Derivados de tetraciclina para el tratamiento de infecciones bacterianas, virales y parasitarias.

Un compuesto de tetraciclina sustituida de fórmula (VIIa):**Fórmula**

En donde R9m* es oxazolilo no sustituido o sustituido,

oxadiazolilo no sustituido o sustituido, isoxazolilo no sustituido o sustituido, pirazolilo no sustituido o sustituido, tiazolilo no sustituido o sustituido, metilimidazolilo, o -CONR9maR9mb; y R9ma es hidrógeno y R9mb es hidroxilo, alquilo, hidroxialquilo, arilo o alcoxi; o R9ma es alquilo y R9mb es alquilo o hidroxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivados de tetraciclina para el tratamiento de infecciones bacterianas, virales y parasitarias Antecedentes de la invención El desarrollo de los antibióticos de tetraciclina fue el resultado directo de una selección sistemática de las muestras de suelo recolectadas en muchas partes del mundo en busca de la evidencia de microorganismos capaces de producir composiciones bactericidas y/o bacteriostáticas. El primero de estos nuevos compuestos se introdujo en 1948 bajo el nombre clortetraciclina. Dos años más tarde, la oxitetraciclina se pudo a su disposición. La elucidación de la estructura química de estos compuestos confirmó su similitud y proporcionó las bases analíticas para la producción de un tercer miembro de este grupo en 1952, la tetraciclina. Una nueva familia de los compuestos de tetraciclina, sin el grupo metilo unido al anillo presente en las tetraciclinas anteriores, se elaboró en 1957 y se puso a disposición del público en el año 1967; y la minociclina estuvo en uso en 1972.

Recientemente, los esfuerzos de investigación se han centrado en el desarrollo de nuevas composiciones de antibiótico de tetraciclina eficaces bajo diferentes condiciones terapéuticas y rutas de administración. También se han investigado nuevos análogos de tetraciclina que pueden llegar a ser iguales o más eficaces que los compuestos de tetraciclina originalmente introducidos. Ejemplos incluyen las Patentes de los Estados Unidos Nos. 2, 980, 584; 2, 990, 331; 3, 062, 717; 3, 165, 531; 3, 454, 697; 3, 557, 280; 3, 674, 859; 3, 957, 980; 4, 018, 889; 4, 024, 272; y 4, 126, 680. Estas patentes son representativas del rango de composiciones de tetraciclinas farmacéuticamente activas y análogas de las tetraciclinas.

Históricamente, poco después de su desarrollo inicial e introducción, se encontró que las tetraciclinas son altamente eficaces farmacológicamente contra rickettsiae; un número de bacterias gram-positivas y gram-negativas; y los agentes responsables de linfogranuloma venéreo, conjuntivitis de inclusión y la psitacosis. Por lo tanto, las tetraciclinas se conocían como antibióticos de "amplio espectro". Con el posterior establecimiento de su actividad antimicrobiana in vitro, efectividad en infecciones experimentales, y propiedades farmacológicas, las tetraciclinas como una clase llegaron a ser ampliamente utilizadas rápidamente para fines terapéuticos. Sin embargo, este uso generalizado de las tetraciclinas para tanto enfermedades principales y secundarias como enfermedades condujo directamente a la aparición de la resistencia a estos antibióticos, incluso entre especies bacterianas altamente susceptibles tanto comensales como patogénicas (por ejemplo, neumococos y Salmonella) . El surgimiento de organismos resistentes a la tetraciclina se ha traducido en una disminución general en el uso de tetraciclinas como antibióticos de elección.

En el documento WO-A-2004064728 se describen los métodos y compuestos para el tratamiento de enfermedades con compuestos de tetraciclina que tiene una actividad terapéutica diana.

El documento WO-A-03057169 está relacionado con nuevos compuestos de tetraciclina 4-dedimetilamino sustituida. Estos compuestos de tetraciclina pueden ser utilizados para tratar numerosos estados sensibles a compuestos de tetraciclina, tales como infecciones bacterianas y neoplasias, así como otras 15 aplicaciones conocidas para los compuestos de minociclina y tetraciclina en general, tales como el bloqueo de flujo de salida de la tetraciclina y la modulación de la expresión génica.

Resumen de la invención La presente invención se refiere, al menos en parte, a compuestos de tetraciclina sustituida de fórmula VIIa:

en donde R9m* es oxazolilo no sustituido o sustituido, oxadiazolilo no sustituido o sustituido, isoxazolilo no sustituido o sustituido, pirazolilo no sustituido o sustituido, tiazolilo no sustituido o sustituido, metilimidazolilo, o -CONR9maR9mb;

R9ma es hidrógeno y R9mb es hidroxilo, alquilo, hidroxialquilo, arilo o alcoxi; o R9ma es alquilo y R9mb es alquilo o hidroxilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización, la invención se refiere, al menos en parte, a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de tetraciclina sustituida de Fórmula VIIa y un portador 5 farmacéuticamente aceptable.

En otra realización adicional, la invención se refiere, al menos en parte, a un compuesto de tetraciclina sustituida de Fórmula VIIa para el uso en métodos para el tratamiento de sujetos para los estados sensibles a la tetraciclina, por ejemplo, mediante la administración a ellos de una cantidad eficaz de dicho compuesto de tetraciclina sustituida.

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere, al menos en parte, a nuevos compuestos de tetraciclina sustituida como se ha descrito anteriormente. Estos compuestos de tetraciclina pueden ser utilizados para tratar numerosos estados sensibles a compuestos de tetraciclina, tales como infecciones bacterianas, inflamación y neoplasias, así como otras aplicaciones conocidas para los compuestos de minociclina y tetraciclina en general, tales como el bloqueo de flujo de salida de la tetraciclina y la modulación de la expresión génica. El término "compuesto de tetraciclina" incluye muchos compuestos con una estructura de anillo similar a la tetraciclina. Ejemplos de compuestos de tetraciclina incluyen: clortetraciclina, oxitetraciclina, demeclociclina, metaciclina, sanciclina, quelocardina, rolitetraciclina, limeciclina, apiciclina; clomociclina, guameciclina, megluciclina, mepilciclina, penimepiciclina, pipaciclina, etamociclina, penimociclina, etc. También se incluyen otros derivados y análogos que comprenden una estructura de cuatro anillos similar (Véase Rogalski, "Chemical Modifications of Tetracyclines, ") . La Tabla 1 representa la tetraciclina y varios otros derivados de tetraciclina conocidos.

Los compuestos de tetraciclina sustituida de la invención incluyen compuestos de Fórmula VIIa:

en donde R9m* es oxazolilo no sustituido o sustituido, oxadiazolilo no sustituido o sustituido, isoxazolilo no sustituido o sustituido, pirazolilo no sustituido o sustituido, tiazolilo no sustituido o sustituido, metilimidazolilo, o -CONR9maR9mb; y R9ma es hidrógeno y R9mb es hidroxilo, alquilo, hidroxialquilo, arilo o alcoxi; o R9ma es alquilo y R9mb es alquilo o hidroxilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En aún otra realización adicional, R9m* es oxazolilo no sustituido o sustituido, oxadiazolilo no sustituido o sustituido (por ejemplo, oxadiazolilo sustituido por un alquilo, tal como oxazolilo sustituido por isopropilo o metilo) , isoxazolilo no sustituido o sustituido, pirazolilo no sustituido o sustituido, tiazolilo no sustituido o sustituido, metilpirazolilo, o metilimidazolilo.

En aún otra realización más, R9m* es -CONR9maR9mb-; R9ma es hidrógeno y R9mb es hidroxilo, hidroxialquilo (por ejemplo, hidroxietilo) , alcoxi (por ejemplo, metoxi) , arilo (por ejemplo, fenilo) o alquilo (por ejemplo, t-butilo) . En una realización adicional, R9ma es alquilo (por ejemplo, metilo, etilo o propilo) y R9mb es alquilo (por ejemplo, metilo, etilo o propilo) o hidroxilo.

Los ejemplos de compuestos de tetraciclina sustituida de las Fórmulas VIIa incluyen:

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Métodos para sintetizar los compuestos de tetraciclina de la invención Los compuestos de tetraciclina sustituida de la invención se pueden sintetizar utilizando los métodos descritos en los siguientes esquemas y mediante el uso de técnicas reconocidas en el arte. Todos los nuevos compuestos de tetraciclina sustituida, descritos en este documento se incluyen en la invención como compuestos.

En el Esquema 1, se muestra un esquema de síntesis general para la síntesis de tetraciclinas 7-sustituidas. Se realiza un acoplamiento catalizado por paladio de un yodosanciclina (1) para formar un intermedio aldehído 7-sustituido (2) . El intermedio aldehído se reduce en presencia de una hidroxilamina para proporcionar el producto deseado (3) .

los compuestos de tetraciclina 7-y 9-sustituida se pueden sintetizar haciendo reaccionar el derivado 7-yodo-9aminoalquilo sanciclina (4) con trimetilsilileteno en presencia de un catalizador de paladio para producir el intermedio alquinilo 7-sustituido. La posterior hidrólisis ácida produce el intermedio 7-acilo (5) . La derivación adicional de la posición 9 se puede lograr por alquilación reductora del grupo amino con aldehído t-butilo, hidrógeno y paladio sobre carbono para formar el compuesto 6, que luego se puede hacer reaccionar con una hidroxilamina primaria para... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de tetraciclina sustituida de fórmula (VIIa) :

En donde R9m* es oxazolilo no sustituido o sustituido, oxadiazolilo no sustituido o sustituido, isoxazolilo no sustituido o 5 sustituido, pirazolilo no sustituido o sustituido, tiazolilo no sustituido o sustituido, metilimidazolilo, o -CONR9maR9mb; y R9ma es hidrógeno y R9mb es hidroxilo, alquilo, hidroxialquilo, arilo o alcoxi; o R9ma es alquilo y R9mb es alquilo o hidroxilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R9m* es oxazolilo no sustituido o sustituido.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R9m* es oxadiazolilo no sustituido o sustituido.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R9m* es isoxazolilo no sustituido o sustituido.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R9m* es pirazolilo no sustituido o sustituido.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R9m* es tiazolilo no sustituido o sustituido.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R9m* es metilimidazolilo.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R9m* es -CONR9maR9mb, en el cual R9ma es hidrógeno y R9mb es 15 hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, fenilo, o alquilo.

9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R9m* es -CONR9maR9mb, en el cual R9ma es alquilo y R9mb es alquilo o hidroxilo.

10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona entre el grupo que consiste de:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. El compuesto de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Un compuesto de tetraciclina sustituida de acuerdo con cualquier reivindicación precedente para uso en un método para tratar un estado sensible a la tetraciclina en un sujeto, opcionalmente en donde el estado sensible a la tetraciclina es una infección bacteriana, una infección viral, una infección parasitaria, la malaria, un proceso inflamatorio, el acné, la rosácea, o la esclerosis múltiple.

13. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de tetraciclina, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y un portador farmacéuticamente aceptable.