COMPUESTOS DEUTERADOS DE 5-TRIDEUTEROMETIL-6-METIL-2-TIOXO-2,3-DIHIDROPIRIDIN-4(1H)-ONA Y PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN DE LOS MISMOS.

Compuestos deuterados de 5-trideuterometil-6-metil-2-tioxo-2,3-dihidropiridin-4(1H)-ona y procedimiento de preparación de los mismos. Introducción La invención se enmarca en el campo de la síntesis de derivados deuterados de compuestos químicos. Concretamente, en la síntesis de derivados deuterados de compuestos tireostáticos. Estado de la técnica Como es bien conocido en el estado de la técnica, los compuestos tireostáticos son fármacos activos por vía oral que se pueden emplear en el engorde fraudulento del ganado previamente a su sacrificio. Las principales consecuencias del abuso de estos compuestos no son sólo la obtención de carne de menor calidad, sino el riesgo potencial que constituyen para la salud humana. Por estas razones, el uso de estos compuestos se encuentra prohibido en el marco de la Unión Europea desde 1981 (directiva 81/602/EC). La detección de estos compuestos en muestras de diversa procedencia (orina, leche, carne, sangre, muestras de tiroides) resulta problemática debido a la existencia de formas tautoméricas de los mismos, además de por presentar una elevada polaridad, lo que dificulta enormemente su detección empleando cromatografía líquida de alta resolución de fase reversa (RP-HPLC). Además, el estudio mediante espectrometría de masas de estos compuestos de bajo peso molecular no es satisfactorio en términos de sensibilidad (relación señal/ruido de fondo), ya que frecuentemente las señales debidas a estas moléculas aparecen solapadas con el ruido de fondo. Sin embargo, las técnicas de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y de cromatografía de gases (GC) acopladas a espectrometría de masas son las más utilizadas en la detección de este tipo de compuestos. Una reciente directiva de la Unión Europea (96/23/CE), indica que el uso de derivados deuterados de los compuestos tireostáticos a analizar constituye un método analítico de alta precisión para la detección de estos compuestos [E.C. Council directive 96/23/CE, Off. J. Eur. Commun. 2002 L221/8]. Continúa existiendo, por tanto, la necesidad de proporcionar nuevos derivados deuterados de los compuestos tireostáticos para la detección fiable y precisa de los mismos mediante técnicas cromatográficas de alta resolución combinadas con espectrometría de masas. Uno de estos compuestos tireostáticos es el 5,6-dimetil-2-tioxo-2,3-dihidropiridin-4(1H)-ona. Sin embargo, no se conoce en el estado de la técnica ningún derivado deuterado del mismo. Objeto de la invención El objeto de la invención es el diseño y la preparación química de un isotopómero trideuterado del compuesto 5,6dimetil-2-tioxo-2,3-dihidropiridin-4(1H)-ona, concretamente el compuesto deuterado de fórmula (I). En el que: R 1 y R 2 representan de forma independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C 1-C 4 sustituido con un grupo -OR4, siendo R4 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con fenilo; 2 ES 2 352 927 A1 un grupo -NR5R6, siendo R5 y R6 de forma independiente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C1-C3, tosilo o mesilo; un grupo -SR 7, siendo R 7 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C 1-C 3; un grupo -OCOR8, siendo R8 un grupo alquilo C1-C3 o fenilo; o un átomo de halógeno; y D representa deuterio. Otro objeto de la invención es el propio compuesto deuterado (I). Asimismo, otro objeto de la invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto deuterado. Finalmente, otro objeto de la invención es proporcionar el uso de dicho compuesto deuterado para fabricar medicamentos destinados al tratamiento del hipertiroidismo o para usar como patrón en la detección del fármaco tireostático correspondiente. Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona un compuesto deuterado de fórmula (I). En una realización particular del compuesto deuterado de la invención, R 1 y R 2 representan de forma independiente hidrógeno, o bien un grupo metilo o etilo que está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi (-OH), metoxi (-OMe), etoxi (-OEt), benciloxi (-OBn), amina (-NH2), metilamina (-NHMe), etilamina(-NHEt), tosilamina (-NHTs), mesilamina (-NHMs), tiol (-SH), tiometoxi (-SMe), tioetoxi (-SEt), acetoxi (-OCOCH3) o benzoiloxi (-OBz); o con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. En una realización preferida, R1 y R2 representan de forma independiente hidrógeno o metilo. En una realización aún más preferida, R1, R2 y R3 representan hidrógeno. Así, el compuesto deuterado de fórmula (I) preferido de la invención es el 5-trideuterometil-6-metil-2-tioxo-2,3dihidropiridin-4(1H)-ona. Con carácter general, el procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula general (I) comprende las etapas siguientes: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1) con un haluro de metilo deuterado en presencia de una base a baja temperatura. (b) hacer reaccionar el metil derivado deuterado obtenido en la etapa (a) con el compuesto (2) en presencia de una base fuerte a temperatura elevada; en la que R1 y R2 tienen los significados dados previamente. 3 ES 2 352 927 A1 (c) tratar el producto de reacción de la etapa (b) con un ácido hasta pH ácido. En la primera etapa del procedimiento, la metilación del compuesto correspondiente se efectúa empleando una base y un reactivo de metilación deuterado adecuados. Como reactivo de metilación deuterado se puede emplear cualquier haluro de metilo deuterado, preferentemente cloruro de metilo deuterado (CD 3Cl) o el bromuro de metilo deuterado (CD 3Br) y, más preferentemente, yoduro de metilo deuterado (CD 3I). La base empleada en la etapa (a) se selecciona entre un hidruro metálico, un hidróxido metálico, un alcóxido metálico, un amiduro metálico, una base orgánica nitrogenada, un acetiluro metálico, una hexametildisilazida metálica y un alquil metal. Preferentemente, se emplearán hidruros metálicos tales como el hidruro sódico o el hidruro potásico; hidróxidos metálicos tales como el hidróxido de litio, el hidróxido de sodio o el hidróxido de potasio; alcóxidos metálicos tales como el metóxido de litio, el metóxido de sodio, el metóxido de potasio, el etóxido de litio, el etóxido de sodio o el etóxido de potasio; amiduros metálicos tales como el amiduro de litio, el amiduro de sodio, el amiduro de potasio o el diisopropil amiduro de litio (LDA); bases orgánicas nitrogenadas tales como la 1,8-diazabiciclo[5.4.0] undec-7-eno (DBU); hexametildisilazidas metálicas tales como la hexametildisilazida de litio, la hexametildisilazida de sodio o la hexametildisilazida de potasio; o alquilmetales tales como el tert-butil litio o el butil litio. En la realización preferida del procedimiento de la invención, la base empleada en la etapa (a) es un hidruro metálico seleccionado entre hidruro sódico (NaH) e hidruro potásico (KH). El disolvente empleado en esta etapa (a) será cualquier disolvente adecuado del estado de la técnica, tal como tetrahidrofurano (THF), dimetilformamifa (DFM), o dietiléter (Et2O), por ejemplo, si bien se prefiere el tetrahidrofurano. Asimismo, esta reacción se efectúa a 0ºC y durante un tiempo de 10 minutos a 1 hora, preferiblemente de 0.5 horas. Tras la reacción de metilación de la etapa (a), el producto de reacción se trata con una base fuerte a elevada temperatura. Así, en otra realización particular del procedimiento de la invención, la base fuerte empleada en la etapa (b) se selecciona entre un hidruro metálico, un hidróxido metálico, un alcóxido metálico, un amiduro metálico, una base orgánica nitrogenada, un acetiluro metálico, una hexametildisilazida metálica y un alquil metal. Más en particular, dicha base fuerte puede ser un hidruro metálico tal como el hidruro sódico o el hidruro potásico; un hidróxido metálico tal como el hidróxido de litio, el hidróxido de sodio o el hidróxido de potasio; un alcóxido metálico tal como el metóxido de litio, el metóxido de sodio, el metóxido de potasio, el etóxido de litio, el etóxido de sodio o el etóxido de potasio; un amiduro metálico tal como el amiduro de litio, el amiduro de sodio, el amiduro de potasio o el diisopropil amiduro de litio (LDA); una base orgánica nitrogenada tales como la 1,8-diazabiciclo[5.4.0] undec-7-eno (DBU); una hexametildisilazida metálica tal como la hexametildisilazida de litio, la hexametildisilazida de sodio o la hexametildisilazida de potasio; o un alquilmetal tal como el tert-butil litio o el butil litio. Preferiblemente, la base fuerte a usar en la reacción de la etapa (b) es un alquilmetal tal como el tert-butil litio (t-BuLi), el butil litio (BuLi) o el fenil litio (PhLi); o bien un amiduro metálico tal como el diisopropil amiduro de litio (LDA). Así, en la realización preferida del procedimiento de la invención, la base fuerte empleada en la etapa (b) es etóxido de sodio. En otra...

R1 y R2 representan de forma independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4, sustituido con un grupo -OR 4, siendo R 4 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C 1-C 3 opcionalmente sustituido con fenilo; un grupo -NR5R6, siendo R5 y R6 de forma independiente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C1-C3, tosilo o mesilo; un grupo -SR7, siendo R7 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3; un grupo -OCOR8, siendo R8 un grupo alquilo C1-C3 o fenilo; o un átomo de halógeno; y D representa deuterio. 2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque R1 y R2 representan de forma independiente hidrógeno, o un grupo metilo o etilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, metoxi, etoxi, benciloxi, amina, metilamina, etilamina, tosilamina, mesilamina, tiol, tiometoxi, tioetoxi, acetoxi o benzoiloxi; o con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. 3. Compuestos según la reivindicación 2, caracterizados porque R1 y R2 representan de forma independiente hidrógeno o metilo. 4. Compuestos según la reivindicación 3, caracterizados porque se seleccionan entre: [1] 5-trideuterometil-6-metil-2-tioxo-2,3-dihidropiridin-4(1H)-ona. [2] 6-pentadeuterofenil-2-tioxo-2,3-dihidropiridin-4(1H)-ona. 5. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) que comprende las siguientes etapas: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1) con un haluro de metilo deuterado en presencia de una base a baja temperatura. 7 ES 2 352 927 A1 (b) hacer reaccionar el metil derivado deuterado obtenido en la etapa (a) con el compuesto (2) en presencia de una base fuerte a temperatura elevada; en la que R1 y R2 tienen los significados dados previamente. (c) tratar el producto de reacción de la etapa (b) con un ácido hasta pH ácido. 6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque el haluro de metilo deuterado empleado en la etapa (a) es yoduro de metilo deuterado. 7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6, caracterizado porque la base empleada en la etapa (a) se selecciona entre un hidruro metálico, un hidróxido metálico, un alcóxido metálico, un amiduro metálico, una base orgánica nitrogenada, un acetiluro metálico, una hexametildisilazida metálica y un alquil metal. 8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque la base empleada en la etapa (a) es un hidruro metálico seleccionado entre hidruro sódico e hidruro potásico. 9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5, 6, 7 ú 8, caracterizado porque la base fuerte empleada en la etapa (b) se selecciona entre un hidruro metálico, un hidróxido metálico, un alcóxido metálico, un amiduro metálico, una base orgánica nitrogenada, un acetiluro metálico, una hexametildisilazida metálica y un alquil metal. 10. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque la base fuerte empleada en la etapa (b) es etóxido de sodio. 11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones n 5 a 10, caracterizado porque la reacción con la base fuerte de la etapa (b) se efectúa a reflujo. 12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11 5, caracterizado porque la reacción con la base fuerte de la etapa (b) se efectúa durante un tiempo de entre 30 minutos a 24 horas. 13. Procedimiento según la reivindicación cualquiera de las reivindicaciones 5 a 12, caracterizado porque el ácido empleado en la etapa (c) se selecciona entre ácido clorhídrico (HCl), ácido sulfúrico (H2SO4), ácido nítrico (HNO3) o ácido fosfórico (H 3PO 4). 14. Composición farmacéutica que comprende un compuesto deuterado de fórmula (I) definido en las reivindicaciones 1-4 y, al menos, un excipiente farmacéuticamente aceptable. 15. Uso del compuesto deuterado de fórmula (I) definido en las reivindicaciones 1-4 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del hipertiroidismo. 16. Uso del compuesto deuterado de fórmula (I) definido en las reivindicaciones 1-4 como patrón para la detección de un compuesto de fórmula (III) en la que R1 y R2 tienen los significados dados en la reivindicación 1. 8 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA