ANSAMICINAS DE HIDROQUINONA PARA EL TRATAMIENTO DE TUMORES DEL ESTROMA GASTROINTESTINAL.

Uso de un compuesto de ansamicina de hidroquinona representado por la fórmula 1:

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/027113.

Solicitante: INFINITY DISCOVERY, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 780 MEMORIAL DRIVE,CAMBRIDGE, MA 02139.

Inventor/es: ADAMS, JULIAN, GRENIER, LOUIS, GAO, YUN, NORMANT, EMMANUEL, PORTER, JAMES, R., BRAIN,JULIA, GEORGES-EVANGELINOS,ASIMINA,T, GRAYZEL,DAVID, PAK,ROGER,H, PALOMBELLA,VITO, TONG,JEFFREY,K, WRIGHT,JAMES,L.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 16 de Diciembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/33 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Compuestos heterocíclicos.
  • A61K31/395 A61K 31/00 […] › que tienen el nitrógeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. guanetidina o rifamicina.
  • C07D211/60 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D225/06 C07D […] › C07D 225/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de más de siete miembros, que tienen un átomo de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › condensados con un ciclo de seis miembros.
  • C07F9/6561 C07 […] › C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 9/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 5 o 15 del sistema periódico. › que contienen sistemas de dos o más heterociclos determinantes condensados entre ellos ó condensados con un carbociclo o un sistema carbocíclico común, con o sin otros heterociclos no condensados.

Clasificación PCT:

  • A61K31/395 A61K 31/00 […] › que tienen el nitrógeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. guanetidina o rifamicina.
  • A61P11/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 11/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio. › Antiasmáticos.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • A61P37/08 A61P […] › A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Agentes antialérgicos (agentes antiasmáticos A61P 11/06; antialérgicos oftálmicos A61P 27/14).

Fragmento de la descripción:

Ansamicinas de hidroquinona para el tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal.

Antecedentes de la invención

La proteína de choque térmico 90 ("Hsp90") es una proteína muy abundante que es esencial para la viabilidad celular y que exhibe funciones de acompañamiento dual. (J. Cell. Biol. (2001) 154:267-273, Trends Biochem. Sci,. (1999) 24:136-141). Juega un papel clave en la respuesta a la tensión celular por interacción con muchas proteínas después de que se haya alterado su conformación nativa por diversas tensiones ambientales, tales como choque de calor, asegurando un plegado adecuado de la proteína y evitando una agregación no específica (Pharmacological Rev. (1998) 50:493-513). Además, resultados recientes sugieren que la Hsp90 puede jugar también un papel de tampón frente a los efectos de mutación presumiblemente corrigiendo el plegado inapropiado de proteínas mutantes. (Nature (1998) 396:336-342). Sin embargo, la Hsp90 tiene también un importante papel regulador en condiciones fisiológicas normales y es responsable de la estabilidad de conformación y la maduración de varias proteínas cliente específicas, de las que son conocidas aproximadamente 40. (Véase Expert. Opin. Biol Ther. (2002) 2:3-24). Actualmente se están explorando antagonistas de Hsp90 en un gran número de contextos biológicos de los que se puede obtener un efecto terapéutico para una afección o trastorno por inhibir uno o varios aspectos de la actividad de Hsp90. Aunque el foco principal ha estado en trastornos proliferantes, tales como cánceres, se está explorando el uso de antagonistas de Hsp90 para tratar otras afecciones.

La geldanamicina es una lactama macrocíclica que es un miembro de la familia de las ansamicinas que contienen benzoquinona de productos naturales. La potencia nanomolar de la geldanamicina y su selectividad aparente para destruir células tumorales, así como el mdescubrimiento de que su diana principal en células de mamíferos es la Hsp90, han estimulado el interés de su desarrollo como fármaco anticanceroso. Sin embargo, la solubilidad extremadamente baja de estas moléculas y la asociación de hepatotoxicidad con la administración de geldanamicina han conducido a dificultades en el desarrollo de un agente autorizable para aplicaciones terapéuticas. En particular, la geldanamicina tiene escasa solubilidad en agua, siendo difícil suministrarla en dosis terapéuticamente eficaces. Consecuentemente, hay necesidad de descubrir análogos más solubles de ansamicinas que contienen benzoquinona.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a procedimientos para tratar y modular trastornos asociados con una proliferación celular tal como cáncer.

De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto ansamicina de hidroquinona representado por la fórmula:


la que, independientemente para cada presencia: W es oxígeno o azufre; Q es oxígeno, NR, N(acilo) o un enlace; X- es una base conjugada de un ácido farmacéuticamente aceptable; R, para cada presencia, se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; R1 es hidroxilo, alcoxilo, -OC(O)R8, -OC(O)OR9, -OC(O)NR10R11, -OSO2R12, -OC(O)NHSO2NR13R14, -NR13R14, o haluro; y R2 es hidrógeno, alquilo o arilalaquilo; o R1 y R2 junto con el carbono al que están unidos representan -C(O=O)-, -C(C=N-OR)-, -(C=N-NHR)-, o -(C=N-R)-; R3 y R4, se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y -[(CR2)p]-R16; o R3 junto con R4 representan un anillo heterocíclico de 4-8 miembros opcionalmente sustituido; R5 se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo, arilalquilo, y un grupo que tiene la fórmula 1a:


en la que R17 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, haluro, hidroxilo, alcoxilo, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, arilalquilamino, nitro, aciltio, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR18, -CO2R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R18)(R19) y -CH2O-heterociclilo; R6 y R7 son ambos hidrógeno; o R6 y R7 juntos forman un enlace; R8 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y -[(CR2)p]-R16; R9 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o -[(CR2)p]-R16; R10 y R11, se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o -[(CR2)p]-R16; o R10 y R11 junto con nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 4-8 miembros opcionalmente sustituido; R12 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o [(CR2)p]-R16; R13 y R14 se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y -[(CR2)p]-R16; o R13 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 4-8 miembros opcionalmente sustituido; R16, para cada presencia, se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, acilamino, -N(R18)COR19, -N(R18)C(O)OR19, -N(R18)SO2(R19), -CON(R18)(R19), -OC(O)N(R18)(R19), -SO2N(R18)(R19), -N(R18)(R19), -OC(O)OR18, -COOR18, -C(O)N(OH)(R18), -OS(O)2OR18, -S(O2)OR18, -OP(O)(OR18)(OR19), -N(R18)P(O)(OR18)(OR19) y -P(O)(OR18)(OR19); p es 1, 2, 3, 4, 5 o 6; R18, para cada presencia, se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; R19 se selecciona, independientemente, para cada presencia, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; o R18 junto con R19 representan un anillo de 5-8 miembros opcionalmente sustituido; R20, R21, R22, R24 y R25 son, para cada presencia, independientemente, alquilo; R23 es alquilo, -CH2OH, -CHO, -COOR18 o -CH(OR18)2; R26 y R27, para cada presencia, se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; y la estereoquímica absoluta en un centro estereogénico de fórmula 1 puede ser R o S o una mezcla de ambas y la estereoquímica de un doble enlace puede ser E o Z o una mezcla da ambas, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de uno o varios tumores del estroma gastrointestinal en un mamífero.

En un aspecto, la invención se caracteriza por ser un procedimiento para tratar una afección anormal en un mamífero, estando la afección anormal asociada con una aberración en una...

 


Reivindicaciones:

1. Uso de un compuesto de ansamicina de hidroquinona representado por la fórmula 1:


en la que, independientemente para cada presencia:

W es oxígeno o azufre;

Q es oxígeno, NR, N(acilo) o un enlace;

X- es una base conjugada de un ácido farmacéuticamente aceptable;

R se selecciona para cada presencia, independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;

R1 es hidroxilo, alcoxilo, -OC(O)R8, -OC(O)OR9, -OC(O)NR10R11, -OSO2R12, -OC(O)NHSO2NR13R14, -NR13R14, o haluro; y R2 es hidrógeno, alquilo o arilalaquilo; o R1 y R2 junto con el carbono al que están unidos representan -C(O=)-, -C(C=N-OR)-, -(C=N-NHR)-, o -(C=N-R)-;

R3 y R4 se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y -[(CR2)p]-R16; o R3 junto con R4 representan un anillo heterocíclico de 4-8 miembros opcionalmente sustituido;

R5 se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo, arilalquilo, y un grupo que tiene la fórmula 1a:


en la que

R17 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, haluro, hidroxilo, alcoxilo, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, arilalquilamino, nitro, aciltio, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR18, -CO2R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R18)(R19) y -CH2O-heterociclilo;

R6 y R7 son ambos hidrógeno; o R6 y R7 juntos forman un enlace;

R8 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o -[(CR2)p]-R16;

R9 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o -[(CR2)p]-R16;

R10 y R11 se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y -[(CR2)p]-R16; o R10 y R11, junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 4-8 miembros opcionalmente sustituido;

R12 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o -[(CR2)p]-R16;

R13 y R14 se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y -[(CR2)p]-R16; o R13 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 4-8 miembros opcionalmente sustituido;

R16, para cada presencia, se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, acilamino, -N(R18)COR19, -N(R18)C(O)OR19, -N(R18)SO2(R19), -CON(R18)(R19), -OC(O)N(R18)(R19), -SO2N(R18)(R19), -N(R18)(R19), -OC(O)OR18, -COOR18, -C(O)N(OH)(R18), -OS(O)2OR18, -S(O2)OR18, -OP(O)(OR18)(OR19), -N(R18)P(O)(OR18)(OR19) y -P(O)(OR18)(OR19);

p es 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

R18, para cada presencia, se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;

R19 se selecciona independientemente para cada presencia entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; o R18 junto con R19 representan un anillo de 5-8 miembros opcionalmente sustituido;

R20, R21, R22, R24 y R25 son, para cada presencia, independientemente, alquilo;

R23 es alquilo, -CH2OH, -CHO, -COOR18 o -CH(OR18)2;

R26 y R27, para cada presencia, se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;

y la estereoquímica absoluta en un centro estereogénico de fórmula 1 puede ser R o S o una mezcla de ambas y la estereoquímica de un doble enlace puede ser E o Z o una mezcla de ambas;

en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de uno varios tumores del estroma gastrointestinal en un mamífero.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que el mencionado compuesto de ansamicina de hidroquinona está representado por la fórmula 3:


en la que X- es selecciona entre el grupo constituido por cloruro, bromuro, yoduro, H2PO4-, HSO4-, metilsulfonato, bencenosulfonato, p-tolenosulfonato, trifluorometilsulfonato, 10-canfosulfonato, naftalen-1-ácido sulfónico-5-sulfonato, etan-1-ácido sulfónico-2-sulfonato, sal del ácido ciclámico, sal del ácido tiociánico, naftaleno-2-sulfonato y oxalato.

3. Uso según la reivindicación 1, en el que el mencionado compuesto de ansamicina de hidroquinona es una sal farmacéuticamente aceptable de 17-alilamino-17-demetoxi-18,21-dihidrogeldanamicina.

4. Uso según la reivindicación 4, en el que la mencionada ansamicina de hidroquinona es la sal hidrocloruro de 17-alilamino-17-demetoxi-18,21-dihidrogeldanamicina.

5. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el mamífero es un ser humano.

6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el modo de administración del mencionado compuesto de ansamicina de hidroquinona es inhalación, oral, intravenoso, sublingual, ocular, transdérmico, rectal, vaginal, tópico, intramuscular, intraarterial, intratecal, subcutáneo, bucal o nasal.


 

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