Un compuesto que se representa mediante la siguiente formula (I):

**Fórmula**

en la que

es el grupo (i),

en el que X1 es -CH≥, -CH2- o -N≥;

es un enlace sencillo o un doble enlace;

Y1 es alquileno C1-C6, en el que una unidad de metileno se puede sustituir por -O- o -S-, o alquenileno C2-C6, en el que una unidad de metileno se puede sustituir por -O- o -S-;

Y2 es alquileno C1-C6, en el que una unidad de metileno se puede sustituir por -O-, o alquenileno C2-C6, enel que una unidad de metileno se puede sustituir por -O-;

E1 es fenilo, que se puede sustituir por uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste enR1;

E2 es fenilo, que se puede sustituir por uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste enR2;

E3 es un anillo seleccionado del grupo que consiste en (a) y (d),

Compuestos de ácidos policíclicos útiles como antagonistas de CRTH2 y como agentes antialérgicos

5 Campo técnico

Esta invención se refiere a un compuesto novedoso y a un medicamento que contiene el compuesto como un ingrediente activo y, más particularmente, a un agente para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria.

10 Antecedentes de la técnica

Los mastocitos, conocidos como células conductoras en la inflamación alérgica, se activan mediante numerosos estímulos que incluyen los antígenos y que producen diversos mediadores inflamatorios.

La prostaglandina D2 (PGD2) es un prostanoide muy importante producido mediante los mastocitos activados. Algunos informes mostraron que la producción de antígeno provoca una producción sorprendente de PGD2 en la vía respiratoria del paciente asmático (New England Journal of Medicine, 1986, 315 (13) , pp. 800-804) , en la mucosa nasal del paciente con rinitis alérgica o en la piel del paciente con dermatitis atópica (Journal of Immunology, 1991, 146 (2) , pp. 671-676.) .

Fujitani et al. informaron que la expresión exagerada de la sintasa PGD en ratones transgénicos cuya producción de PGD2 se aumenta conduce a una potenciación de la infiltración de eosinófilos en la vía respiratoria y a una producción de citoquina Th2 en un modelo de asma inducido por antígenos (Journal of Immunology, 2002, 168 (1) , pp. 443-449.) . De esta manera, se piensa que la PGD2 está muy relacionada con la patogénesis de las enfermedades alérgicas y de su exacerbación.

En un comienzo, se pensó que la mayoría de las acciones biológicas de la PGD2 son mediadas a través del receptor clásico DP de la PGD2. Sin embargo, varias acciones de la PGD2 tales como la activación de los eosinófilos no se pudieron imitar mediante BW245C, un agonista selectivo DP (Investigate Opthlmology & Visual Science, 1990, 1, pp.

138-146, ) y se propuso que los eosinófilos son activados mediante la PGD2 a través de un receptor PGD2 novedoso (Blood, 2001, 98 (6) , pp. 1942-1948) . Hacia la misma fecha, Hirai et al. informaron que la PGD2 provoca la quimiotaxis de las células Th2, eosinófilos y basófilos a través de la molécula homóloga al receptor quimioatrayente expresada en las células Th2 (CRTH2) (The Journal of Experimental Medicine, 2001, 193 (2) , pp. 255-261) . Originalmente, se clonó CRTH2 como un receptor huérfano de tipo quimioatrayente y se descubrió la actividad del ligando en un medio acondicionado de mastocitos activados. Nagata et al. informaron que CRTH2 se expresa selectivamente mediante las células Th2, eosinófilos y basófilos que son células inflamatorias relacionadas con las reacciones alérgicas (Journal of Immunology, 1999, 162 (3) , pp. 1278-1286, FEBS Letter, 1999, 459 (2) , pp. 195199) .

Las funciones de CRTH2 se presentan como la inducción de la migración de las células (en las células Th2, de los eosinófilos o de los basófilos) , la regulación ascendente en las moléculas de adhesión (en las células Th2 o en los eosinófilos) , el ascenso en la producción de citoquina Th2 (en las células Th2) , a partir de investigaciones anteriores usando el agonista y/o antagonista CRTH2/DP. Por otro lado, las funciones de DP se presentan como la inhibición de la agregación plaquetaria, vasodilatación, relajación del músculo liso, inhibición de la migración de las células (en 45 los eosinófilos o en las células dendríticas) , inducción de la apoptosis (en los eosinófilos) , inducción del sueño. Por lo tanto, se piensa que la PGD2 provoca una vasodilatación local a través de DP que potencia la permeabilidad vascular y provoca la infiltración de las células inflamatorias y la activación a través de CRTH2. De esta manera, el sistema PGD2-CRTH2 desempeña un papel significativo en la inflamación alérgica (Prostaglandins Leukotrienes & Essential Fatty Acids, 2003, 69 (2-3) , pp. 169-177, Natural Review Drug Discover y , 2007, 6 (4) , pp. 313-325) .

50 En conclusión, PGD2, el prostanoide más importante producido por los mastocitos, activa las células inflamatorias que incluyen las células Th2, los eosinófilos y los basófilos y desempeña un papel importante en la inflamación alérgica a través de CRTH2. Por lo tanto, se espera que el antagonista de CRTH2 se desarrolle como un medicamento antiinflamatorio para tratamiento de los pacientes con enfermedades alérgicas.

55 Los compuestos benzhidril-piridazinona y benzhidril-piridona se desvelan en la publicación International Nº WO 95/24393 y en Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters. 2000, 10 (24) , pp. 2787-2790.

Las publicaciones desvelan que los compuestos de cada publicación se identifican como un agonista no prostanoide PGI2 y que estos compuestos muestran una actividad inhibidora en la agregación plaquetaria, una actividad vasodilatadora, una actividad antihipertensiva y similares y que los compuestos son útiles como medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la obstrucción arterial, enfermedad cerebrovascular, cirrosis hepática, arteriosclerosis, insuficiencia cardiaca isquémica, la reestenosis después de la angioplastia transluminal percutánea coronaria, la hipertensión y similares. Sin embargo, cada una de las publicaciones no menciona ni da sugerencias sobre la reacción alérgica.

Divulgación de la invención

Esta invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es útil como un agente antialérgico. Esta invención se dirige a derivados que son antagonistas del receptor CRTH2 y que son útiles en el tratamiento y/o prevención de las enfermedades mediadas con el receptor CRTH2.

en la que es el grupo (i) , en el que X1 es -CH=, -CH2-o -N=;

es un enlace sencillo o un doble enlace; Y1 es alquileno C1-C6, en el que una unidad de metileno se puede sustituir por -O-o -S-, o alquenileno C2-C6, en el que una unidad de metileno se puede sustituir por -O-o -S-; 30 Y2 es alquileno C1-C6, en el que una unidad de metileno se puede sustituir por -O-, o alquenileno C2-C6, en el que una unidad de metileno se puede sustituir por -O-; E1 es fenilo, que se puede sustituir por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R1; E2 es fenilo, que se puede sustituir por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R2; E3 es un anillo seleccionado del grupo que consiste en (a) y (d) , cada uno de los cuales se puede sustituir por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R3;

R1 es halógeno, -CH3 o -OCH3; R2 es R1, fenilo o naftilo, en el que el grupo fenilo o el grupo naftilo se pueden sustituir por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en R1; R3 es halógeno o CH3; R4 es -H o alquilo C1-C6 o un metal alcalino;

R5 es -H o un halógeno; y n es 1;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención se explicará con más detalle más adelante en el presente documento.

En la definición de la fórmula general (I) para el compuesto en la presente invención, "Uno o más" adecuados incluye el número de 1 a 5, preferentemente de 1 a 3.

El término "alquilo" como se usa en el presente documento incluye un grupo monovalente de un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 12 átomos de carbono.

El término "alquilo C1-C6" como se usa en el presente documento incluye un grupo "alquilo" de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, terc-pentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo y similares. "Alquilo C1-C6" adecuado incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, terc-pentilo, neopentilo y similares.

El término "alquileno" como se usa en el presente documento incluye un grupo divalente con una cadena de 30 carbonos lineal o ramificada.

El término "alquileno C1-C6" como se usa en el presente documento incluye un grupo "alquileno" de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilenilo, etileno, trimetileno, tetrametileno, dimetilmetileno, dimetiletileno y similares. Grupo "alquileno C1-C6" adecuado como se usa en el presente documento incluye metilenilo, etileno, trimetileno, tetrametileno y similares.

El término "alquenilo" como se usa en el presente documento incluye un grupo monovalente de alqueno.

El término "alquenilo C2-C6" como se usa en el presente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que se representa mediante la siguiente fórmula (I) :

en la que es el grupo (i) , en el que X1 es -CH=, -CH2-o -N=;

es un enlace sencillo o un doble enlace; Y1 es alquileno C1-C6, en el que una unidad de metileno se puede sustituir por -O-o -S-, o alquenileno C2-C6, en el que una unidad de metileno se puede sustituir por -O-o -S-;

Y2 es alquileno C1-C6, en el que una unidad de metileno se puede sustituir por -O-, o alquenileno C2-C6, en el que una unidad de metileno se puede sustituir por -O-; E1 es fenilo, que se puede sustituir por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R1; E2 es fenilo, que se puede sustituir por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R2; E3 es un anillo seleccionado del grupo que consiste en (a) y (d) , cada uno de los cuales se puede sustituir por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R3; R1 es halógeno, -CH3 o -OCH3; R2 es R1, fenilo o naftilo, en el que el grupo fenilo o el grupo naftilo se pueden sustituir por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R1; R3 es halógeno o CH3; R4 es -H, alquilo C1-C6 o un metal alcalino; R5 es -H o halógeno; y n es 1;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que E2 es fenilo, que está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R2,

3. El compuesto de la reivindicación 1, que es

(1) Ácido 4-{3-[5- (difenilmetil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il]propil}-1H-indol-1-il) acético;

(2) Ácido (3-{3-[5- (difenilmetil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il]propil}fenoxi) acético;

(3) Ácido 4- (3-{2-[3- (difenilmetil) -6-oxopiridazin-1 (6H) -il]etoxi}fenoxi) butanoico;

(4) Ácido (2S) -2- (3-{3-[3- (difenilmetil) -6-oxopiridazin-1 (6H) -il]propil}fenoxi) -propanoico;

(5) Ácido 4- (3-{3-[3- (difenilmetil) -6-oxopiridazin-1 (6H) -il]propil}fenoxi) butanoico;

(6) Ácido 4-[3- ({2-[3- (difenilmetil) -6-oxopiridazin-1 (6H) -il]etil}sulfanil) fenoxi]-butanoico,

(7) Ácido 4- (3-{3-[3- (difenilmetil) -6-oxo-5, 6-dihidropiridazin-1 (4H) -il]propil}fenoxi) butanoico;

(8) Ácido 4-[3- ({2-[5- (difenilmetil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il]etil}sulfanil) fenoxi]-butanoico;

(9) Ácido (2S) -2-[3- ({3-[3- (difenilmetil) -6-oxopiridazin-1 (6H) -il]propil}sulfanil) -fenoxi]propanoico;

(10) Ácido 4-[3- ({3-[5- (difenilmetil) -2-oxopiridin-1 (2H) -il]propil}sulfanil) fenoxi]-butanoico;

(11) Ácido 4-[3- (3-{5-[bis (4-fluorofenil) metil]-2-oxopiridin-1 (2H) -il}propil) -4-fluoro-fenoxi]-butanoico,

(12) Ácido 4-[3- (3-{3-[bis (4-fluorofenil) metil]-6-oxopiridazin-1 (6H) -il}propil) -4-fluorofenoxi]butanoico,

(13) Ácido 4-[3- (3-{3-[bis (4-fluorofenil) metil]-6-oxopiridazin-1 (6H) -il}propil) fenoxi]-butanoico,

(14) Ácido 4-[3- (3-{5-[bis (4-fluorofenil) metil]-2-oxopiridin-1 (2H) -il}propil) fenoxi]-butanoico, o

(15) Ácido (3-{3-[3- (difenilmetil) -6-oxopiridazin-1 (6H) -il]propil}fenoxi) acético,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Una composición farmacéutica de la reivindicación 4, para la inhibición de la unión a (molécula homóloga del receptor del quimioatractor expresada en las células Th2) CRTH2.

6. Una composición farmacéutica de la reivindicación 5 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la prevención y/o el tratamiento del trastorno alérgico.

7. Una composición farmacéutica de la reivindicación 6, para la prevención o el tratamiento del asma, rinitis alérgica, dermatitis alérgica, inflamación conjuntival, urticaria, bronquitis eosinofílica, alergia alimentaria, inflamación de los senos nasales, esclerosis múltiple, angeítis o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) .

8. Los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso en un método para el tratamiento del organismo humano o animal.

9. Los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso en un método para el tratamiento del organismo humano o animal para la prevención o el tratamiento del asma, rinitis alérgica, dermatitis alérgica, inflamación conjuntival, urticaria, bronquitis eosinofílica, alergia alimentaria, inflamación de los senos nasales, esclerosis múltiple, angeítis o enfermedad pulmonar obstructiva

crónica (COPD) , para los que es pertinente la terapia mediante un inhibidor de CRTH2.

10. Los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso en un método para el tratamiento del organismo humano o animal para la prevención o el

tratamiento del asma, rinitis alérgica, dermatitis alérgica, inflamación conjuntival, urticaria, bronquitis eosinofílica, alergia alimentaria, inflamación de los senos nasales, esclerosis múltiple, angeítis o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) .

11. El uso de los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento del asma, rinitis alérgica, dermatitis alérgica, inflamación conjuntival, urticaria, bronquitis eosinofílica, alergia alimentaria, inflamación de los senos nasales, esclerosis múltiple, angeítis o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , para los que es pertinente la terapia mediante un inhibidor de CRTH2.