Uso de un compuesto de ansamicina de hidroquinona representado por la fórmula 1:

Ansamicinas de hidroquinona para el tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal.

Antecedentes de la invención

La proteína de choque térmico 90 ("Hsp90") es una proteína muy abundante que es esencial para la viabilidad celular y que exhibe funciones de acompañamiento dual. (J. Cell. Biol. (2001) 154:267-273, Trends Biochem. Sci,. (1999) 24:136-141). Juega un papel clave en la respuesta a la tensión celular por interacción con muchas proteínas después de que se haya alterado su conformación nativa por diversas tensiones ambientales, tales como choque de calor, asegurando un plegado adecuado de la proteína y evitando una agregación no específica (Pharmacological Rev. (1998) 50:493-513). Además, resultados recientes sugieren que la Hsp90 puede jugar también un papel de tampón frente a los efectos de mutación presumiblemente corrigiendo el plegado inapropiado de proteínas mutantes. (Nature (1998) 396:336-342). Sin embargo, la Hsp90 tiene también un importante papel regulador en condiciones fisiológicas normales y es responsable de la estabilidad de conformación y la maduración de varias proteínas cliente específicas, de las que son conocidas aproximadamente 40. (Véase Expert. Opin. Biol Ther. (2002) 2:3-24). Actualmente se están explorando antagonistas de Hsp90 en un gran número de contextos biológicos de los que se puede obtener un efecto terapéutico para una afección o trastorno por inhibir uno o varios aspectos de la actividad de Hsp90. Aunque el foco principal ha estado en trastornos proliferantes, tales como cánceres, se está explorando el uso de antagonistas de Hsp90 para tratar otras afecciones.

La geldanamicina es una lactama macrocíclica que es un miembro de la familia de las ansamicinas que contienen benzoquinona de productos naturales. La potencia nanomolar de la geldanamicina y su selectividad aparente para destruir células tumorales, así como el mdescubrimiento de que su diana principal en células de mamíferos es la Hsp90, han estimulado el interés de su desarrollo como fármaco anticanceroso. Sin embargo, la solubilidad extremadamente baja de estas moléculas y la asociación de hepatotoxicidad con la administración de geldanamicina han conducido a dificultades en el desarrollo de un agente autorizable para aplicaciones terapéuticas. En particular, la geldanamicina tiene escasa solubilidad en agua, siendo difícil suministrarla en dosis terapéuticamente eficaces. Consecuentemente, hay necesidad de descubrir análogos más solubles de ansamicinas que contienen benzoquinona.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a procedimientos para tratar y modular trastornos asociados con una proliferación celular tal como cáncer.

De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto ansamicina de hidroquinona representado por la fórmula:

la que, independientemente para cada presencia: W es oxígeno o azufre; Q es oxígeno, NR, N(acilo) o un enlace; X^- es una base conjugada de un ácido farmacéuticamente aceptable; R, para cada presencia, se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; R₁ es hidroxilo, alcoxilo, -OC(O)R₈, -OC(O)OR₉, -OC(O)NR₁₀R₁₁, -OSO₂R₁₂, -OC(O)NHSO₂NR₁₃R₁₄, -NR₁₃R₁₄, o haluro; y R₂ es hidrógeno, alquilo o arilalaquilo; o R₁ y R₂ junto con el carbono al que están unidos representan -C(O=O)-, -C(C=N-OR)-, -(C=N-NHR)-, o -(C=N-R)-; R₃ y R₄, se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y -[(CR₂)_p]-R₁₆; o R₃ junto con R₄ representan un anillo heterocíclico de 4-8 miembros opcionalmente sustituido; R₅ se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo, arilalquilo, y un grupo que tiene la fórmula 1a:

en la que R₁₇ se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, haluro, hidroxilo, alcoxilo, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, arilalquilamino, nitro, aciltio, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR₁₈, -CO₂R₁₈, -N(R₁₈)CO₂R₁₉, -OC(O)N(R₁₈)(R₁₉), -N(R₁₈)SO₂R₁₉, -N(R₁₈)C(O)N(R₁₈)(R₁₉) y -CH₂O-heterociclilo; R₆ y R₇ son ambos hidrógeno; o R₆ y R₇ juntos forman un enlace; R₈ es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y -[(CR₂)_p]-R₁₆; R₉ es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o -[(CR₂)_p]-R_16; R₁₀ y R₁₁, se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o -[(CR₂)_p]-R₁₆; o R₁₀ y R₁₁ junto con nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 4-8 miembros opcionalmente sustituido; R₁₂ es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o [(CR₂)_p]-R₁₆; R₁₃ y R₁₄ se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y -[(CR₂)_p]-R₁₆; o R₁₃ y R₁₄ junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 4-8 miembros opcionalmente sustituido; R₁₆, para cada presencia, se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, acilamino, -N(R₁₈)COR₁₉, -N(R₁₈)C(O)OR₁₉, -N(R₁₈)SO₂(R₁₉), -CON(R₁₈)(R₁₉), -OC(O)N(R₁₈)(R₁₉), -SO₂N(R₁₈)(R₁₉), -N(R₁₈)(R₁₉), -OC(O)OR₁₈, -COOR₁₈, -C(O)N(OH)(R₁₈), -OS(O)₂OR₁₈, -S(O₂)OR₁₈, -OP(O)(OR₁₈)(OR₁₉), -N(R₁₈)P(O)(OR₁₈)(OR₁₉) y -P(O)(OR₁₈)(OR₁₉); p es 1, 2, 3, 4, 5 o 6; R₁₈, para cada presencia, se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; R₁₉ se selecciona, independientemente_, para cada presencia, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; o R₁₈ junto con R₁₉ representan un anillo de 5-8 miembros opcionalmente sustituido; R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₄ y R₂₅ son, para cada presencia, independientemente, alquilo; R₂₃ es alquilo, -CH₂OH, -CHO, -COOR₁₈ o -CH(OR₁₈)₂; R₂₆ y R₂₇, para cada presencia, se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; y la estereoquímica absoluta en un centro estereogénico de fórmula 1 puede ser R o S o una mezcla de ambas y la estereoquímica de un doble enlace puede ser E o Z o una mezcla da ambas, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de uno o varios tumores del estroma gastrointestinal en un mamífero.

En un aspecto, la invención se caracteriza por ser un procedimiento para tratar una afección anormal en un mamífero, estando la afección anormal asociada con una aberración en una...

1. Uso de un compuesto de ansamicina de hidroquinona representado por la fórmula 1:

en la que, independientemente para cada presencia:

W es oxígeno o azufre;

Q es oxígeno, NR, N(acilo) o un enlace;

X^- es una base conjugada de un ácido farmacéuticamente aceptable;

R se selecciona para cada presencia, independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;

R₁ es hidroxilo, alcoxilo, -OC(O)R₈, -OC(O)OR₉, -OC(O)NR₁₀R_11, -OSO₂R₁₂, -OC(O)NHSO₂NR₁₃R₁₄, -NR₁₃R₁₄, o haluro; y R₂ es hidrógeno, alquilo o arilalaquilo; o R₁ y R₂ junto con el carbono al que están unidos representan -C(O=)-, -C(C=N-OR)-, -(C=N-NHR)-, o -(C=N-R)-;

R₃ y R₄ se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y -[(CR₂)_p]-R₁₆; o R₃ junto con R₄ representan un anillo heterocíclico de 4-8 miembros opcionalmente sustituido;

R₅ se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo, arilalquilo, y un grupo que tiene la fórmula 1a:

en la que

R₁₇ se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, haluro, hidroxilo, alcoxilo, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, arilalquilamino, nitro, aciltio, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR₁₈, -CO₂R₁₈, -N(R₁₈)CO₂R₁₉, -OC(O)N(R₁₈)(R₁₉), -N(R₁₈)SO₂R₁₉, -N(R₁₈)C(O)N(R₁₈)(R₁₉) y -CH₂O-heterociclilo;

R₆ y R₇ son ambos hidrógeno; o R₆ y R₇ juntos forman un enlace;

R₈ es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o -[(CR₂)_p]-R₁₆;

R₉ es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o -[(CR₂)_p]-R₁₆;

R₁₀ y R₁₁ se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y -[(CR₂)_p]-R₁₆; o R₁₀ y R₁₁, junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 4-8 miembros opcionalmente sustituido;

R₁₂ es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o -[(CR₂)_p]-R₁₆;

R₁₃ y R₁₄ se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y -[(CR₂)_p]-R₁₆; o R₁₃ y R₁₄ junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 4-8 miembros opcionalmente sustituido;

R₁₆, para cada presencia, se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, acilamino, -N(R₁₈)COR₁₉, -N(R₁₈)C(O)OR₁₉, -N(R₁₈)SO₂(R₁₉), -CON(R₁₈)(R₁₉), -OC(O)N(R₁₈)(R₁₉), -SO₂N(R₁₈)(R₁₉), -N(R₁₈)(R₁₉), -OC(O)OR₁₈, -COOR₁₈, -C(O)N(OH)(R₁₈), -OS(O)₂OR₁₈, -S(O₂)OR₁₈, -OP(O)(OR₁₈)(OR₁₉), -N(R₁₈)P(O)(OR₁₈)(OR₁₉) y -P(O)(OR₁₈)(OR₁₉);

p es 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

R₁₈, para cada presencia, se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;

R₁₉ se selecciona independientemente para cada presencia entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; o R₁₈ junto con R₁₉ representan un anillo de 5-8 miembros opcionalmente sustituido;

R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₄ y R₂₅ son, para cada presencia, independientemente, alquilo;

R₂₃ es alquilo, -CH₂OH, -CHO, -COOR₁₈ o -CH(OR₁₈)₂;

R₂₆ y R₂₇, para cada presencia, se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;

y la estereoquímica absoluta en un centro estereogénico de fórmula 1 puede ser R o S o una mezcla de ambas y la estereoquímica de un doble enlace puede ser E o Z o una mezcla de ambas;

en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de uno varios tumores del estroma gastrointestinal en un mamífero.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que el mencionado compuesto de ansamicina de hidroquinona está representado por la fórmula 3:

en la que X^- es selecciona entre el grupo constituido por cloruro, bromuro, yoduro, H₂PO₄^-, HSO₄^-, metilsulfonato, bencenosulfonato, p-tolenosulfonato, trifluorometilsulfonato, 10-canfosulfonato, naftalen-1-ácido sulfónico-5-sulfonato, etan-1-ácido sulfónico-2-sulfonato, sal del ácido ciclámico, sal del ácido tiociánico, naftaleno-2-sulfonato y oxalato.

3. Uso según la reivindicación 1, en el que el mencionado compuesto de ansamicina de hidroquinona es una sal farmacéuticamente aceptable de 17-alilamino-17-demetoxi-18,21-dihidrogeldanamicina.

4. Uso según la reivindicación 4, en el que la mencionada ansamicina de hidroquinona es la sal hidrocloruro de 17-alilamino-17-demetoxi-18,21-dihidrogeldanamicina.

5. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el mamífero es un ser humano.

6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el modo de administración del mencionado compuesto de ansamicina de hidroquinona es inhalación, oral, intravenoso, sublingual, ocular, transdérmico, rectal, vaginal, tópico, intramuscular, intraarterial, intratecal, subcutáneo, bucal o nasal.