Derivados de ácido bifeniloxiacético para el tratamiento de enfermedad respiratoria.

Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable:

en la que:

X es halógeno o alquilo C1-2, que puede estar sustituido por uno o más átomos de halógeno;

A y E se independientemente seleccionan de halógeno, SO2NR3R4, SOnR5 (n = 1 o 2), CONR3R4, o alquilo C1-3 que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno;

D es hidrógeno o flúor;

R1 y R2 independientemente representan un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C1-3;

o

R1 y R2 juntos pueden formar un anillo de 3 a 8 eslabones que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S, NR6 y opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-C3;

R3 y R4 independientemente representan hidrógeno, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-6, estando los últimos dos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, cicloalquilo C3-C7, OR6 y NR7R8;

o

R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 eslabones que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S(O)n (donde n = 0, 1 o 2), NR8, y estar opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo C1-3;

R5 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-7, que puede estar opcionalmente sustituido por átomos de halógeno;

R6 es hidrógeno o alquilo C1-C6;

R7 y R8 independientemente representan hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7

o

R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 eslabones como se definió anteriormente para R3 y R4, con la condición de que el compuesto no

ácido [[4''-(aminosulfonil)-2'',5''-difluoro-5-(trifluorometil)[1,1''-bifenil]-2-il]oxi]acético o

ácido [[3'',4''-difluoro-5-(trifluorometil)[1,1''-bifenil]-2-il-oxi]acético.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2005/003255.

Solicitante: ASTRAZENECA AB.

Nacionalidad solicitante: Suecia.

Dirección: 151 85 SÖDERTÄLJE SUECIA.

Inventor/es: BIRKINSHAW,TIMOTHY,NICHOLAS, MOHAMMED,RUKHSANA,TASNEEM, LUKER,TIMOTHY,JON.

Fecha de Publicación: 5 de Septiembre de 2012.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07C235/42 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 235/00 Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida la estructura carbonada de la parte ácida por átomos de oxígeno. › con átomos de carbono de grupos carboxamido unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros y átomos de oxígeno, unidos por enlaces sencillos, unidos a la misma estructura carbonada.
C07C317/22 C07C […] › C07C 317/00 Sulfonas; Sulfóxidos. › con grupos sulfona o sulfóxido unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros de la estructura carbonada.
C07D207/10 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p.ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
C07D261/02 C07D […] › C07D 261/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de oxazol-1,2 u oxazol-1,2 hidrogenado. › no condensados con otros ciclos.

PDF original: ES-2335425_T3.pdf

Fragmento de la descripción:

Derivados de ácido bifeniloxiacético para el tratamiento de enfermedades respiratorias.

La presente invención se refiere a ácidos fenoxiacéticos sustituidos como compuestos farmacéuticos útiles para tratar trastornos respiratorios, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a procedimientos para su preparación.

Derivados del ácido 2-(fenilamino)bencenoacético útiles en el tratamiento del asma se describen en el documento WO 99/11605 A.

El documento EPA 1 170 594 describe métodos para la identificación de compuestos útiles para el tratamiento de estados de enfermedad mediados por la prostaglandina D2, un ligando para el receptor huérfano CRTH2. El documento GB 1356834 describe una serie de compuestos que se dice que poseen actividad anti-inflamatoria, analgésica y antipirética. Se ha descubierto que determinados ácidos fenoxiacéticos son activos en el receptor CRTH2, tales como los derivados sustituidos del ácido fenoxiacético descritos en el documento WO 2004/089885, y como consecuencia cabe esperar que sean potencialmente útiles para el tratamiento de varias enfermedades respiratorias, incluyendo el asma y COPD.

En un primer aspecto la invención proporciona por lo tanto un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que:

X es halógeno o alquilo C_1-2, que puede estar sustituido por uno o más átomos de halógeno;

A y E se independientemente seleccionan de halógeno, SO₂NR³R⁴, SO_nR⁵ (n = 1 o 2), CONR³R⁴, o alquilo C_1-3 que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno;

D es hidrógeno o flúor;

R¹ y R² independientemente representan un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C_1-3; o R¹ y R² juntos pueden formar un anillo de 3 a 8 eslabones que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S, NR⁶ y opcionalmente sustituido por uno o más alquilo C₁-C₃;

R³ y R⁴ independientemente representan hidrógeno, cicloalquilo C₃-C₇ o alquilo C_1-6, estando los últimos dos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, cicloalquilo C₃-C₇, OR⁶ y NR⁷R⁸;

R³ y R⁴ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 eslabones que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S(O)_n (donde n = 0, 1 o 2), NR⁸, y estar opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo C_1-3;

R⁵ es alquilo C₁-C₆ o cicloalquilo C_3-7, que puede estar opcionalmente sustituido por átomos de halógeno;

R⁶ es hidrógeno o alquilo C₁-C₆;

R⁷ y R⁸ independientemente representan hidrógeno, alquilo C_1-6 o cicloalquilo C_3-7

R⁷ y R⁸ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado 3 a 8 eslabones como ha definido anteriormente para R³ y R⁴, con la condición de que el compuesto no sea ácido [[4'-(aminosulfonil)-2',5'-difluoro-5-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]acético o ácido [[3',4'-difluoro-5-(trifluorome- til)[1,1'-bifenil]-2-il-oxi]acético.

En el contexto de la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, un grupo alquilo o un resto alquilo en un grupo sustituyente, puede ser lineal o ramificado.

Anillos heterocíclicos como se definen para R³ y R⁴ o R⁷ y R⁸ significa heterociclos saturados, cuyos ejemplos incluyen morfolina, acetidina, pirrolidina, piperidina y piperazina.

Preferiblemente X es trifluorometilo, cloro o fluoro.

Preferiblemente A y E independientemente representan trifluorometilo, alquilo C_1-3, halógeno, SOR⁵, SO₂R⁵, CONR³R⁴ o SO₂NR³R⁴. Más preferiblemente A y E independientemente representan trifluorometilo, metilo, fluoro, cloro, SO₂Me, SO₂Et, SO₂iPr, SO₂NR³R⁴ o CONR³R⁴.

Más preferiblemente A es trifluorometilo, metilo, fluoro o cloro.

Más preferiblemente E es SO₂Me, SO₂Et, SO₂iPr, SO₂NR³R⁴ donde R³ y R⁴ conjuntamente forman un anillo de morfolina o E es CONR³R⁴ donde R³ y R⁴ conjuntamente forman un anillo de pirrolidina, piperidina, acetidina o isoxazolina, cada una opcionalmente sustituida con halógeno o alquilo C₁-C₃, o E es CONR³R⁴ donde R³ y R⁴ independientemente representan hidrógeno, cicloalquilo C₃-C₇ o alquilo C_1-6. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados.

Más preferiblemente E es SO₂Me, SO₂Et, SO₂NR³R⁴ donde R³ y R⁴ conjuntamente forman un anillo de morfolina o E es CONR³R⁴ donde R³ y R⁴ conjuntamente forman un anillo de pirrolidina, piperidina, acetidina o isoxazolina, cada una opcionalmente sustituida con fluoro o metilo, o E es CONR³R⁴ donde R³ y R⁴ independientemente representan hidrógeno, cicloalquilo C₃-C₇ o alquilo C_3-6. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados.

Preferiblemente R¹ y R² son independientemente hidrógeno o alquilo C_1-3, más preferiblemente R¹ y R² son ambos hidrógeno o uno es hidrógeno e el otro es metilo.

Preferiblemente D es hidrógeno o flúor, más preferiblemente hidrógeno.

Los sustituyentes preferidos A, D, E, X, R¹ y R² son los ilustrados en la presente memoria. Los compuestos preferidos de la invención incluyen:

Ácido (2S)-2-[[4'-(metilsulfonil)-3',5-bis(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;

ácido [[3',5-dicloro-4'-(metilsulfonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]acético;

ácido [[3',5-dicloro-4'-(metilsulfinil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]acético;

ácido (2S)-2-[[3',5-dicloro-4'-(metilsulfonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]propanoico;

ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[2,5-difluoro-4-(4-morfolinilsulfonil)fenoxi]fenoxi]-propanoico;

ácido [[3'-fluoro-4'-[(1-metiletil)sulfonil]-5-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético;

ácido [[5-cloro-4'-(metilsulfonil)-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético;

ácido [[5-fluoro-4'-(metilsulfonil)-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético;

ácido [[4'-(etilsulfonil)-3',5-bis(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]acético;

ácido (2S)- 2-[[4'-(etilsulfonil)-3',5-bis(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]propanoico;

ácido [[5-cloro-4'-(4-morfolinilsulfonil)-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]acético;

ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-(4-morfolinilsulfonil)-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]propanoico;

ácido [[5-cloro-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]acético;

ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]propanoico;

ácido [[5-cloro-4'-(etilsulfonil)-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]acético;

ácido (2S)- 2-[[5-cloro-4'-(metilsulfonil)-(3'-trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]propanoico;

ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-(metilsulfonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]propanoico;

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Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable:

en la que:

X es halógeno o alquilo C_1-2, que puede estar sustituido por uno o más átomos de halógeno;

A y E se independientemente seleccionan de halógeno, SO₂NR³R⁴, SO_nR⁵ (n = 1 o 2), CONR³R⁴, o alquilo C_1-3 que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno;

D es hidrógeno o flúor;

R¹ y R² independientemente representan un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C_1-3;

R¹ y R² juntos pueden formar un anillo de 3 a 8 eslabones que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S, NR⁶ y opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C₁-C₃;

R⁵ es alquilo C₁-C₆ o cicloalquilo C_3-7, que puede estar opcionalmente sustituido por átomos de halógeno;

R⁶ es hidrógeno o alquilo C₁-C₆;

R⁷ y R⁸ independientemente representan hidrógeno, alquilo C_1-6 o cicloalquilo C_3-7

R⁷ y R⁸ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 eslabones como se definió anteriormente para R³ y R⁴, con la condición de que el compuesto no

ácido [[4'-(aminosulfonil)-2',5'-difluoro-5-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]acético o

ácido [[3',4'-difluoro-5-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il-oxi]acético.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que X es cloro, flúor o trifluorometilo.

3. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 2 anteriores en que A y E independientemente representan trifluorometilo, alquilo C_1-3, halógeno, SOR⁵, SO₂R⁵, CONR³R⁴ o SO₂NR³R⁴.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en que D es hidrógeno o flúor;

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en que R¹ y R² son ambos hidrógeno.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en que uno de R¹ y R² es hidrógeno y el otro es metilo.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 seleccionado de: