido por afectar a los receptores de c-Kit y PDGF alfa y beta, y aprobado para el tratamiento de leucemia mieloide crónica, no demostró ser eficaz como monoterapia de primera línea en términos de tiempo hasta la progresión del tumor (< 3 meses) . Además, el tratamiento se interrumpió en 40% de los pacientes debido a efectos colaterales. Los efectos colaterales principales fueron edema (tobillos, rostro, genitales y pulmones) , algunas veces causando exacerbación de las efusiones pleurales o abdominales, náuseas y vómitos (Mathy et al. Lung cancer 2005 50:83-86) .

Se ha investigado el uso de inhibidores de angiogénesis (Ceresoli et al. The Oncologist 2007, 12:850-863) . Se notificó cierta actividad con SU5416, un inhibidor de los receptores de tirosina altamente selectivo que se dirige a los receptores de VEGF Flt-1 y KDR/Flk, obstaculizados por un riesgo excesivo de trombosis.

Valatanib (PTK787) , un inhibidor de los receptores de tirosina cinasas VEGF y PDGF, demostró una mediana de supervivencia libre de progreso de 4 meses, cuando se administró a pacientes que no habían recibido quimioterapia previa como terapia de primera línea. Las toxicidades de grado 3/4 (grade 3: efectos colaterales intensos, grado 4: efectos colaterales potencialmente mortales o incapacitantes) provocaron hemorragia gastrointestinal, neutropenia, linfopenia, náuseas/vómitos, aumento de ALT/AST, hipertensión (Jahan et al., J. Clin. Oncol., 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol. 24, N° 18S (suplemento de junio) , 2006:7081) .

Bevacizumab, un anticuerpo monoclonal anti-VEGF humano, recombinante que bloquea la unión de VEGF a sus receptores, se evaluó como tratamiento de primera línea combinado con quimioterapia en un estudio de fase II doble ciego, aleatorizado, controlado por placebo. La combinación de bevacizumab más cisplatino y gemcitabina (BGC) en pacientes no tratados previamente no alcanzó el criterio de valoración del estudio primario, sin ninguna mejora significativa en la mediana de supervivencia libre de progresión (6, 9 meses para BGC frente a 6, 0 meses para quimioterapia sola, p = 0, 88) o en la mediana de supervivencia total (15, 6 meses para GCB frente a 14, 7 meses para quimioterapia sola, p = 0, 91) . Además, se observó una incidencia mayor estadísticamente significativa de distintas toxicidades que consistían en alopecia, hipertensión, epistaxis, proteinuria, estomatitis e infección... [Seguir leyendo]

1. Un conjugado que comprende un péptido dirigido y una citocina para uso en el tratamiento del mesotelioma, donde el péptido dirigido es un péptido que contiene un motivo NGR, isoDGR o RGD, y donde la citocina es TNFa o TNF .

2. Un conjugado para uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el péptido dirigido es un péptido que contiene el motivo NGR.

3. Un conjugado para uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el péptido dirigido se selecciona del grupo que consiste en CNGRCVSGCAGRC, NGRAHA, GNGRG, CVLNGRMEC, CNGRC, CNGRCG, LNGRE, YNGRT LQC1CTGNGRGEWKCE, LQCISTGNGRGEWKCE, CICTGNGRGEWKC, CISTGNGRGEWKC,

10 MRCTCVGNGRGEWTCY, MRCTSVGNGRGEWTCY, CTCVGNGRGEWTC y CTSVGNGRGEWTC lineal o cíclico.

4. Un conjugado para uso de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, donde el TNF está unido al péptido dirigido CNGRC a través del espaciador G (glicina) .

5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un conjugado que comprende un péptido dirigido y una citocina, donde el péptido dirigido es un péptido que contiene un motivo NGR, isoDGR o RGD, y

donde la citocina es TNFa o TNFº, junto con vehículos y diluyentes farmacéuticamente aceptables para uso en el tratamiento del mesotelioma.

6. Una composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el conjugado comprende TNFa o TNFº unido al péptido dirigido CNGRC a través del espaciador G.

7. Una formulación farmacéutica que contiene un conjugado que comprende TNF unido al péptido dirigido CNGRC a

través del espaciador G en una concentración en el intervalo de 0, 01 a 10 mg/ml, junto con vehículos y diluyentes farmacéuticamente aceptables para uso en el tratamiento del mesotelioma.

8. Una formulación farmacéutica que consiste en 0, 150 mg/ml de un conjugado que comprende TNF unido al péptido dirigido CNGRC a través del espaciador G disuelto en una disolución de Na2HP04 50mM, NaCl 150 mM para uso en el tratamiento del mesotelioma.