Compuestos de quinazolina.

Un compuesto 7- (3- (4-acetilpiperazin-1-il) propoxi) -4- (4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi) -6-metoxiquinazolina y una de sus sales.

Compuestos de quinazolina La presente invención se refiere a derivados de quinazolina, a los procedimientos para su preparación, a los compuestos intermedios para su preparación, a las composiciones farmaceuticas que los contienen como ingrediente activo, a su utilización como medicamentos y a su utilización en la preparación de medicamentos para su utilización en la producción de efectos reductores de permeabilidad antiangiogenica y/o vascular en animales de sangre caliente tales como los humanos.

La angiogenia normal desempena una función importante en diversos procesos, incluyendo el desarrollo embrionario, la curación de heridas y varios componentes de la función reproductiva femenina. La angiogenia 10 indeseable o patológica se ha asociado a enfermedades incluyendo la retinopatia diabetica, la psoriasis, el cancer, la artritis reumatoide, el ateroma, el sarcoma de Kaposi y el hemangioma (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci., 16: 57-66; Folkman, 1.995, Nature Medicine 1: 27-31) . Se cree que la alteración de la permeabilidad vascular juega un papel tanto en procesos fisiológicos normales como patológicos (Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology 133: 829837; Senger et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324) . Se han identificado varios polipeptidos con 15 actividad estimuladora del crecimiento celular endotelial in vitro, incluyendo factores de crecimiento de fibroblastos acidos y basicos (aFGF y bFGF) y el factor A de crecimiento endotelial vascular (VEGF) . En virtud de la expresión restringida de sus receptores, la actividad de factor de crecimiento del VEGF, en contraste con la de los FGF, es relativamente especifica de las celulas endoteliales. Pruebas recientes indican que el VEGF es un importante estimulador tanto de la angiogenia normal como patológica (Jakeman et al., 1993, Endocrinology, 133: 848-859; 20 Kolch et al., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155) y de la permeabilidad vascular (Connolly et al., 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024) . El antagonismo de la acción del VEGF por secuestro del VEGF con anticuerpo puede dar como resultado la inhibición del crecimiento tumoral (Kim et al., 1993, Nature 362: 841-844) . El FGF basico (bFGF) es un potente estimulador de angiogenia (p. ej. Hayek et al., 1987, Biochem. Biophys. Res. Commun. 147: 876-880) y el aumento de las concentraciones de FGF se ha encontrado en el suero (Fujimoto et al., 1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 180: 386-392) y en la orina (Nguyen et al., 1993, J. Natl. Cancer. Inst. 85: 241-242) de pacientes con cancer.

Las tirosina cinasas receptoras (RTK, por sus siglas en ingles) son importantes para la transmisión de senales bioquimicas a traves de la membrana plasmatica de las celulas. Estas moleculas transmembranarias consisten de manera caracteristica en un dominio extracelular de unión al ligando conectado a traves de un segmento en la 30 membrana plasmatica a un dominio intracelular con actividad de tirosina cinasa. La unión del ligando al receptor da como resultado la estimulación de la actividad de la tirosina cinasa asociada al receptor, que conduce a la fosforilación de los restos de tirosina tanto en el receptor como en otras moleculas intracelulares. Estos cambios en la fosforilación de la tirosina inician una cascada de senales que conduce a una serie de respuestas celulares. Hasta la fecha, se han identificado al menos diecinueve subfamilias diferenciadas de RTK, definidas por la homologia de la 35 secuencia de aminoacidos. Una de estas subfamilias esta actualmente comprendida por el receptor de tirosina cinasa de tipo fms, Flt-1, el receptor que contiene el dominio de inserción de cinasa, KDR -1 (tambien referido como Flk-1) y otro receptor de tirosina cinasa de tipo fms, Flt-4. Se ha demostrado que dos de estas RTK relacionadas, Flt1 y KDR, se unen a VEGF con gran afinidad (De Vries et al., 1992, Science 255: 989-991; Terman et al., 1.992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586) . La fijación del VEGF a estos receptores expresados en celulas heter6logas se ha asociado a cambios en el estado de fosforilación de la tirosina de las proteinas celulares y en los flujos de calcio.

La presente invención se basa en el descubrimiento de compuestos que sorprendentemente inhibe los efectos del VEGF, una propiedad valiosa en el tratamiento de enfermedades asociado a la angiogenia y/o al aumento de la permeabilidad vascular tales como el cancer, la diabetes, la psoriasis, la artritis reumatoide, el sarcoma de Kaposi, el 45 hemangioma, el linfoedema, las nefropatias aguda y crónica, el ateroma, la restenosis arterial, las enfermedades autoinmunitarias, la inflamación aguda, la formación excesiva de cicatrices y adherencias, endometriosis, hemorragia uterina disfuncional y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos incluyendo la degeneración macular.

El VEGF es un estimulo clave para la vasculogenia y la angiogenia. Esta citocina induce un fenotipo de crecimiento 50 vascular rapido induciendo la proliferación de celulas endoteliales, la expresión y migración de la proteasa, y la posterior organización de las celulas para formar un tubo capilar (Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., y Connolly, D.T., Science (Washington DC) , 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A., y Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. y Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996.) . Ademas, VEGF

55 induce permeabilidad vascular significativa (Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L. y Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.L, Curr y , F.E. y Williams, B. J. Physiol. (Lond.) , 533: 263-272, 2001) , estimulando la formación de una red vascular inmadura, hiperpermeable, que es caracteristica de la angiogenia patológica.

Se ha demostrado que la activación solo del KDR es suficiente para estimular todas las respuestas fenotipicas principales al VEGF, incluyendo la proliferación, la migración y la supervivencia de las celulas endoteliales, y la inducción de la permeabilidad vascular (Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., Buttner, M., Rziha, H-J. y Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374, 1999; Zeng, H., Sanyal, S. y Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. y Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001) .

La publicación de la solicitud de patente Internacional numero WO 00/47212 describe los inhibidores de tirosina cinasa receptores de VEGF. Los compuestos del documento WO 00/47212 posee actividad contra el receptor VEGF de tirosina cinasa (RTK) de modo que puede utilizarse en una cantidad suficiente para inhibir VEGF RTK mientras 10 que no demuestran ninguna actividad significativa contra EGF RTK. Su actividad inhibidora de VEGF RTK es debida tanto a la actividad contra KDR como contra Flt-1, pero generalmente son mas potentes contra KDR. Generalmente han ampliado la farmacocinetica del plasma. Se ha descubierto que algunos inhibidores RTK de VEGF actuan como bloqueadores del canal de potasio y son positivos en un ensayo de hERG; dicha actividad puede dar lugar a cambios del ECG (electrocardiograma) in vivo. Los compuestos del documento WO 00/47212 tienen predominantemente cadenas laterales basicas.

Inesperadamente los inventores han descubierto ahora los compuestos de la presente invención son inhibidores de KDR muy potentes pero que tienen menos actividad contra Flt-1 que los compuestos del documento WO 00/47212, que tienen farmacocinetica del plasma menos extendida que los compuestos del documento WO 00/47212 y que son inactivos o solamente muy poco activos en un ensayo de hERG. Los compuestos de la presente invención tienen predominantemente cadenas laterales neutras. Los compuestos de la presente invención tienen un perfil toxicológico beneficioso en comparación con los compuestos del documento WO 00/47212.

Dado que KDR media todas las respuestas fenotipicas a VEGF aguas abajo incluyendo la permeabilidad , la proliferación, invasión y migración de las celulas endoteliales, la inhibición de KDR es deseable con objeto de conseguir un efecto reductor antiangiogenico y/o de permeabilidad vascular. Asi la especificidad para la inhibición de KDR es deseable. Los compuestos de la presente invención se dirigen de manera mas especifica contra KDR y tienen menos actividad contra Flt-1.

Segun un aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto 7- (3- (4-acetilpiperazin-1-il)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto 7- (3- (4-acetilpiperazin-1-il) propoxi) -4- (4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi) -6-metoxiquinazolina y una de sus sales.

2. Un compuesto de 7-[2- (4-acetilpiperazin-1-il) etoxi]-4-