1. Un compuesto que tiene la fórmula:

o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X es O o S;

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en

(1) hidrógeno,

(2) alquilo sustituido o sin sustituir,

(3) alquenilo sustituido o sin sustituir,

(4) alquinilo sustituido o sin sustituir,

(5) arilo sustituido o sin sustituir,

(6) heteroarilo sustituido o sin sustituir,

(7) heterociclilo sustituido o sin sustituir,

(8) alquilsulfonilo sustituido o sin sustituir, y

(9) arilsulfonilo sustituido o sin sustituir;

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en

(1) hidrógeno,

(2) alquilo sustituido o sin sustituir,

(3) alquenilo sustituido o sin sustituir, y

(4) alquinilo sustituido o sin sustituir;

R3 es CONR11R12,

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en

(1) hidrógeno,

(2) alquilo sustituido o sin sustituir,

(3) alquenilo sustituido o sin sustituir,

(4) alquinilo sustituido o sin sustituir,

(5) arilo sustituido o sin sustituir,

(6) heteroarilo sustituido o sin sustituir, y

(7) heterociclilo sustituido o sin sustituir;

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en

(1) hidrógeno,

(2) alquilo sustituido o sin sustituir,

(3) alcoxi sustituido o sin sustituir,

(4) arilo sustituido o sin sustituir,

(5) heteroarilo sustituido o sin sustituir,

(6) heterociclilo sustituido o sin sustituir,

(7) COR17,

(8) CO2R18,

(9) CONR19R20, y

(10) SO2R21; o

R4 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heteroarilo o heterociclilo, en la que el anillo heteroarilo contiene uno o dos heteroátomos en el anillo, en la que el anillo heterociclilo contiene uno o dos heteroátomos en el anillo, y en la que el anillo heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con un grupo halógeno, alquilo, hidroxi, amino, ciano, alquilamino, dialquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, arilalquilo, heterociclo, aminocarbonilo, carbonilamino, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, carbociclo o heteroarilalquilo; con la condición de que cuando R4 y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 miembros, el anillo heterocíclico no sea un anillo 2,4-dioxo-3-oxazolidinilo, un anillo 2,5- dioxo-1-imi 5 dazolidinilo, ni un anillo 2,4,5-trioxo-1-imidazolidinilo;

R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en

(1) hidrógeno,

(2) halógeno,

(3) hidroxi,

(4) nitro,

(5) amino,

(6) ciano,

(7) alcoxi,

(8) alquiltio,

(9) metilenodioxi,

(10) haloalcoxi,

(11) CO2R10,

(12) COR10,

(13) OR10,

(14) CONR11R12,

(15) alquilo sustituido o sin sustituir,

(16) arilo sustituido o sin sustituir,

(17) heteroarilo sustituido o sin sustituir,

(18) alquilamino sustituido o sin sustituir,

(19) dialquilamino sustituido o sin sustituir,

(20) alquilsulfonilo sustituido o sin sustituir,

(21) arilsulfonilo sustituido o sin sustituir,

(22) alquilcarboxi sustituido o sin sustituir,

(23) carboxamido sustituido o sin sustituir,

(24) carboxiamino sustituido o sin sustituir,

(25) aminocarboxi sustituido o sin sustituir,

(26) aminocarbonilo sustituido o sin sustituir, y

(27) alquilsulfonamido sustituido o sin sustituir;

R10, R11, R12, R13, R14, R15, R17, R18, R19, R20 y R21 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en

(1) hidrógeno,

(2) alquilo sustituido o sin sustituir,

(3) alquenilo sustituido o sin sustituir,

(4) alquinilo sustituido o sin sustituir,

(5) arilo sustituido o sin sustituir,

(6) heteroarilo sustituido o sin sustituir, y

(7) heterociclilo sustituido o sin sustituir; o

R11 y R12, R14 y R15, o R19 y R20 tomados juntos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros; y m = 0, 1 ó 2.

Compuestos de quinazolinona como agentes anticáncer

Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos de quinazolinona nuevos, sus sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos; las composiciones de los compuestos nuevos, en solitario o en combinación con al menos un agente terapéutico adicional, con un vehículo farmacéuticamente aceptable y usos de los compuestos nuevos, en solitario o en combinación con al menos un agente terapéutico adicional.

Antecedentes de la invención

Las kinesinas son proteínas motoras que usan adenosín trifosfato para unirse a los microtúbulos y generar fuerza mecánica. Las kinesinas se caracterizan por un dominio motor que tiene aproximadamente 350 restos de aminoácido. Se han resuelto las estructuras cristalinas de varios dominios motores de kinesina.

Actualmente, se han identificado aproximadamente cien proteínas relacionadas con kinesina (PRK) . Las kinesinas están implicadas en una diversidad de procesos biológicos celulares incluyendo el transporte de organelas y vesículas y el mantenimiento del retículo endoplasmático. Varias PRK interaccionan con los microtúbulos del huso mitótico o con los cromosomas directamente y parecen jugar un papel fundamental durante las etapas mitóticas del ciclo celular. Estas PRK mitóticas son de interés particular para el desarrollo de agentes terapéuticos para el cáncer.

La proteína de huso de kinesina (KSP) (también denominada Eg5, HsEg5, KNSL1 o KIFII) es una de varias proteínas motoras similares a kinesina que se localizan en el huso mitótico y que se conoce que son necesarias para la formación y/o función del huso mitótico bipolar.

En 1995, la reducción de la cantidad de KSP usando un anticuerpo dirigido frente al extremo C de KSP demostró detener la mitosis de las células HeLa con matrices de microtúbulos monoastrales (Blangy y col., Cell 83: 11591169, 1995) . Las mutaciones en los genes bimC y cut7, que se considera que son homólogos de KSP, provocan fallo en la separación de centrosoma en Aspergillus nidulans (Enos, A.P. y N. R. Morris, Cell 60: 1019-1027, 1990) y Schizosaccharomyces pombe (Hagan, I. y M. Yanagida, Nature 347: 563-566, 1990) . El tratamiento de células con ATRA (ácido retinoico todo trans) , que reduce la expresión de KSP a nivel de proteína o la reducción de la cantidad de KSP usando oligonucleótidos antisentido reveló una inhibición del crecimiento significativa en células de carcinoma pancreático DAN-G lo que indica que KSP puede estar implicada en la acción antiproliferativa del ácido retinoico todo trans (Kaiser, A., y col., J. Biol. Chem. 274, 18925-18931, 1999) . De forma interesante, la proteína quinasa relacionada con Aurora de Xenopus laevis pEg2 demostró asociarse con y fosforilar a X1Eg5 (Giet, R., y col., J. Biol. Chem. 274: 15005-15013, 1999) . Los sustratos potenciales de quinasas relacionadas con Aurora son de interés particular para el desarrollo de fármacos contra el cáncer. Por ejemplo, las Aurora quinasas 1 y 2 están sobreexpresadas a nivel de proteína y de ARN y los genes están amplificados en pacientes con cáncer de colon.

El primer inhibidor de molécula pequeña permeable a célula de KSP, “monastrol”, demostró detener las células con husos monopolares sin influir sobre la polimerización de microtúbulos como lo hacen los quimioterapeúticos convencionales tales como taxanos y alcaloides de vinca (Mayer, T.U., y col. Science 286: 971-974, 1999) . Monastrol se identificó como un inhibidor en exploraciones basadas en fenotipo y se sugirió que este compuesto puede servir como una ventaja para el desarrollo de fármacos anticáncer. La inhibición se determinó que no era competitiva con respecto a adenosín trifosfato y que era rápidamente reversible (DeBonis, S., y col, Biochemistr y 42: 338-349, 2003; Kapoor, T.M., y col, J. Cell Biol. 150: 975-988, 2000) .

Recientemente, se han descrito otros inhibidores de la kinesina KSP. Los documentos WO 02/057244 y WO 02/056880 describen compuestos de fenotiazina y compuestos de trifenilmetano, respectivamente, para tratar enfermedades proliferativas. El documento WO 02/078639 describe compuestos de dihidropirimidina cianosustituidos para tratar enfermedades proliferativas. La Patente de los Estados Unidos Nº 6.472.521 describe oligonucleótidos y derivados oligonucleotídicos para inhibir la expresión de KSP humana.

Los documentos WO 01/98278, WO 01/30768 y WO 03/039460 describen compuestos de quinazolinona que son útiles para tratar enfermedades proliferativas celulares asociadas con actividad de KSP. Los compuestos descritos en estas referencias son derivados de 2- (2-aminometil) quinazolinona. Los compuestos de quinazolinona descritos en los documentos WO 01/98278 y WO 01/30768 tienen sustituyentes 2-aminometilo que son sustituyentes de amina, amida o sulfonamida. Los compuestos de quinazolinona descritos en el documento WO 03/039460 tienen el grupo amino del sustituyente 2-aminometilo incorporado en un heterociclo que contiene nitrógeno de 5-12 miembros.

El documento WO 03/050064 describe compuestos de tienopirimidinona que son útiles para tratar enfermedad proliferativa celular, para tratar trastornos asociados con actividad de KSP y para inhibir KSP.

El documento WO 03/103575 describe derivados de pirimidinona fusionados heterocíclicos que son inhibidores de la KSP mitótica y que son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares. Estos derivados son derivados de pirimidinona fusionados N-heterocíclicos. Los derivados ilustrativos que se describen incluyen pirido [a,

Resumen de la invención

En un aspecto de la presente invención, se proporcionan nuevos compuestos de quinazolinona, y sus sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de quinazolinona, y sales farmacéuticamente aceptables, son inhibidores de KSP y son útiles en el tratamiento de enfermedades de proliferación celular.

En una realización, los compuestos de quinazolinona tienen la fórmula (I) :

o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que X es O o S;

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en

(1) hidrógeno,

(2) alquilo sustituido o sin sustituir,

(3) alquenilo sustituido o sin sustituir,

(4) alquinilo sustituido o sin sustituir, 15 (5) arilo sustituido o sin sustituir,

(6) heteroarilo sustituido o sin sustituir,

(7) heterociclilo sustituido o sin sustituir,

(8) alquilsulfonilo sustituido o sin sustituir, y

(9) arilsulfonilo sustituido o sin sustituir;

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en

(1) hidrógeno,

(2) alquilo sustituido o sin sustituir,

(3) alquenilo sustituido o sin sustituir, y

(4) alquinilo sustituido o sin sustituir;

R3 es CONR11R12, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en

(1) hidrógeno,

(2) alquilo sustituido o sin sustituir,

(3) alquenilo sustituido o sin sustituir, 30 (4) alquinilo sustituido o sin sustituir,

(5) arilo sustituido o sin sustituir,

(6) heteroarilo sustituido o sin sustituir, y

(7) heterociclilo sustituido o sin sustituir;

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en (1) hidrógeno,

(2) alquilo sustituido o sin sustituir,

(3) alcoxi sustituido o sin sustituir,

(4) arilo sustituido o sin sustituir,

(5) heteroarilo sustituido o sin sustituir, 40 (6) heterociclilo sustituido o sin sustituir,

(7) COR17,

(8) CO2R18,

(9) CONR19R20, y

(10) SO2R21; o

R4 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heteroarilo o heterociclilo, en la que el anillo heteroarilo contiene uno o dos heteroátomos en el anillo, en la que el anillo heterociclilo contiene uno o dos heteroátomos en el anillo, y en la que el anillo heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con un grupo halógeno, alquilo, hidroxi, amino, ciano, alquilamino, dialquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, arilalquilo, heterociclo, aminocarbonilo, carbonilamino, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, carbociclo o heteroarilalquilo; con la condición de que cuando R4 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 miembros, el anillo heterocíclico no sea un anillo 2, 4-dioxo-3-oxazolidinilo, un anillo 2, 5dioxo-1-imidazolidinilo, ni un anillo 2, 4, 5-trioxo-1-imidazolidinilo;... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula:

o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X es O o S;

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en

(1) hidrógeno,

(2) alquilo sustituido o sin sustituir,

(3) alquenilo sustituido o sin sustituir, 10 (4) alquinilo sustituido o sin sustituir,

(5) arilo sustituido o sin sustituir,

(6) heteroarilo sustituido o sin sustituir,

(7) heterociclilo sustituido o sin sustituir,

(8) alquilsulfonilo sustituido o sin sustituir, y 15 (9) arilsulfonilo sustituido o sin sustituir;

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en

(1) hidrógeno,

(2) alquilo sustituido o sin sustituir,

(3) alquenilo sustituido o sin sustituir, y 20 (4) alquinilo sustituido o sin sustituir;

R3 es CONR11R12, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en (1) hidrógeno, (2) alquilo sustituido o sin sustituir, 25 (3) alquenilo sustituido o sin sustituir,

(4) alquinilo sustituido o sin sustituir,

(5) arilo sustituido o sin sustituir,

(6) heteroarilo sustituido o sin sustituir, y

(7) heterociclilo sustituido o sin sustituir;

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en

(1) hidrógeno,

(2) alquilo sustituido o sin sustituir,

(3) alcoxi sustituido o sin sustituir,

(4) arilo sustituido o sin sustituir, 35 (5) heteroarilo sustituido o sin sustituir,

(6) heterociclilo sustituido o sin sustituir,

(7) COR17,

(8) CO2R18,

(9) CONR19R20, y 40 (10) SO2R21; o

R4 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heteroarilo o heterociclilo, en la que el anillo heteroarilo contiene uno o dos heteroátomos en el anillo, en la que el anillo heterociclilo contiene uno o dos heteroátomos en el anillo, y en la que el anillo heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con un grupo halógeno, alquilo, hidroxi, amino, ciano, alquilamino, dialquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, arilalquilo, heterociclo, aminocarbonilo, carbonilamino, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, carbociclo o heteroarilalquilo; con la condición de que cuando R4 y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 miembros, el anillo heterocíclico no sea un anillo 2, 4-dioxo-3-oxazolidinilo, un anillo 2, 5dioxo-1-imidazolidinilo, ni un anillo 2, 4, 5-trioxo-1-imidazolidinilo;

R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en

(1) hidrógeno,

(2) halógeno,

(3) hidroxi,

(4) nitro,

(5) amino,

(6) ciano,

(7) alcoxi,

(8) alquiltio,

(9) metilenodioxi,

(10) haloalcoxi,

(11) CO2R10,

(12) COR10,

(13) OR10,

(14) CONR11R12,

(15) alquilo sustituido o sin sustituir,

(16) arilo sustituido o sin sustituir,

(17) heteroarilo sustituido o sin sustituir,

(18) alquilamino sustituido o sin sustituir,

(19) dialquilamino sustituido o sin sustituir,

(20) alquilsulfonilo sustituido o sin sustituir,

(21) arilsulfonilo sustituido o sin sustituir,

(22) alquilcarboxi sustituido o sin sustituir,

(23) carboxamido sustituido o sin sustituir,

(24) carboxiamino sustituido o sin sustituir,

(25) aminocarboxi sustituido o sin sustituir,

(26) aminocarbonilo sustituido o sin sustituir, y

(27) alquilsulfonamido sustituido o sin sustituir;

R10, R11, R12, R13, R14, R15, R17, R18, R19, R20 y R21 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en

(1) hidrógeno,

(2) alquilo sustituido o sin sustituir,

(3) alquenilo sustituido o sin sustituir,

(4) alquinilo sustituido o sin sustituir,

(5) arilo sustituido o sin sustituir,

(6) heteroarilo sustituido o sin sustituir, y

(7) heterociclilo sustituido o sin sustituir; o

R11 y R12, R14 y R15, o R19 y R20 tomados juntos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros; y m = 0, 1 ó 2.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que alquilo sustituido comprende arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo o sulfonamidoalquilo.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que X es O.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es arilalquilo sustituido o sin sustituir.

5. Un compuesto de la reivindicación 4, en el que R1 es bencilo.

6. Un compuesto de la reivindicación 4, en el que R1 es bencilo sustituido.

7. Un compuesto de la reivindicación 6, en el que R1 es un bencilo halo-sustituido.

8. Un compuesto de la reivindicación 7, en el que R1 es 3-clorobencilo.

9. Un compuesto de la reivindicación 7, en el que R1 es 3-fluorobencilo.

10. Un compuesto de la reivindicación 7, en el que R1 es 3-metoxibencilo.

11. Un compuesto de la reivindicación 7, en el que R1 es 3-trifluorometilbencilo.

12. Un compuesto de la reivindicación 7, en el que R1 es 3-trifluorometoxibencilo.

13. Un compuesto de la reivindicación 6, en el que R1 es 3, 5-dimetilbencilo.

14. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es 2-naftilmetilo.

15. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es hidrógeno.

16. Un compuesto de la reivindicación 15, en el que R11 y R12 son alquilo.

17. Un compuesto de la reivindicación 16, en el que R11 y R12 son metilo.

18. Un compuesto de la reivindicación 15, en el que R11 y R12 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros.

19. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 es alquilo amino-sustituido.

20. Un compuesto de la reivindicación 19, en el que R4 es 3-aminopropilo.

21. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R5 es hidrógeno, alquilo, arilo, o COR17.

22. Un compuesto de la reivindicación 21, en el que R5 es COR17.

23. Un compuesto de la reivindicación 22, en el que R17 es arilo, arilalquilo, arilo alquilo-sustituido o arilo halógeno-sustituido.

24. Un compuesto de la reivindicación 23, en el que arilo es fenilo.

25. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R6, R8 y R9 son hidrógeno.

26. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R7 es un halógeno.

27. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:

N- (3-aminopropil) -N-[1- (3-bencil-7-cloro-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2- (dietilamino) -2-oxoetil]-4bromobenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[1- (3-bencil-7-cloro-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2- (dietilamino) -2-oxoetil]-4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[1- (3-bencil-7-cloro-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil]-4bromobenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[1- (3-bencil-7-cloro-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil]-4-clorobenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[1- (3-bencil-7-cloro-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-4bromobenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[1- (3-bencil-7-cloro-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-4-clorobenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[1- (3-bencil-7-cloro-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2- (dimetilamino) -2-oxoetil]-4bromobenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[1- (3-bencil-7-cloro-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2- (dimetilamino) -2-oxoetil]-4clorobenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[1- (3-bencil-7-cloro-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil]-4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[1- (3-bencil-7-cloro-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2- (dimetilamino) -2-oxoetil]-4metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[1-[7-cloro-3- (3-clorobencil) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il]-2- (dimetilamino) -2-oxoetil]-4metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[1-[7-cloro-3- (3-fluorobencil) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il]-2- (dimetilamino) -2-oxoetil]-4metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[1-[7-cloro-3- (3-metilbencil) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il]-2- (dimetilamino) -2-oxoetil]-4metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[1-{7-cloro-4-oxo-3-[4- (trifluorometoxi) bencil]-3, 4-dihidroquinazolin-2-il}-2- (dimetilamino) -2ºxoetil]-4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[1-[7-cloro-3- (4-clorobencil) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il]-2- (dimetilamino) -2-oxoetil]-4metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[1-[7-cloro-3- (3-metoxibencil) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il]-2- (dimetilamino) -2-oxoetil]-4metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[1-[7-cloro-3- (2-naftilmetil) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il]-2- (dimetilamino) -2-oxoetil]-4metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[1-{7-cloro-4-oxo-3-[3- (trifluorometil) bencil]-3, 4-dihidroquinazolin-2-il}-2- (dimetilamino) -2-oxoetil]4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[1-{7-cloro-4-oxo-3-[3- (trifluorometoxi) bencil]-3, 4-dihidroquinazolin-2-il}-2- (dimetilamino) -2ºxoetil]-4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[1-[7-cloro-3- (3-hidroxibencil) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il]-2- (dimetilamino) -2-oxoetil]-4metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[1-[7-cloro-3- (3, 5-dimetilbencil) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il]-2- (dimetilamino) -2-oxoetil]-4metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[1-[3- (1, 1'-bifenil-3-ilmetil) -7-cloro-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il]-2- (dimetilamino) -2-oxoetil]-4metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[1-[7-cloro-3- (3-cianobencil) 4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il]-2- (dimetilamino) -2-oxoetil]-4metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[1-[7-cloro-3- (3-nitrobencil) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il]-2- (dimetilamino) -2-oxoetil]-4metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[1-[7-cloro-3- (3, 4-diclorobencil) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il]-2- (dimetilamino) -2-oxoetil]-4metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-{1- (3-bencil-7-cloro-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) -2-[etil (metil) amino]-2-oxoetil}-4metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-{1-[7-cloro-3- (3, 5-dimetilbencil) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il]-2-[etil (metil) amino]-2-oxoetil}-4metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-{1-[7-cloro-3- (3, 5-dimetilbencil) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il]-2-[etil (metil) amino]-2-oxoetil}-4metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-{1-[7-cloro-3- (3-metoxibencil) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il]-2-[etil (metil) amino]-2-oxoetil}-4metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[1-[7-cloro-3- (3, 5-difluorobencil) -4-oxo- 3, 4- dihidroquinazolin- 2-il]-2- (dimetilamino) -2-oxoetil]-4metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[1-{7-cloro-3-[ (6-cloropiridin-2-il) metil]-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il}-2- (dimetil-amino) -2ºxoetil]-4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[1-{7-cloro-3-