Un compuesto de fórmula 1:**Fórmula**

o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo,

en la que

Y es -C(O)-;

X es -N(R11)-;

X' representa independientemente para cada caso O, N(R10), o S;

tanto m como n son 1;

R1 es alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, tiene la fórmula 1a o 1b:

en las que

n' representa independientemente para cada caso 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;

R12 representa independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, heteroarilo o aralquilo; en las que cualesquiera dos casos de R12 pueden estar conectados por un enlace covalente;

15 Ar1 es un arilo monocíclico o bicíclico con 6-14 átomos en el anillo; o es un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 5- 14 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N;

W es un enlace; o una cadena alquilo, alquenilo o alquinilo bivalente;

Z es un enlace, -(C(R12)2)n-, o -X'(C(R12)2)n-;

R13 y R14 son independientemente H, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, o -A1-A2-A3; o R13 y R14 tomados juntos forman un anillo monocíclico o policíclico; o R13 y R14 tomados junto con R15 forman un anillo cicloalquenilo, un anillo aromático o un anillo heteroaromático; R15 es haluro, hidroxilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aciloxi, -N(R10)2, acilamino, aralquilo, nitro, aciltio, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR10, -CO2R10, -N(R10)CO2R10, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)SO2R19, -N(R10)C (X')N(R19)2, - N(R10)(C(R9)2)n-A1-A2-A3, -(C(R9)2)n-halógeno o -CH2O-heterociclilo; o R15 tomado junto con R13 y R14 forman un anillo cicloalquenilo, un anillo aromático o un anillo heteroaromático;

R16 representa independientemente para cada caso H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, haluro, hidroxilo, alcoxilo, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, aralquilamino, nitro, aciltio, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR10, -CO2R10, -N(R10)CO2R10, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)SO2R10 o -N(R10)C(X')N(R10)2; en las que cualesquiera dos casos de R16 pueden estar conectados por un enlace covalente para formar un anillo; Ar2 representa independientemente para cada caso un arilo monocíclico o bicíclico con 6-14 átomos en el anillo; o es un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 5-14 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N;

X1 representa independientemente para cada caso un enlace, O, S, S(O), S(O)2, S(O)3, amino, di-radical alquilamino, di-radical alcoxilo, di-radical alquilo, di-radical alquenilo, di-radical alquinilo, amido, carbonilo, - N(R10)CO2-, -OC(O)N(R10)- o -N(R10)C(X')N(R10)-;

X2 representa independientemente para cada caso H, haluro, hidroxilo, alcoxilo, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, aralquilamino, nitro, aciltio, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR10, -CO2R10, -N(R10)CO2R10, - OC(O)N(R10)2, -N(R10)SO2R10, -N(R10)C(X')N(R10)2, o -CH2O-heterociclilo; y

q representa independientemente para cada caso 1, 2, 3, 4 ó 5;

tanto R2 como R7 son hidroxilo;

Compuestos y procedimientos para inhibir la interacción de proteínas Bcl con componentes de unión

Campo de la invención

La invención pertenece al campo de productos terapéuticos para el cáncer. Específicamente, la presente invención

pertenece al campo de productos terapéuticos para el cáncer que promueven la apoptosis en las células tumorales usando análogos de isoxazolidina. Los compuestos de osoxazolidina de la invención se unen a proteínas Bcl y bloquean la función antiapoptótica de Bcl en células cancerosas y tejidos tumorales que expresan las proteínas Bcl. Los compuestos, y las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, pueden usarse en el tratamiento de enfermedades cancerosas solos o en combinación con agentes quimioterapéuticos u otros fármacos.

10 Antecedentes de la invención

La apoptosis, o muerte celular programada, es importante para el desarrollo embriológico/anatómico normal, la defensa del huésped y la supresión de la oncogénesis. Una regulación defectuosa de la apoptosis se ha implicado en el cáncer y en muchas otras enfermedades humanas que se deben a un desequilibrio entre el proceso de división celular y muerte celular. Bcl-2 se identificó originalmente en el punto de rotura cromosómica de linfomas de linfocitos 15 B portadores de t (14;18) y pertenece a una familia creciente de proteínas que regulan la apoptosis. (Gross, A; McDonnell, JM; Korsmeyer, S. J. BCL-2 family members and the mitochondria in apoptosis. Genes & Development 1999, 13, 1899-1911, Cor y , S.; Huang, D. C. S.; Adam, J. M. The Bcl-2 family: roles in cell survival and oncogenesis. Oncogene, 2003 22, 8590-8607. daniel, N. N.; Korsmeyer, S. J. Cell death: Critical control points. Cell 2004, 116, 205-218. Chao, D. T.; Korsmeyer, S. J. Bcl-2 family: regulators of cell death. Annu. Rev. Immunol. 1998, 16, 39520 419) . Apoptosis, Christopher Potten; James Wilson, Cambridge University Press, 2004) . La familia de proteínas Bcl-2 incluye tanto moléculas antiapoptóticas, tales como Bcl-2 y Bcl-XL, como moléculas proapoptóticas, tales como Bax, Bak, Bid y Bad. Bcl-2 contribuye a la progresión de células cancerosas impidiendo la renovación celular normal causada por mecanismos fisiológicos de muerte celular. Se ha observado una sobreexpresión de Bcl-2 en el 70 % de los cánceres de mama y en muchas otras formas de cáncer (Buolaniwini, J. K. Novel anticancer drug discover y . 25 Curr. Opin. Chem. Biol. 1999, 3, 500-509) . Los niveles de expresión de las proteínas Bcl-2 también se correlacionan con la resistencia a un amplio espectro de fármacos quimioterapéuticos y radioterapia y (Reed, J. C.; Miyashita, T.; Takayama, S.; Wang, H. G.; Sato, T.; Krajewski, S.; Aime-Sempe, C.; Bodrug, S.; Kitada, S.; Hanada, M. Bcl-2 family proteins: Regulators of cell-death involved in the pathogenesis of cancer and resistance to therapy. J. Cell. Biochem. 1996, 60, 23-32; Reed, J. C. Bcl-2 family proteins: strategies for overcoming chemoresistance in cancer. Advances in

Pharmocology 1997, 41, 501-553; Strasser, A.; Huang, D. C. S.; Vaux, D. L. The role of the Bcl-2/ced-9 gene family in cancer and general implications of defects in cell death control for tumorigenesis and resistance to chemotherapy. Biochem. Biophys. Acta 1997, 1333, F151-Fl89; DiPaola, R. S.; Aisner, J. Overcoming Bcl-2- and p53-mediated resistance in prostate cancer. Semin. Oncol. 1999, 26, 112-116) .

Ciertos miembros de la familia de proteínas Bcl-2 representa reguladores clave de la apoptosis, con función

proapoptótica (por ejemplo, Bax, Bak, Bid, Bim, Noxa, Puma) y función antiapoptótica (por ejemplo, Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1) . La dimerización selectiva y competitiva entre miembros pro- y antiapoptóticos de la familia determina el destino de una célula dado un estímulo proapoptótico. Aunque no se entienden completamente los papeles precisos de Bcl-2 y Bcl-xL en el cáncer, hay varias líneas de evidencia que sugieren que Bcl-2 y Bcl-xL no sólo contribuyen a la progresión del cáncer al impedir la renovación celular normal, sino que también intervienen en la resistencia de las

células cancerosas a los tratamientos del cáncer actuales. La sobreexpresión experimental de Bcl-2 (Bcl-xL) hace que las células cancerosas sean resistentes a un amplio espectro de agentes quimioterapéuticos y radiación (Bcl-2 family proteins: Regulators of cell-death involved in the pathogenesis of cancer and resistance to therapy. J. Cell. Biochem. 1996, 60, 23-32; Reed, J. C) . Bcl-2 y/o Bcl-xL se sobreexpresan en más de un 50 % de todos los tumores como se muestra más adelante (en Wang, S.; Yang, D.; Lippman, M. E. Targeting Bcl-2 and Bcl-xL with nonpeptidic

45 small-molecule antagonists. Seminars in Oncology, 2003, 5, 133-142) .

Se ha informado sobre la posibilidad de desarrollar miméticos peptídicos y no peptídicos de proteínas únicamente BH3, una familia de proteínas que actúan como antagonistas directos de Bcl-2, como nuevos agentes 5 anticancerosos (Basell, J. B; Huang, D. C. S. Prospects for targeting the Bcl-2 family of proteins to develop novel cytotoxic drugs. Biochemical Pharmacology 64 (2002) 851-863) .

Se han mostrado enfoques biológicos para modular la función de Bcl-2 usando oligonucleótidos antisentido o anticuerpos monocatenarios para aumentar la quimiosensibilidad de las células tumorales (Ziegler, A.; Luedke, G. H.; Fabbro, D.; Altmann, K. H.; Stahel, R. A.; Zangemeister-Wittke, U. Induction of apoptosis in small-cell lung cancer 10 cells by an antisense oligodeoxynucleotide targeting the Bcl-2 coding sequence. J. Natl. Cancer. Inst. 1997; 89, 1027-1036; Webb, A.; Cunningham, D.; Cotter, F.; Clarke, P. A.; Di Stefano, F.; Ross, P.; Corpo; M.; Dziewanowska,

Z. Bcl-2 antisense therapy in patients with non-hodgkin lymphoma. Lancet 1997, 349, 1137-1141; Cotter, F. E. Phase I clinical and pharmacokinetic study of Bcl-2 antisense oligonucleotide therapy in patients with non-hodgkin’s lymphoma. J. Clin. Oncol. 2000, 18, 1812-1823; Piche, A.; Grim, J.; Rancourt, C.; Gomez-Navarro, J.; Reed, J. C.;

Curiel, D. T. Modulation of Bcl-2 protein levels by an intracellular anti-Bcl=2 single-chain antibody increases druginduced cytotoxicity in the breast cancer cell line MCF-7. Cancer Res. 1998, 58, 2134-2140) .

Se ha demostrado que un oligonucleótido antisentido (G3139) (Raynaud, F. 1.; On R M.; Goddard, P. M.; Lacey, H. A.; Lancashire, H.; Judson, L R; Beck, T.; Br y an, B.; Cotter, F. E. Pharmacokinetics of G3139, a phosphorothioate oligodeoxynucleotide antisense to Bcl-2, after intravenous administration or continuous subcutaneous infusion to 20 mice. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 281, 420-427) , diseñado para hibridar con la secuencia de ARNm de Bcl-2, inhibe la expresión de Bcl-2, induce la apoptosis e inhibe el crecimiento celular en células de cáncer de mama humano que tienen sobreexpresión de Bcl-2. (hen, H. X., Marchall, J. L., Trocky, N., Baidas, S., Rizvi, N., Ling, Y., Bhagava, P., Lippman, K E., Yang, D., y Hayes, D. F. A Phase I study of Bcl-2 antisense G3139 (Genta) and weekly docetaxel in patients with advanced breast cancer and other solid tumors. Proceedings of American Society of

Clinical Oncology, 2000) . De forma importante, se observaron efectos sinérgicos y regresión tumoral completa in vivo en los tratamientos combinados de G3139 con docetaxel. Por lo tanto, Bcl-2 representa una diana muy atractiva para el desarrollo de una nueva terapia para el tratamiento de muchas formas de cánceres.

Las limitaciones asociadas con el uso de moléculas grandes, tales como oligonucleótidos, proteínas y polipéptidos, como agentes terapéuticos incluye una mala disponibilidad oral, una mala estabilidad in vivo y un alto coste. Serían

productos terapéuticos más deseables moléculas pequeñas permeables a la célula, no peptídicas, que se unieran a Bcl-2 y bloquearan la función antiapoptótica en el cáncer y promovieran... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula 1:

o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que

Y es -C (O) -; X es -N (R11) -; X' representa independientemente para cada caso O, N (R10) , o S; tanto m como n son 1; R1 es alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, tiene la fórmula 1a o 1b:

en las que

n' representa independientemente para cada caso 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;

R12 representa independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, heteroarilo o aralquilo; en las que cualesquiera dos casos de R12 pueden estar conectados por un enlace covalente;

Ar1 es un arilo monocíclico o bicíclico con 6-14 átomos en el anillo; o es un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 514 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N;

W es un enlace; o una cadena alquilo, alquenilo o alquinilo bivalente;

Z es un enlace, - (C (R12) 2) n-, o -X' (C (R12) 2) n-;

R13 y R14 son independientemente H, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo,

heteroaralquilo, o -A1-A2-A3; o R13 y R14 tomados juntos forman un anillo monocíclico o policíclico; o R13 y R14 tomados junto con R15 forman un anillo cicloalquenilo, un anillo aromático o un anillo heteroaromático;

R15 es haluro, hidroxilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aciloxi, -N (R10) 2, acilamino, aralquilo, nitro, aciltio, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR10, -CO2R10, -N (R10) CO2R10, -OC (O) N (R10) 2, -N (R10) SO2R19, -N (R10) C (X') N (R19) 2, N (R10) (C (R9) 2) n-A1-A2-A3, - (C (R9) 2) n-halógeno o -CH2O-heterociclilo; o R15 tomado junto con R13 y R14 forman un

anillo cicloalquenilo, un anillo aromático o un anillo heteroaromático;

R16 representa independientemente para cada caso H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, haluro, hidroxilo, alcoxilo, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, aralquilamino, nitro, aciltio, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR10, -CO2R10, -N (R10) CO2R10, -OC (O) N (R10) 2, -N (R10) SO2R10 o -N (R10) C (X') N (R10) 2; en las que cualesquiera dos casos de R16 pueden estar conectados por un enlace covalente para formar un anillo;

Ar2 representa independientemente para cada caso un arilo monocíclico o bicíclico con 6-14 átomos en el anillo; o es un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 5-14 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N;

X1 representa independientemente para cada caso un enlace, O, S, S (O) , S (O) 2, S (O) 3, amino, di-radical alquilamino, di-radical alcoxilo, di-radical alquilo, di-radical alquenilo, di-radical alquinilo, amido, carbonilo,

N (R10) CO2-, -OC (O) N (R10) - o -N (R10) C (X') N (R10) -;

X2 representa independientemente para cada caso H, haluro, hidroxilo, alcoxilo, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino,

arilamino, acilamino, aralquilamino, nitro, aciltio, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR10, -CO2R10, -N (R10) CO2R10, OC (O) N (R10) 2, -N (R10) SO2R10, -N (R10) C (X') N (R10) 2, o -CH2O-heterociclilo; y q representa independientemente para cada caso 1, 2, 3, 4 ó 5; tanto R2 como R7 son hidroxilo;

R6 es metilo, etilo o propilo; y R3, R4, y R5 son H R8 es H, un alquilo o alquenilo ramificado o no ramificado, cicloalquilo, heterocicloalquilo, bicicloalquilo, un enlace a R7, heterocicloalquilo sustituido con un grupo aralquilo, o tiene la fórmula 1c:

en la que

p es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y R17 es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, alcoxilo, heteroarilo, -OR18, -SR18, -N (R18) 2, -N (R10) CO2-alquilo, -CO2R10, -C (O) N (R10) arilo, o un anillo policíclico que contiene 8-14 átomos de carbono; en la que R18 es independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, aralquilo, acilo, -A1-A2-A3, o -CR9=CR9 (C (R9) 2) nCR9=C (R9) 2; o dos R18 tomados juntos forman un anillo;

R9 representa independientemente para cada caso H o alquilo;

R10 y R11 representan independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R19 representa independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, heteroarilo,

heteroaralquilo, o -A1-A2-A3;

cada uno de A1 yA3 representa independientemente para cada caso alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo; A2 representa independientemente para cada caso O, N (R10) , S o un enlace; y la configuración estereoquímica en cualquier estereocentro de un compuesto representado por 1 es R, S, o una

mezcla de estas configuraciones.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula 1d:

en la que R1a tiene la fórmula 1e 1f:

en las que

W es un enlace; o una cadena alquilo, alquenilo o alquinilo bivalente;

Z es un enlace, - (C (R12) 2) . o -O (C (R12) 2) n-;

R13 y R14 son independientemente H, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, o -A1-A2-A3; o R13 y R14 tomados juntos forman un anillo monocíclico o policíclico; o R13 y R14 tomados junto con R15 forman un anillo cicloalquenilo, un anillo aromático o un anillo heteroaromático;

R15 es haluro, hidroxilo, alcoxilo, arilo, ariloxi, aciloxi, -N (R10) 2, acilamino, aralquilo, nitro, aciltio, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR10, -CO2R10, -N (R10) CO2R10, -OC (O) N (R10) 2, -N (R10) SO2R19, -N (R10) C (O) N (R19) 2,

N (R10) (C (R9) 2) n-A1-A2-A3, - (C (R9) 2) n-halógeno, o -CH2O-heterociclilo; o R15 tomado junto con R13 y R14 forman un anillo cicloalquenilo, un anillo aromático o un anillo heteroaromático;

Ar2 representa independientemente para cada caso un arilo monocíclico o bicíclico con 6-14 átomos en el anillo; o es un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 5-14 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N;

X1 es un enlace, O, S, S (O) , S (O) 2, S (O) 3, amino, di-radical alquilamino, di-radical alcoxilo, di-radical alquilo, diradical alquenilo, di-radical alquinilo, amido, carbonilo, -N (R10) CO2R10, -OC (O) N (R10) 2, o -N (R10) C (O) N (R10) 2;

X2 representa independientemente para cada caso H, haluro, hidroxilo, alcoxilo, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, aralquilamino, nitro, aciltio, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR10, -CO2R10, -N (R10) CO2R10, OC (O) N (R10) 2, -N (R10) SO2R10, -N (R10) C (O) N (R10) 2 o -CH2O-heterociclilo; y

q es 1, 2, 3, 4 ó 5; y

R8a es H, un alquilo o alquenilo ramificado o no ramificado, cicloalquilo, heterocicloalquilo, bicicloalquilo, un enlace a R7, heterocicloalquilo sustituido con un grupo aralquilo, o tiene la fórmula 1g:

en la que

p es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y

R17 es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, alcoxilo, heteroarilo, -OR18, -SR18, -N (R18) 2, -N (R10) CO2-alquilo, -CO2R10, -C (O) N (R10) arilo, o un anillo policíclico que contiene 8-14 átomos de carbono; donde R18 es independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, aralquilo, acilo, -A1-A2-A3, o -CR9=CR9 (C (R9) 2) nCR9=C (R9) 2; o dos R18 tomados juntos forman un anillo.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que

R13 y R14 son independientemente H, alquilo, arilo, o -A1-A2-A3; o R13 y R14 tomados juntos forman un anillo monocíclico o policíclico; o R13 y R14 tomados junto con R15 forman un anillo cicloalquenilo o un anillo heteroaromático;

R15 es haluro, hidroxilo, alcoxilo, arilo, ariloxi, aciloxi, -N (R10) 2, acilamino, aralquilo, -N (R10) SO2R19, o 35 N (R10) C (O) N (R19) 2.

4. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R8a es bicicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido con un grupo aralquilo, o tiene la fórmula 1g:

en la que

p es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y

R17 es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, alcoxilo, heteroarilo, -OR18, -SR18, -N (R18) 2, o un anillo 5 policíclico que contiene 8-14 átomos de carbono; en la que R18 es independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, aralquilo, acilo o -A1-A2-A3.

5. El compuesto de la reivindicación 2, en el que W es una cadena alquinilo y Z es un enlace.

6. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R13 y R14 son H y R15 es acilamino.

7. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R13 y R14 tomados juntos forman un anillo ciclohexilo y R15 es un 10 grupo amino.

8. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R8a es un bicicloalquilo.

9. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R8a tiene la fórmula 1g y R17 es N (CH3) Ph.

10. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R1a es:

11. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R8a es:

12. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R8a es

y R1a es:

13. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R1a es

14. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R8a es

15. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R1a es

y R8a es

16. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

17. Un compuesto de fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1 o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que

R1 tiene la fórmula 2a o 2b:

en las que n' representa independientemente para cada caso 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; R12 representa independientemente para cada caso H o alquilo; en las que cualesquiera de dos casos de R12

pueden estar conectados por un enlace covalente;

Ar1 es un arilo monocíclico o bicíclico con 6-14 átomos en el anillo; o es un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 514 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N; W es un enlace; o una cadena alquilo, alquenilo o alquinilo bivalente; Z es un enlace, - (C (R12) 2) n- o -O (C (R12) 2) n-; R13 y R14 son independientemente H, alquilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, o -A1-A2-A3; o

R13 y R14 tomados juntos forman un anillo monocíclico o policíclico; o R13 y R14 tomados junto con R15 forman un

anillo cicloalquenilo o un anillo heteroaromático; R15 es haluro, hidroxilo, alcoxilo, arilo, ariloxi, aciloxi, -N (R10) 2, acilamino, nitro, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR10, -CO2R10, -N (R10) CO2R10, -OC (O) N (R10) 2, -N (R10) SO2R19, -N (R10) C (O) N (R19) 2, -N (R10) (C (R9) 2) n-A1-A2-A3, (C (R9) 2) n-halógeno, o -CH2O-heterociclilo; o R15 tomado junto con R13 y R14 forman un anillo cicloalquenilo o un anillo heteroaromático;

R16 representa independientemente para cada caso H o alquilo; Ar2 representa independientemente para cada caso un arilo monocíclico o bicíclico con 6-14 átomos en el anillo; o es

un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 5-14 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N; X1 es un enlace u O; X2 representa independientemente para cada caso H, haluro, hidroxilo, alcoxilo, amino, alquilamino o arilamino; y q es 1 ó 2; A2 representa independientemente para cada caso O o un enlace; y la configuración estereoquímica en cualquier estereocentro de un compuesto representado por 2 es R, S, o una

mezcla de estas configuraciones.

18. Un compuesto de fórmula 1, de acuerdo con la reivindicación 1 o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que en las que

n' representa independientemente para cada caso 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;

R12 representa independientemente para cada caso H o alquilo; en las que cualesquiera dos casos de R12 pueden estar conectados por un enlace covalente;

Ar1 es un arilo monocíclico o bicíclico con 6-14 átomos en el anillo; o es un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 514 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N;

W es un enlace; o una cadena alquilo, alquenilo o alquinilo bivalente;

Z es un enlace, - (C (R12) 2) n- o -O (C (R12) 2) n-;

R13 y R14 son independientemente H, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, o -A1-A2-A3; o R13 y R14 tomados juntos forman un anillo monocíclico o policíclico; o R13 y R14 tomados junto con R15 forman un anillo cicloalquenilo, un anillo aromático o un anillo heteroaromático;

R15 es haluro, hidroxilo, alcoxilo, arilo, ariloxi, aciloxi, -N (R10) 2, acilamino, aralquilo, nitro, aciltio, carboxamida,

carboxilo, nitrilo, -COR10, -CO2R10, -N (R10) CO2R10, -OC (O) N (R10) 2, -N (R10) SO2R, g. -N (R10) C (O) N (R19) 2, N (R10) (C (R9) 2) n-A1-A2-A3, - (C (R9) 2) n-halógeno, -CH2O-heterociclilo; o R15 tomado junto con R13 y R14 forman un anillo cicloalquenilo, un anillo aromático o un anillo heteroaromático;

R16 representa independientemente para cada caso H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, haluro, hidroxilo, alcoxilo, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, aralquilamino, nitro, aciltio, carboxamida,

carboxilo, nitrilo, -COR10, -CO2R10, -N (R10) CO2R10, -OC (O) N (R10) 2, -N (R10) SO2R10, o -N (R10) C (O) N (R10) 2; en las que cualesquiera dos casos de R16 pueden estar conectados por un enlace covalente para formar un anillo;

Ar2 representa independientemente para cada caso un arilo monocíclico o bicíclico con 6-14 átomos en el anillo; o es un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 5-14 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N;

X1 representa independientemente para cada caso un enlace, O, S, S (O) , S (O) 2, S (O) 3, amino, di-radical alquilamino, di-radical alcoxilo, di-radical alquilo, di-radical alquenilo, di-radical alquinilo, amido, carbonilo, N (R10) CO2-, -OC (O) N (R10) - o -N (R10) C (O) N (R10) -;

X2 representa independientemente para cada caso H, haluro, hidroxilo, alcoxilo, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, aralquilamino, nitro, aciltio, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR10, -CO2R10, -N (R10) CO2R10,

OC (O) N (R10) 2, -N (R10) SO2R10, -N (R10) C (O) N (R10) 2, o -CH2O-heterociclilo; y

q representa independientemente para cada caso 1, 2, 3, 4 ó 5;

R8 es un alquilo ramificado o no ramificado, bicicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido con un grupo aralquilo, o tiene la fórmula 3c:

en la que p es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y R17 es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R18) 2, -OR18, o -CO2R10; en la que R18 es

independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, aralquilo, -A1-A2-A3, o -CR9=CR9 (C (R9) 2) nCR9=C (R9) 2; o dos R18

tomados juntos forman un anillo; R9 representa independientemente para cada caso H o alquilo; cada uno de R10 y R11 representan independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo,

heteroarilo o heteroaralquilo;

R19 representa independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o -A1-A2-A3; A2 representa independientemente para cada caso O o un enlace; y la configuración estereoquímica en cualquier estereocentro de un compuesto representado por 3 es R, S, o una

mezcla de estas configuraciones.

19. Un compuesto de fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1 o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R1 es alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, tiene la fórmula 4a o 4b:

en las que

n' representa independientemente para cada caso 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;

R12 representa independientemente para cada caso H o alquilo; en las que cualesquiera dos casos de R12 pueden estar conectados por un enlace covalente;

Ar1 es un arilo monocíclico o bicíclico con 6-14 átomos en el anillo; o es un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 514 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N;

W es un enlace; o una cadena alquilo, alquenilo o alquinilo bivalente;

Z es un enlace, - (C (R12) 2) n- o -O (C (R12) 2) n-;

R13 y R14 son independientemente H, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, o -A1-A2-A3; o R13 y R14 tomados juntos forman un anillo monocíclico o policíclico; o R13 y R14 tomados junto con R15 forman un anillo cicloalquenilo, un anillo aromático o un anillo heteroaromático;

R15 es haluro, hidroxilo, alcoxilo, arilo, ariloxi, aciloxi, -N (R10) 2, acilamino, aralquilo, nitro, aciltio, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR10, -CO2R10, -N (R10) CO2R10, -OC (O) N (R10) 2, -N (R10) SO2R19, -N (R10) C (O) N (R19) 2, N (R10) (C (R9) 2) n-A1-A2-A3, - (C (R9) 2) n-halógeno, -CH2O-heterociclilo; o R15 tomado junto con R13 y R14 forman un anillo cicloalquenilo, un anillo aromático o un anillo heteroaromático;

R16 representa independientemente para cada caso H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, haluro,

hidroxilo, alcoxilo, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, aralquilamino, nitro, aciltio, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR10, -CO2R10, -N (R10) CO2R10, -OC (O) N (R10) 2, -N (R10) SO2R10, o -N (R10) C (O) N (R10) 2; en las que cualesquiera dos casos de R16 pueden estar conectados por un enlace covalente para formar un anillo;

Ar2 representa independientemente para cada caso un arilo monocíclico o bicíclico con 6-14 átomos en el anillo; o es un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 5-14 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo

son independientemente S, O o N;

X1 representa independientemente para cada caso un enlace, O, S, S (O) , S (O) 2, S (O) 3, amino, di-radical alquilamino, di-radical alcoxilo, di-radical alquilo, di-radical alquenilo, di-radical alquinilo, amido, carbonilo, N (R10) CO2-, -OC (O) N (R10) - o -N (R10) C (O) N (R10) -;

X2 representa independientemente para cada caso H, haluro, hidroxilo, alcoxilo, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino,

arilamino, acilamino, aralquilamino, nitro, aciltio, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR10, -CO2R10, -N (R10) CO2R10, OC (O) N (R10) 2, -N (R10) SO2R10, -N (R10) C (O) N (R10) 2, o -CH2O-heterociclilo; y

q representa independientemente para cada caso 1, 2, 3, 4 ó 5; la configuración estereoquímica en cualquier estereocentro de un compuesto representado por 4 es R, S, o una mezcla de estas configuraciones.

20. Un compuesto representado por la fórmula 5:

o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: Y es -C (O) -; X es -N (R11) -; tanto m como n son 1;

R1 es alquilo, aralquilo, heteroalquilo, o tiene la fórmula 5a o 5b:

en las que:

n' representa independientemente para cada caso 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;

R12 representa independientemente para cada caso H o alquilo; en las que cualesquiera dos casos de R12 pueden 15 estar conectados por un enlace covalente;

Ar1 es un arilo monocíclico o bicíclico con 6-14 átomos en el anillo; o es un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 514 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N; o Ar1 se representa por la fórmula 5c:

en la que,

T independientemente para cada caso es H, haluro, alquilo ramificado o no ramificado, alquenilo, alilo, alcoxi, arilo, aralquilo, hidroxilo, amino, aminoalquilo, amido, carboxamida, cicloalquilo, cicloalqueno, bicicloalquilo, bicicloalqueno, cicloalcalquilo, heteroaromático, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclalquilo, haloalquilo, éster; carboxílico, bis arilo, bis aril éter, arilo heterocíclico sustituido, o dos T tomados juntos forman un anillo aromático o

no aromático; y

p es 0, 1, 2, 3 ó 4;

W es un enlace; o un grupo alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo bivalente; Z es un enlace; H -SR; -S (O) 2R; -NRSO2R; -S (O) R; -N (R) 2; -C (O) R; -CO2R; -C (O) N (R) 2; -C (S) N (R) 2; CH2C (O) heterociclilo; -NRC (O) R; -NRCO2R; -OC (O) N (R) 2; -NRC (O) (C (R9) 2) nN (R) 2; -NC (O) CH (R) 2; -C (=NR) N (R) 2; -C (=NR) R; hidroxialquilo; o arilo mono o bicíclico, heteroarilo o heterociclilo; en la que: 5 R independientemente para cada caso es H, alquilo ramificado o no ramificado, alquenilo, alilo, alcoxi, haloalquilo,

acilo, mesilato, tosilato, aralquilo, éster, - (C (R9) 2) nT, -CH ( (C (R9) 2) nT) 2, o dos R tomados juntos forman un anillo aromático o no aromático; tanto R2 como R7 son hidroxilo; cada uno de R3 y R6 representa independientemente para cada caso H, hidroxilo, alquilo o perhaloalquilo;

cada uno de R4 y R5 representa independientemente para cada caso H o alquilo; y

R8 es H, un alquilo o alquenilo ramificado o no ramificado, cicloalquilo, heterocicloalquilo, bicicloalquilo, un aminoalquilo ramificado o no ramificado, o heterocicloalquilo sustituido con un grupo aralquilo; R9, R10 y R11 representan independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalcalquilo,

heteroarilo o heteroaralquilo;

con la condición de que Ar1, W y Z puedan estar sustituidos adicionalmente con uno o más grupos seleccionados entre los siguientes: haluro, arilo, alcamino, amido, alcoxilo, éter, -NO2, hidroxilo, -NR2, o -CN; de que cuando Ar1, W y Z sean aplicables, puedan estar unidos entre sí en las posiciones orto, meta o para; y la configuración estereoquímica en cualquier estereocentro de un compuesto representado por 5 es R, S, o una

mezcla de estas configuraciones.

21. El compuesto de la reivindicación 20, en el que R6 es metilo o etilo.

22. El compuesto de la reivindicación 20, en el que R8 es bicicloalquilo.

23. El compuesto de la reivindicación 20, en el que R1 tiene la fórmula 5a.

24. El compuesto de la reivindicación 20, en el que R1 tiene la fórmula 5a, en la que R12 es H o metilo o en la que Ar1 25 es un anillo benceno.

25. El compuesto de la reivindicación 20, en el que R1 tiene la fórmula 5b, en la que R12 es H o metilo.

26. El compuesto de la reivindicación 20, en el que R1 tiene la fórmula 5b, en la que n es 4.

27. El compuesto de la reivindicación 20, en el que R1 tiene la fórmula 5b y Z es N (R) 2.

28. El compuesto de la reivindicación 20, en el que el compuesto tiene la fórmula 5d o 5e:

en las que: R1 tiene la fórmula 5f:

en la que: L es N o CR.

29. El compuesto de la reivindicación 28, en el que L es CR, R es H, W es un anillo benceno y Z es -C (O) N (R) 2.

30. El compuesto de la reivindicación 28, en el que L es CR, R es alcoxi, W es un anillo benceno y Z es -C (O) N (R) 2.

31. El compuesto de la reivindicación 28, en el que L es CR, R es OMe, W es un anillo benceno y Z es -C (O) N (R) 2.

32. El compuesto de la reivindicación 28, en el que L es CR, R es OEt, W es un anillo benceno y Z es -C (O) N (R) 2.

33. El compuesto de la reivindicación 28, en el que L es CR, R es OCH2 (ciclopropilo) , W es un anillo benceno y Z es -C (O) N (R) 2.

34. El compuesto de la reivindicación 28, en el que L es CR, R es H, W es un anillo benceno y Z es H.

35. El compuesto de la reivindicación 28, en el que L es CR, R es H, W es -CH2- y Z es -N (R) 2.

36. El compuesto de la reivindicación 28, en el que L es CR, R es OMe, W es -CH2- y Z es -N (R) 2.

37. El compuesto de la reivindicación 8, en el que L es CR, R es H, W es un anillo piperazina y Z es -C (S) N (R) 2 o C (O) N (R) 2.

38. El compuesto de la reivindicación 8, en el que L es CR, R es H, W es un enlace y Z es N (R) 2; -NRCO2R; OC (O) N (R) 2; o NRC (O) (C (R9) 2) nN (R) 2.

39. Un compuesto de fórmula 5g:

en la que R1 es

40. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

41. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores; y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

42. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40 para su uso en un procedimiento para tratar un trastorno mediado por bcl.

43. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno mediado por bcl, que comprende la etapa de:

coadministrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente quimioterapéutico y una cantidad terapéuticamente eficaz del medicamento.

44. El compuesto de la reivindicación 42 o el uso de la reivindicación 43, en el que el trastorno mediado por bcl es cáncer o una enfermedad neoplásica.

45. El compuesto o uso de la reivindicación 44, en donde dicho cáncer o enfermedad neoplásica se selecciona entre el grupo que consiste en leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, mieloblástica, promielocítica, mielomonocítica, monocítica, eritroleucemia, leucemia crónica, leucemia mielocítica crónica (granulocítica) , leucemia linfocítica crónica, policitemia vera, enfermedad de Hodgkin, enfermedad no Hodgkin; mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom, enfermedad de cadena pesada, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, adenocarcinoma, carcinoma de glándula sudorípara, carcinoma de glándula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma de conducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilm, cáncer cervical, cáncer uterino, tumor testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma microcítico de pulmón, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma y cáncer endometrial.

46. El compuesto o uso de la reivindicación 44, en donde el cáncer es linfoma folicular, linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma de células del manto, leucemia linfocítica crónica, cáncer de próstata, cáncer de mama, neuroblastoma, carcinoma colorrectal, endometrial, de ovario, cáncer de pulmón, carcinoma hepatocelular, mieloma múltiple, cáncer de cabeza y cuello o testicular.

47. El compuesto o uso de la reivindicación 44, en donde el cáncer sobreexpresa una proteína Bcl.

48. El compuesto o uso de la reivindicación 44, en donde el cáncer es dependiente de una proteína Bcl para el crecimiento y la supervivencia.

49. El compuesto o uso de la reivindicación 44, en donde dicha proteína Bcl es Bcl-2 o Bcl-xL.

50. El compuesto o uso de la reivindicación 44, en donde el cáncer presenta una translocación cromosómica 10 t (14;18) .

51. El compuesto de la reivindicación 42 o el uso de la reivindicación 43, en donde dicho compuesto o compuestos se administran por vía parenteral.

52. El compuesto de la reivindicación 42 o el uso de la reivindicación 43, en donde dicho compuesto o compuestos se administran por vía intramuscular, intravenosa, subcutánea, oral, tópica o intranasal.

53. El compuesto de la reivindicación 42 o el uso de la reivindicación 43, en donde dicho compuesto o compuestos se administran por vía sistémica.

54. El compuesto de la reivindicación 42 o el uso de la reivindicación 43, en dpnde dicho paciente es un mamífero, preferentemente un primate, más preferentemente un ser humano.