Un compuesto representado por la Fórmula (I):**Fórmula**

en la que:

R1 está representado por la Fórmula II: **Fórmula**

X es O;

Y y Z son C;

R11 es 1-acil-pirrolidin-3-ilo, 1-alcoxicarbonil-pirrolidin-3-ilo, 1-amidino-pirrolidin-3-ilo, 1-sulfonil-pirrolidin-3-ilo, 3- oxo-tetrahidro-pirrolo[1,2-c]oxazol-6-ilo, 1-acil-piperidin-3-ilo, 1-alcoxicarbonil-piperidin-3-ilo, 1-amidino-piperidin- 3-ilo, 1-sulfonil-piperidin-3-ilo, que opcionalmente tiene un sustituyente en el anillo alcoxi C1-C4 o alcoxialquilo C1-C4, 1-acetil-piperidin-3-ilo, 1-metoxiacetil-piperidin-3-ilo, 1-(azetidina-1-carbonil)-piperidin-3-ilo, 1-metoxicarbonil-piperidin-3-ilo, 1- etoxicarbonil-piperidin-3-ilo, 1-dimetilaminocarbonil-piperidin-3-ilo, 1-metanosulfonil-piperidin-3-ilo, 1-(etano-2-sulfonil)-piperidin-3-ilo, 1-(propano-2-sulfonil)-piperidin-3-ilo, 1-(azetidin-1-il-sulfonil)-piperidin-3-ilo, 1- dimetilamino-sulfonil-piperidin-3-ilo, 1-(N1-azetidin-1-il-N2-ciano-amidino)-piperidin-3-ilo, 1-(N2-ciano-N1,N1- dimetiamidino)-piperidin-3-ilo, 1-acetil-pirrolidin-3-ilo, 1-metoxiacetil-pirrolidin-3-ilo, 1-(azetidina-1-carbonil)- pirrolidin-3-ilo, 1-metoxicarbonil-pirrolidin-3-ilo, 1-metoxicarbonil-2-metoximetil-pirrolidin-4-ilo, 1-metanosulfonil-pirrolidin-3-ilo, 1-(etano-2-sulfonil)-pirrolidin-3-ilo, 1-(etano-2-sulfonil)-4-metoxi-pirrolidin-3-ilo, 1-(etano-2-sulfonil)-5-metoximetil-pirrolidin-3-ilo, 1-(propano-2-sulfonil)-pirrolidin-3-ilo, 1-(azetidin-1-il-sulfonil)-pirrolidin-3- ilo, 1-dimetilaminosulfonil-pirrolidin-3-ilo, 1-dimetilaminosulfonil-2-metoximetil-pirrolidin-4-ilo, 1-(N1-azetidin-1-il- N2-ciano-amidino)-pirrolidin-3-ilo, 1-(N2-ciano-N1,N1-dimetiamidino)-pirrolidin-3-ilo o 1-oxo- tetrahidropirrolo[-3- c]oxazol-6-ilo.

R1,2 es hidrógeno;

R1.3 es flúor; y

R2 es isooxazol-3-ilo, 5-metil-isooxazol-3-ilo, isooxazol-5-ilo, pirazol-3-ilo, pirazinilo, fenilo que tiene uno o dos sustituyentes seleccionados de: alquilo C1-C5, alcoxi C1-C4, halo, hidroxI e hidroxialquilo C1-C5; piridin-2-ilo, piridin-3-Ilo o piridin-4-ilo que tiene, opcionalmente, un sustituyente seleccionado de: acetilo, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C4, alcoxialquilo C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4, carboxi y trifluorometilo. o un único estereoisómero, mezclas de estereoisómeros

Compuestos, composiciones y procedimientos de tratamiento de la insuficiencia cardíaca.

Campo de la invención

La invención se refiere a derivados de urea sustituidos, en particular a compuestos que modulan de forma selectiva el sarcómero cardíaco y, específicamente, a compuestos y formulaciones farmacéuticas que son útiles en procedimientos de tratamiento para insuficiencia cardíaca congestiva.

Antecedentes de la invención

El sarcómero cardíaco

El “sarcómero” es una estructura celular organizada elegantemente que se encuentra en el músculo cardíaco y esquelético y que está formado por filamentos finos y gruesos que se intercalan; comprende aproximadamente el 60 % del volumen de las células cardíacas. Los filamentos gruesos están compuestos por “miosina”, la proteína responsable de la transducción de la energía química (hidrólisis del ATP) en fuerza y movimiento dirigido. La miosina y sus primas relacionadas funcionalmente se denominan proteínas motoras. Los filamentos finos están compuestos por un complejo de proteínas. Una de estas proteínas, la “actina” (un polímero filamentoso) es el sustrato del que la miosina tira durante la generación de fuerza. Unidas a la actina hay un conjunto de proteínas reguladoras, el “complejo de la troponina” y la “tropomiosina”, que hacen que la interacción actina-miosina depende de los cambios en los niveles intracelulares de Ca2+. Con cada latido cardíaco, los niveles de Ca2+ aumentan y disminuyen, lo que inicia la contracción del músculo cardíaco y, después, la relajación del músculo cardíaco (Robbins J y Leinwand LA. (1999) Molecular Basis of Cardiovascular Disease, Chapter 8. editor Chien, K.R., W.B. Saunders, Philadelphia) . Cada uno de los componentes del sarcómero contribuye a su respuesta de contracción.

La miosina es la más estudiada de todas las proteínas motoras. De las trece clases distintas de miosina de las células humanas, la miosina de clase II es responsable de la contracción del músculo esquelético, cardíaco y liso. Esta clase de miosina es significativamente diferente en la composición de aminoácidos y en la estructura global de la miosina en las otras doce clases distintas (Goodson HVand Spudich JA. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:659663) . La miosina-II consiste en dos dominios de cabeza globular unidos por una larga cola de alfa hélice enrollada que se ensambla con otras miosinas-II para formar el núcleo del filamento grueso del sarcómero. Las cabezas globulares tienen un dominio catalítico en el que tienen lugar la unión a la actina t las funciones de ATP de la miosina. Una vez unida a un filamento de actina, la liberación de fosfato (v. ATP en ADP) conduce a un cambio en la conformación estructural del dominio catalítico que, a su vez, altera la orientación del dominio del brazo de la palanca de unión de cadena ligera que se extiende desde la cabeza globular; este movimiento se denomina golpe de potencia. Este cambio de orientación de la cabeza de miosina en relación con la actina hace que el filamento grueso del cual es parte se mueva con respecto al filamento fino de actina al que está unido (Spudich JA. (2001) Nat Rev Mol Cell Biol. 2 (5) :387-92) . El desacoplamiento de la cabeza globular del filamento de actina (también modulado por Ca2+) acoplado al retorno del dominio catalítico y la cadena ligera a su conformación/orientación de partida completa la el ciclo de contracción y relajación.

El músculo del corazón de mamíferos consiste en dos formas de miosina cardíaca, alfa y beta, y están bien caracterizadas (Robbins, ant.) . La forma beta es la forma predominante (> 90 por ciento) en músculo cardíaco humano adulto. Se ha observado que ambas regulan las afecciones de insuficiencia cardíaca humana a niveles tanto transcripcional como traduccional (Miyata supra) , estando la forma alfa regulada por disminución en la insuficiencia cardíaca.

Se han determinado las secuencias de todas las miosinas del músculo esquelético, cardíaco y liso. Aunque las miosinas alfa y beta cardíacas son muy similares (identidad del 93 %) , ambas son considerablemente diferentes de las del músculo liso humano (identidad del 42 %) y están más estrechamente relacionadas con las miosinas del músculo esquelético (identidad del 80 %) . Convenientemente, las miosinas del músculo cardíaco están increíblemente conservadas en las especies de mamíferos. Por ejemplo, las miosinas cardíacas alfa y beta tienen > 96% conservado entre seres humanos y ratas, y la secuencia de 250 residuos disponible de la beta-miosina cardíaca porcina está conservada un 100% con respecto a la correspondiente secuencia de la beta-miosina cardíaca humana. Dicha conservación de frecuencia contribuye a la capacidad de predicción del estudio de terapéuticas basadas en miosina en modelos animales de insuficiencia cardíaca.

Los componentes del sarcómero cardíaco presentan las dianas para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, por ejemplo, aumentando la contractilidad y facilitando la relajación completa para modular la función sistólica y diastólica, respectivamente.

Insuficiencia cardíaca

La insuficiencia cardíaca congestiva (“ICC”) no es una enfermedad específica, sino una constelación de signos y síntomas todos ellos causados por una incapacidad del corazón para responder adecuadamente al ejercicio incrementando el gasto cardíaco. La fisiopatología dominante asociada con la ICC es la disfunción sistólica, una alteración de la contractilidad cardíaca (con la consiguiente reducción de la cantidad de sangre expulsada con cada latido) . La disfunción sistólica con dilatación compensatoria de las cavidades ventriculares tiene como resultado la forma más frecuente de insuficiencia cardíaca, “miocardiopatía dilatada”, que a menudo se considera igual que la ICC. El contrapunto a la disfunción sistólica es la disfunción diastólica, alteración de la capacidad de los ventrículos para llenarse con sangre, que también puede tener como resultado insuficiencia cardíaca incluso con conservación de la función del ventrículo izquierdo. La insuficiencia cardíaca congestiva se asocia, en última instancia, con una función inadecuada de los propios miocitos cardíacos, que afecta a una disminución de su capacidad para contraerse y relajarse.

Muchas de las mismas afecciones subyacentes pueden dar lugar a disfunción sistólica y/o diastólica, tal como aterosclerosis, hipertensión, infección viral, disfunción válvula y trastornos genéticos. Los pacientes con estas afecciones normalmente presentan los mismos síntomas clásicos: disnea, edema y fatiga insoportable. En aproximadamente la mitad de los pacientes con miocardiopatía dilatada, la causa de su disfunción cardíaca es enfermedad cardíaca isquémica por aterosclerosis coronaria. Estos pacientes han sufrido un infarto de miocardio o múltiples infartos de miocardio; aquí la consiguiente cicatrización y remodelado da lugar al desarrollo de un corazón dilatado e hipocontráctil. A veces, el agente causante no se puede identificar, por lo que la enfermedad se denomina “miocardiopatía dilatada idiopática”. Con independencia de la isquemia u otro origen, los pacientes con miocardiopatía dilatada comparten un pronóstico pésimo, una morbidita excesiva y una mortalidad elevada.

La prevalencia de la ICC ha crecido a proporciones epidémicas a medida que la población envejece y que los cardiólogos tienen más éxito en la reducción de la mortalidad por cardiopatía isquémica, el preludio más frecuente de la ICC. Se ha diagnosticado ICC a aproximadamente 4, 6 millones de personas en EE.UU; la incidencia de dicho diagnóstico se acerca a 10 por cada 1.000 pasados los 65 años de edad. La hospitalización por ICC suele ser el resultado de una terapia ambulatoria inadecuada. Las altas hospitalarias por ICC aumentaron de 377.000 (en 1979) a 957.000 (en 1997) , lo que hace de la ICC el diagnóstico de alta más habitual en personas a partir de 65 años de edad. La mortalidad a cinco años por ICC se acerca al 50 % (Levy D. (2002) New Engl J Med. 347 (18) :1442-4) . Por tanto, mientras que las terapias para la enfermedad cardíaca han mejorado considerablemente y las esperanzas de vida se han extendido durante los últimos años, se siguen buscando nuevas terapias, particularmente para la ICC.

La insuficiencia cardíaca “aguda” (también conocida como insuficiencia cardíaca “descompensada” aguda) implica un... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la Fórmula (I) :

en la que: R1 está representado por la Fórmula II:

X es O;

Y y Z son C;

R11 es 1-acil-pirrolidin-3-ilo, 1-alcoxicarbonil-pirrolidin-3-ilo, 1-amidino-pirrolidin-3-ilo, 1-sulfonil-pirrolidin-3-ilo, 3ºxo-tetrahidro-pirrolo[1, 2-c]oxazol-6-ilo, 1-acil-piperidin-3-ilo, 1-alcoxicarbonil-piperidin-3-ilo, 1-amidinopiperidin-3-ilo, 1-sulfonil-piperidin-3-ilo, que opcionalmente tiene un sustituyente en el anillo alcoxi C1-C4 o alcoxialquilo C1-C4, 1-acetil-piperidin-3-ilo, 1-metoxiacetil-piperidin-3-ilo, 1- (azetidina-1-carbonil) -piperidin-3-ilo, 1-metoxicarbonil-piperidin-3-ilo, 1

etoxicarbonil-piperidin-3-ilo, 1-dimetilaminocarbonil-piperidin-3-ilo, 1-metanosulfonil-piperidin-3-ilo, 1- (etano-2sulfonil) -piperidin-3-ilo, 1- (propano-2-sulfonil) -piperidin-3-ilo, 1- (azetidin-1-il-sulfonil) -piperidin-3-ilo, 1dimetilamino-sulfonil-piperidin-3-ilo, 1- (N1-azetidin-1-il-N2-ciano-amidino) -piperidin-3-ilo, 1- (N2-ciano-N1, N1dimetiamidino) -piperidin-3-ilo, 1-acetil-pirrolidin-3-ilo, 1-metoxiacetil-pirrolidin-3-ilo, 1- (azetidina-1-carbonil) pirrolidin-3-ilo, 1-metoxicarbonil-pirrolidin-3-ilo, 1-metoxicarbonil-2-metoximetil-pirrolidin-4-ilo, 1-metanosulfonil

pirrolidin-3-ilo, 1- (etano-2-sulfonil) -pirrolidin-3-ilo, 1- (etano-2-sulfonil) -4-metoxi-pirrolidin-3-ilo, 1- (etano-2sulfonil) -5-metoximetil-pirrolidin-3-ilo, 1- (propano-2-sulfonil) -pirrolidin-3-ilo, 1- (azetidin-1-il-sulfonil) -pirrolidin-3ilo, 1-dimetilaminosulfonil-pirrolidin-3-ilo, 1-dimetilaminosulfonil-2-metoximetil-pirrolidin-4-ilo, 1- (N1-azetidin-1-ilN2-ciano-amidino) -pirrolidin-3-ilo, 1- (N2-ciano-N1, N1-dimetiamidino) -pirrolidin-3-ilo o 1-oxo-tetrahidropirrolo[-3c]oxazol-6-ilo.

R1, 2 es hidrógeno; R1.3 es flúor; y R2 es isooxazol-3-ilo, 5-metil-isooxazol-3-ilo, isooxazol-5-ilo, pirazol-3-ilo, pirazinilo, fenilo que tiene uno o dos sustituyentes seleccionados de: alquilo C1-C5, alcoxi C1-C4, halo, hidroxI e hidroxialquilo C1-C5; piridin-2-ilo, piridin-3-Ilo o piridin-4-ilo que tiene, opcionalmente, un sustituyente seleccionado de: acetilo, alquilo C1-C5,

alcoxi C1-C4, alcoxialquilo C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4, carboxi y trifluorometilo.

o un único estereoisómero, mezclas de estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o un solvato de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R11 es 1-acil-pirrolidin-3-ilo, 1-alcoxicarbonil-pirrolidin-3-ilo, 1amidino-pirrolidin-3-ilo, 1-sulfonil-pirrolidin-3-ilo, 3-oxo-tetrahidro-pirrolo[1, 2-c]oxazol-6-ilo, 1-acil-piperidin-3-ilo, 1

alcoxicarbonil-piperidin-3-ilo, 1-amidino-piperidin-3-ilo o 1-sulfonil-piperidin-3-il, que opcionalmente tiene un sustituyente de anillo alcoxi C1-C4 o alcoxialquilo C1-C4 adicional.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1.1 es 3-acetil-piperidin-3-ilo, 1-metoxiacetil-piperidin-3-ilo, 1 (azetidina-1-carbonil) -piperidin-3-ilo, 1-metoxicarbonil-piperidin-3-ilo, 1-etoxicarbonil-piperidin-3-ilo, 1

dimetilaminocarbonil-piperidin-3-ilo, 1-metanosulfonil-piperidin-3-ilo, 1- (etano-2-sulfonil) -piperidin-3-ilo, 1- (propano-2sulfonil) -piperidin-3-ilo, 1- (azetidin-1-il-sulfonil) -piperidin-3-ilo, 1-dimetilamino-sulfonil-piperidin-3-ilo, 1- (N1-azetidin-1il-N2-ciano-amidino) -piperidin-3-ilo, 1- (N2-ciano-N1, N1-dimetiamidino) -piperidin-3-ilo, 1-acetil-pirrolidin-3-ilo, 1metoxiacetil-pirrolidin-3-ilo, 1- (azetidina-1-carbonil) -pirrolidin-3-ilo, 1-metoxicarbonil-pirrolidin-3-ilo, 1-metoxicarbonil2-metoximetil-pirrolidin-4-ilo, 1-metanosulfonil-pirrolidin-3-ilo, 1- (etano-2-sulfonil) -pirrolidin-3-ilo, 1- (etano-2-sulfonil) -4metoxi-pirrolidin-3-ilo, 1- (etano-2-sulfonil) -5-metoximetil-pirrolidin-3-ilo, 1- (propano-2-sulfonil) -pirrolidin-3-ilo, 1 (azetidin-1-il-sulfonil) -pirrolidin-3-ilo, 1-dimetilaminosulfonil-pirrolidin-3-ilo, 1-dimetilaminosulfonil-2-metoximetilpirrolidin-4-ilo, 1- (N1-azetidin-1-il-N2-ciano-amidino) -pirrolidin-3-ilo, 1- (N2-ciano-N1, N1-dimetiamidino) -pirrolidin-3-ilo o 3-oxo-tetrahidropirrolo[1, 2-c]oxazol-6-ilo.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1.1 es 1-acil-pirrolidin-3-ilo, 1-sulfonil-pirrolidin-3-ilo, 3-oxotetrahidro-pirrolo[1, 2-c]oxazol-6-ilo, 1-alcoxicarbonil-piperidin-3-ilo o 1-sulfonil-piperidin-3-ilo, preferentemente en el que R1.1 es 1-metoxicarbonil-2-metoximetil-pirrolidin-4-ilo, 1- (etano-2-sulfonil) -pirrolidin-3-ilo, 1- (etano-2-sulfonil) -5metoximetil-pirrolidin-3-ilo, 1dimetilaminosulfonil-pirrolidin-3-ilo, 1-dimetilaminosulfonil-2-metoximetil-pirrolidin-4-ilo, 3-oxo-tetrahidro-pirrolo[1, 2-c]oxazol-6-ilo, 1-metoxicarbonil-piperidin-3-ilo, 1-metanosulfonil-piperidin-3-ilo, o 1- (etano2-sulfonil) -piperidin-3-ilo.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es piridin-3-ilo que opcionalmente tiene un p-sustituyente seleccionado de: acetilo, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C4, alcoxialquilo C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4, carboxi y trifluorometilo, preferentemente en el que piridin-3-ilo está opcionalmente p-sustituido con un miembro del grupo: acetilo, metilo, etilo, metoxi o metoximetilo.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R2 es piridin-3-ilo o 6-metil-piridin-3-ilo.

7. Uso de un compuesto, estereoisómero único, mezcla de estereoisómeros, sal farmacéuticamente aceptable, solvato o un solvato de una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para la fabricación de un medicamento para tratar la insuficencia cardíaca.

8. Una composición farmacéutica, que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptado y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, un estereoisómero único, mezcla de estereoisómeros, sal farmacéuticamente aceptable, solvato o un solvato de una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones 1-6.