Compuestos de quinolina de fórmula (I) en los que R es un resto de la fórmula en el que A es un enlace químico,

CHR5 o CH2CHR5; R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1-C4; R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1-C4; R3 es hidrógeno o alquilo C1-C4; R1 y R3 juntos también pueden ser alquileno C1-C4 lineal, que puede tener 1 o 2 radicales R6; R4 es hidrógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi(C1-C6)-alquilo(C1-C4), haloalcoxi(C1-C6)-alquilo(C1-C4), cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6, cicloalquil(C3-C6)-alquilo(C1-C4), aril-alquilo(C1-C4), hetaril-alquilo(C1-C4), alquenilo C3-C6, haloalquenilo C3-C6, formilo, alquil(C1-C4)- carbonilo o alcoxi(C1-C4)-carbonilo; R5 es hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1-C4; R1 y R5 juntos también pueden ser un enlace sencillo o alquileno C1-C4 lineal, que puede tener 1 o 2 radicales R7 ; o R3 y R5 juntos también pueden ser alquileno C1-C4 lineal, que puede tener 1 o 2 radicales R8; R6 es alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1-C4; o R5 y R6 juntos también pueden ser alquileno C1-C4 lineal, que puede tener 1 o 2 radicales R9; R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4; n es 0, 1 o 2; m es 0, 1, 2 o 3; Ra, Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, C(O)Raa, C(O)NRccRbb y NRccRbb; en donde Raa es hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1-C4, y Rcc, Rbb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4; X es CH2, C(O), S, S(O) o S(O)2; que está situado en la posición 3 o 4 del anillo de quinolina; Ar es un radical Ar1, Ar2-Ar3 o Ar2-O-Ar3, en el que Ar1, Ar2 y Ar3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en arilo o hetarilo, en donde los restos arilo 5 o hetarilo pueden no estar sustituidos o pueden tener 1, 2, 3 sustituyentes Rx, en donde Rx es halógeno, CN, NO2, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi(C1-C6)- alquilo(C1-C4), alquenilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, hidroxialcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)-alcoxi(C1-C4), haloalcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)-tio, haloalquil(C1- C6)-tio, alquil(C1-C6)-sulfinilo, haloalquil(C1-C6)-sulfinilo, alquil(C1-C6)-sulfonilo, haloalquil(C1-C6)- sulfonilo, alquil(C1-C6)-carbonilo, haloalquil(C1-C6)-carbonilo, alquil(C1-C6)-carbonilamino, haloalquil(C1-C6)-carbonilamino, carboxi, NH-C(O)-NRx1Rx2, NRx1Rx2, NRx1Rx2-alquileno(C1-C6), ONR x1Rx2, en donde Rx1 y Rx2 en los 4 últimos radicales mencionados son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 o Rx1 y Rx2 en los 4 últimos radicales mencionados junto con el átomo de nitrógeno forman un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros unido a N, que no está sustituido o que tiene 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados de alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4 y en donde 2 radicales Rx, que están unidos a átomos de carbono adyacentes de Ar, pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado o insaturado, que puede tener él mismo un radical Rx; con la condición de que para que X sea S(O)2, al menos uno de los radicales R1, R2 y, si está presente, R5 20 sea diferente de hidrógeno y alquilo C1-C4; y sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas y los N-óxidos de los mismo

Compuestos de quinolina adecuados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor 5-HT6 de serotonina

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de quinolina. Los compuestos poseen propiedades terapéuticas valiosas y son particularmente adecuados para tratar enfermedades que responden a la modulación del receptor 5-HT6 de serotonina.

La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) , un neurotransmisor de monoamina y una hormona local, se forma mediante la hidroxilación y la descarboxilación de triptófano. La mayor concentración se encuentra en las células enterocromafines del tracto gastrointestinal, estando el resto presente predominantemente en plaquetas y en el sistema nervioso central (SNC) . La 5-HT está implicada en un gran grupo de rutas fisiológicas y patofisiológicas. En la periferia, contrae un número de músculos lisos e induce la vasodilatación dependiente del endotelio. En el SNC, se cree que está relacionada con una amplia gama de funciones, incluyendo el control del apetito, el estado de ánimo, la ansiedad, las alucinaciones, el sueño, los vómitos y la percepción del dolor.

Las neuronas que secretan 5-HT se denominan serotonérgicas. La función de la 5-HT es ejercida durante su interacción con neuronas específicas (serotonérgicas) . Hasta ahora, se han identificado varios tipos de receptores de 5-HT: 5-HT1 (con los subtipos 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E y 5-HT1F) , 5-HT2 (con los subtipos 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C) , 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5 (con los subtipos 5-HT5A y 5-HT5B) , 5-HT6 y 5-HT7. La mayoría de estos receptores están acoplados a proteínas G que afectan a las actividades bien de adenilato ciclasa o bien de fosfolipasa Cy.

Los receptores 5-HT6 humanos se acoplan positivamente a adenililciclasa. Están distribuidos a través de las regiones límbica, estriada y cortical del cerebro y muestran una alta afinidad a antipsicóticos.

Se espera que la modulación del receptor 5-HT6 mediante sustancias adecuadas mejore ciertos trastornos, incluyendo disfunciones cognitivas, tales como déficit en la memoria, la cognición y el aprendizaje, en particular asociado con la enfermedad de Alzheimer, descenso cognitivo relacionado con la edad y deterioro cognitivo leve, trastorno de déficit de atención/síndrome de hiperactividad, trastornos de la personalidad, tales como esquizofrenia, en particular déficits cognitivos relacionados con la esquizofrenia, trastornos afectivos tales como depresión, trastornos de ansiedad y obsesivo-compulsivo, trastornos del movimiento o motores tales como enfermedad de Parkinson y epilepsia, migraña, trastornos del sueño (incluyendo perturbaciones del ritmo circadiano) , trastornos de la alimentación, tales como anorexia y bulimia, ciertos trastornos gastrointestinales tales como síndrome del intestino irritable, enfermedades asociadas con la neurodegeneración, tales como apoplejía, trauma espinal o cefálico y lesiones cefálicas, tales como hidrocefalia, adicción a fármacos y obesidad.

Compuestos de quinolina que tienen una afinidad para el receptor 5-HT6 se han descrito en la especialidad anterior, p. ej. en US 2007/0027161, WO 05/026125 y WO 03/080580. Los compuestos divulgados en la presente memoria tienen un radical piperazin-1-ilo en la posición 8 del resto quinolina. Se menciona que los compuestos son útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con receptores 5-HT6.

WO 05/113539 describe compuestos de quinolina que tienen un radical heterocíclico unido a N en la posición 8 que tienen afinidad para el receptor 5-HT6.

La WO 07/039219 publicada por intermediarios describe compuestos de quinolina de fórmula (1) , en los que B es - (CH2) m- o - (CRIIXRIX) -, siendo m de 2 a 4 y siendo RIIX y RIX H o alquilo C1-C3, que tienen una afinidad para el receptor 5-HT6.

Sin embargo, todavía sigue habiendo una necesidad de proporcionar compuestos que tengan alta afinidad para el receptor 5-HT6 y que muestren alta afinidad para este receptor. En particular, los compuestos deben tener baja afinidad para receptores adrenérgicos, tales como receptor a1-adrenérgico, receptores de histamina, tales como receptor H1, y receptores dopaminérgicos, tales como receptor D2, a fin de evitar o reducir efectos secundarios 5 considerables asociados con la modulación de estos receptores, tales como hipotensión postural, taquicardia refleja, potenciación del efecto antihipertensivo de la prazosina, la terazosina, la doxazosina y el labetalol o vértigos asociados con el bloqueo del receptor a1-adrenérgico, ganancia de peso, sedación, somnolencia o potenciación de fármacos depresores centrales asociados con el bloqueo del receptor H1, o trastorno del movimiento extrapiramidal, tal como distonía, parkinsonismo, acatisia, disquinesia tardía o síndrome del conejo, o efectos endocrinos, tales como elevación de prolactina (galactorrea, ginecomastia, cambios menstruales, disfunción sexual en varones) , asociados con el bloqueo del receptor D2.

Un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos que tengan una alta afinidad y selectividad para el receptor 5-HT6, permitiendo así el tratamiento de trastornos relacionados con o afectados por el receptor 5-HT6.

Los compuestos también deben tener buen perfil farmacológico, p. ej. una buena relación cerebro-plasma, una 15 buena biodisponibilidad, buena estabilidad metabólica, o una inhibición disminuida de la respiración mitocondrial.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Se ha encontrado ahora que los compuestos de quinolina de la fórmula (I) , según se definen en la presente memoria, sus sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas y los N-óxidos de los mismos exhiben hasta un grado sorprendente e inesperado una unión selectiva al receptor 5-HT6. Por lo tanto, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)

en los que R es un resto de la fórmula en el que A es un enlace químico, CHR5 o CH2CHR5; R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1-C4; R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1-C4; 30 R3 es hidrógeno o alquilo C1-C4; R1 y R3 juntos también pueden ser alquileno C1-C4 lineal, que puede tener 1 o 2 radicales R6; R4 es hidrógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi (C1-C6) -alquilo (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C6) -alquilo (C1-C4) , cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6, cicloalquil (C3-C6) -alquilo (C1-C4) , aril-alquilo (C1-C4) , hetaril-alquilo (C1-C4) , alquenilo C3-C6, haloalquenilo C3-C6, formilo, alquil (C1-C4) -35 carbonilo o alcoxi (C1-C4) -carbonilo;

R5 es hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1-C4;

R1 y R5 juntos también pueden ser un enlace sencillo o alquileno C1-C4 lineal, que puede tener 1 o 2 radicales R7; o R3 y R5 juntos también pueden ser alquileno C1-C4 lineal, que puede tener 1 o 2 radicales R8;

R6 es alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1-C4; o R5 y R6 juntos también pueden ser alquileno C1-C4 lineal, que puede tener 1 o 2 radicales R9;

R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4;

n es 0, 1 o 2;

m es 0, 1, 2 o 3;

Ra, Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, C (O) Raa, C (O) NRccRbb y NRccRbb; en donde Raa es hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1-C4, y Rcc, Rbb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4;

X es CH2, C (O) , S, S (O) o S (O) 2; que está situado en la posición 3 o 4 del anillo de quinolina;

Ar es un radical Ar1, Ar2-Ar3 o Ar2-O-Ar3, en el que Ar1, Ar2 y Ar3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en arilo o hetarilo, en donde los restos arilo o hetarilo pueden no estar sustituidos o pueden tener 1, 2, 3 sustituyentes Rx, en donde Rx es halógeno, CN, NO2, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi (C1-C6) -alquilo (C1

C4) , alquenilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, hidroxialcoxi C1-C6, alcoxi (C1-C6) -alcoxi (C1-C4) , haloalcoxi C1-C6, alquil (C1-C6) -tio, haloalquil (C1-C6) -tio, alquil (C1-C6) -sulfinilo, haloalquil (C1-C6) -sulfinilo, alquil... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de quinolina de fórmula (I)

en los que R es un resto de la fórmula

alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1-C4, y Rcc, Rbb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4;

X es CH2, C (O) , S, S (O) o S (O) 2; que está situado en la posición 3 o 4 del anillo de quinolina;

Ar es un radical Ar1, Ar2-Ar3 o Ar2-O-Ar3, en el que Ar1, Ar2 y Ar3 se seleccionan cada uno 5 independientemente del grupo que consiste en arilo o hetarilo, en donde los restos arilo o hetarilo pueden no estar sustituidos o pueden tener 1, 2, 3 sustituyentes Rx, en donde Rx es halógeno, CN, NO2, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C4) , alquenilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, hidroxialcoxi C1-C6, alcoxi (C1-C6) -alcoxi (C1-C4) , haloalcoxi C1-C6, alquil (C1-C6) -tio, haloalquil (C110 C6) -tio, alquil (C1-C6) -sulfinilo, haloalquil (C1-C6) -sulfinilo, alquil (C1-C6) -sulfonilo, haloalquil (C1-C6) sulfonilo, alquil (C1-C6) -carbonilo, haloalquil (C1-C6) -carbonilo, alquil (C1-C6) -carbonilamino, haloalquil (C1-C6) -carbonilamino, carboxi, NH-C (O) -NRx1Rx2, NRx1Rx2, NRx1Rx2-alquileno (C1-C6) , O-NRx1Rx2, en donde Rx1 y Rx2 en los 4 últimos radicales mencionados son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 o Rx1 y Rx2 en los 4 últimos radicales mencionados junto con el átomo de nitrógeno forman un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros unido a N, que no está sustituido o que tiene 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados de alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4 y en donde 2 radicales Rx, que están unidos a átomos de carbono adyacentes de Ar, pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado o insaturado, que puede tener él mismo un radical Rx;

con la condición de que para que X sea S (O) 2, al menos uno de los radicales R1, R2 y, si está presente, R5 sea diferente de hidrógeno y alquilo C1-C4;

y sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas y los N-óxidos de los mismos.

2. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que el resto R es un radical de las fórmulas:

en el que A, R2, R3, R4 y R6 son según se definen en la reivindicación 1, * indica el sitio de unión al radical quinolinilo, p es 0, 1, 2 o 3, q es 0 o 1 y en el que A' es un enlace sencillo, CH2, CH2CH2, CHR7 o CH2CHR7, en donde R7 es según se define en la reivindicación 1.

3. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que el resto R es un radical de las fórmulas:

en el que R3, R4 y R5 son según se definen en la reivindicación 1, * indica el sitio de unión al radical quinolinilo y en el que q es 0 o 1.

4. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que el resto R es a radical de la fórmula:

en el que R4 y R6 son según se definen en la reivindicación 1, * indica el sitio de unión al radical quinolinilo y en el que q es 0 o 1.

5. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que R4 es hidrógeno.

6. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que X es SO2.

7. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en los que X es CH2.

8. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en los que X es C (O) .

9. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que X está situado en la 15 posición 3 del resto quinolinilo.

10. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en los que X está situado en la posición 4 del resto quinolinilo.

11. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que Ar es fenilo, naftilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo,

isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazinilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzomorfolinilo o indanilo, en los que el radical cíclico Ar no está sustituido o puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes Rx según se definen en la reivindicación 1.

12. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 11, en los que Ar es fenilo, que no está sustituido o puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes Rx según se definen en la reivindicación 1.

13. Los compuestos de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en los que Rx se selecciona de halógeno, CN, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6 y un grupo NRx1Rx2.

14. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que m es 0.

15. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que n es 0.

16. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, que se seleccionan del grupo que consiste en 8- (Azetidin-3-il) -3- (fenilsulfonil) quinolina, 3- (Fenilsulfonil) -8- (piperidin-4-il) quinolina,

8- (1-Bencilpirrolidin-3-il) -3- (fenilsulfonil) quinolina, 8- (Piperidin-4-il) -3- (3- (trifluorometil) fenilsulfonil) quinolina, 3- (4-Fluorofenilsulfonil) -8- (piperidin-4-il) quinolina, 3- (3-Bromofenilsulfonil) -8- (piperidin-4-il) quinolina, 8- (Piperidin-4-il) -3- (3- (pirrolidin-1-il) fenilsulfonil) quinolina, y sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas y los N-óxidos de los mismos.

17. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, opcionalmente junto con al menos un portador o una sustancia auxiliar fisiológicamente tolerable.

18. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para preparar una 15 composición farmacéutica.

19. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para el uso como un medicamento.

20. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para el uso como un medicamento para el tratamiento de un trastorno médico que se selecciona de una enfermedad del sistema nervioso central, en particular una disfunción cognitiva tal como disfunción cognitiva asociada con la enfermedad de Alzheimer y

disfunción cognitiva asociada con la esquizofrenia, una enfermedad de adicción y obesidad.