Ciertas entidades químicas, composiciones y métodos.

Al menos una entidad química elegida de los compuestos de Fórmula I y los compuestos de Fórmula II:

**Fórmula**

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde

R1 es seleccionado de acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi, aminocarbonilo, sulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, carboxi, y alcoxicarbonilo;

R2 es seleccionado de 1-(R)-feniletilo, 1-(S)-feniletilo, bencilo, 3-pentilo, 4-heptilo, 4-metil-1-morfolimopetano-2-il, isobutilo, ciclohexilo, ciclopropilo, sec-butilo, terc-butilo, isopropilo, 1-hidroxibutano-2-il, tetrahidro-2H-pirano-4-ilo, 1-metoxibutano-2-ilo, 1-aminobutano-2-ilo, y 1-morfolinobutano-2-ilo; y R4 es H;

siempre que R1 no sea hex- 1 -enil,

en donde "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico no aromático que puede ser saturado o tener uno o más enlaces dobles carbono-carbono.

Ciertas entidades químicas, composiciones y métodos Se proporcionan ciertas entidades químicas que modulan la miosina esquelética, la actina esquelética, la tropomiosina esquelética, la troponina C esquelética, la troponina I esquelética, la troponina T esquelética y el músculo esquelético, incluyendo fragmentos e isoformas de los mismos, así como el sarcómero esquelético. También se proporcionan ciertas entidades químicas, composiciones farmacéuticas y medicamentos para el tratamiento de una o más de obesidad, sarcopenia, síndrome de desgaste, fragilidad, caquexia, espasmo muscular, debilidad muscular post-quirúrgica y post-traumática, y enfermedad neuromuscular.

El citoesqueleto de las células musculares esqueléticas y cardiacas es único en comparación con el de otras células. Consiste de una colección casi cristalina de proteínas citoesqueléticas estrechamente compactadas llamadas el sarcómero. El sarcómero está organizado esmeradamente como una matriz interdigitante de filamentos delgados y gruesos. Los filamentos gruesos están compuestos de miosina, la proteína motora responsable de transducir la energía química de la hidrólisis del ATP en fuerza y movimiento dirigido. Los filamentos delgados están compuestos de monómeros de actina dispuestos en una matriz helicoidal. Hay cuatro proteínas reguladoras enlazadas a los filamentos de actina, que permite que la concentración sea modulada por iones de calcio. Una afluencia de calcio intracelular inicia la contracción muscular; los filamentos gruesos y delgados se deslizan unos sobre los otros conducidos por interacciones repetitivas de los dominios motores de la miosina con los filamentos de actina delgados.

La miosina es la más extensivamente estudiada de todas las proteínas motoras. De las trece clases distintas de miosina en células humanas, la miosina clase II es responsable de la contracción del músculo esquelético, cardiaco y blando. Esta clase de miosina es significativamente diferente en la composición de aminoácidos y en la estructura global de la miosina en las otras doce clases distintas. La miosina II consiste de dos dominios de cabezas globulares ligados juntos por una cola espiral-espiral alfa-helicoidal larga que ensambla con otras miosinas II para formar el núcleo del filamento grueso del sarcómero. Las cabezas globulares tienen un dominio catalítico en donde la actina enlaza y las funciones del ATP de la miosina tienen lugar. Una vez enlazadas a un filamento de actina, la liberación de fosfato (véase ATP a ADP) lleva a un cambio en la conformación estructural del dominio catalítico que a su vez altera la orientación del dominio del brazo de palanca que enlaza con la cadena ligera que se extiende desde la cabeza globular; este movimiento es denominado golpe de fuerza. Este cambio en la orientación de la cabeza de la miosina en relación con la actina causa que el filamento grueso del que es parte se mueva con respecto al filamento de actina delgado al que está enlazado. El desenlace de la cabeza globular del filamento de actina (también modulado por Ca2+) acoplado con el retorno del dominio catalítico y la cadena ligera a su conformación/orientación de partida completa el ciclo de contracción y relajación, responsable del movimiento intracelular y la contracción del músculo.

La tropomiosina y la troponina median el efecto del calcio en la interacción en la actina y la miosina. el complejo de troponina esquelético regula la acción de varias unidades de actina a la vez, y está comprendido de tres cadenas de polipéptidos: troponina C esquelética, que enlaza con iones de calcio; troponina I, que enlaza con la actina; y troponina T, que enlaza con la tropomiosina.

Se piensa que la concentración anormal de músculo esquelético es una causa patogénica de varios trastornos, incluyendo obesidad, sarcopenia, síndrome de desgaste, fragilidad, caquexia, espasmo muscular, debilidad muscular post-quirúrgica y post-traumática, y enfermedad neuromuscular, que plantean serios problemas de salud como enfermedades adultas. La contracción y relajación del músculo esquelético son controlados principalmente por aumentos y disminuciones del calcio intracelular.

En consecuencia, hay una necesidad para el desarrollo de nuevos compuestos que modulen el músculo esquelético. Permanece una necesidad de agentes que exploten nuevos mecanismos de acción y que puedan tener mejores resultados en términos de alivio de síntomas, seguridad, y mortalidad del paciente, tanto a corto plazo como a largo plazo y un índice terapéutico mejorado.

Se proporciona al menos una entidad química elegida de compuestos de Fórmula I y compuestos de Fórmula II:

y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, en donde R1 es seleccionado de acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi, aminocarbonilo, sulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, carboxi, y alcoxicarbonilo; R2 es seleccionado de 1- (R) -feniletilo, 1- (S) -feniletilo, bencilo, 3-pentilo, 4-heptilo, 4-metil-1-morfolimopetano2-il, isobutilo, ciclohexilo, ciclopropilo, sec-butilo, terc-butilo, isopropilo, 1-hidroxibutano-2-il, tetrahidro-2Hpirano-4-ilo, 1-metoxibutano-2-ilo, 1-aminobutano-2-ilo, y 1-morfolinobutano-2-ilo; y R4 es H; siempre que R1 no sea hex- 1 -enil, en donde "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico no aromático que puede ser saturado o tener uno o más enlaces dobles carbono-carbono.

También se proporciona una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y al menos una entidad química descrita en la presente.

También se proporcionan medicamentos para tratar a un paciente que tiene una enfermedad elegida de obesidad, sarcopenia, síndrome de desgaste, fragilidad, caquexia, espasmo muscular, debilidad muscular postquirúrgica y post-traumática, y enfermedad neuromuscular, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos una entidad química descrita en la presente.

Se divulga en la presente un método de tratar una o más de obesidad, sarcopenia, síndrome de desgaste, fragilidad, caquexia, espasmo muscular, debilidad muscular post-quirúrgica y post-traumática, enfermedad neuromuscular y otras indicaciones en un mamífero dicho método comprende administrar a un mamífero con necesidad del misma una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos una entidad química descrita en la presente o una composición farmacéutica que comprende un excipiente, portador o adyuvante farmacéuticamente aceptable y al menos una entidad química descrita en la presente.

También se divulga un método para tratar a un paciente que tiene una enfermedad sensible a la modulación de una o más de miosina esquelética, actina esquelética, tropomiosina esquelética, troponina C esquelética, troponina I esquelética, troponina T esquelética y músculo esquelético, incluyendo fragmentos e isoformas de los mismos, así como el sarcómero esquelético en un mamífero, dicho método comprende administrar a un mamífero con necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos una entidad química descrita en la presente o una composición farmacéutica que comprende un excipiente, portador o adyuvante farmacéuticamente aceptable y al menos una entidad química descrita en la presente.

También se divulga un método para tratar a un paciente que tiene una enfermedad sensible a la potenciación de una o más de miosina esquelética, actina esquelética, tropomiosina esquelética, troponina C esquelética, troponina I esquelética, troponina T esquelética y músculo esquelético, incluyendo fragmentos e isoformas de los mismos, así como el sarcómero esquelético en un mamífero, dicho método comprende administrar a un mamífero con necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos una entidad química descrita en la presente o una composición farmacéutica que comprende un excipiente, portador o adyuvante farmacéuticamente aceptable y al menos una entidad química descrita en la presente.

También se divulga un método para tratar un paciente que tiene una enfermedad sensible a la inhibición de una o más de miosina esquelética, actina esquelética, tropomiosina esquelética, troponina C esquelética, troponina I esquelética, troponina T esquelética y músculo esquelético, incluyendo fragmentos e isoformas de los mismos, así como el sarcómero esquelético en un mamífero, dicho método comprende administrar a un mamífero con necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos una entidad química descrita en la presente o una composición farmacéutica que comprende un excipiente, portador o adyuvante farmacéuticamente aceptable y al menos una entidad química descrita en la... [Seguir leyendo]

1. Al menos una entidad química elegida de los compuestos de Fórmula I y los compuestos de Fórmula II:

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1 es seleccionado de acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi, aminocarbonilo, sulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, carboxi, y alcoxicarbonilo; R2 es seleccionado de 1- (R) -feniletilo, 1- (S) -feniletilo, bencilo, 3-pentilo, 4-heptilo, 4-metil-1-morfolimopetano2-il, isobutilo, ciclohexilo, ciclopropilo, sec-butilo, terc-butilo, isopropilo, 1-hidroxibutano-2-il, tetrahidro-2Hpirano-4-ilo, 1-metoxibutano-2-ilo, 1-aminobutano-2-ilo, y 1-morfolinobutano-2-ilo; y R4 es H; siempre que R1 no sea hex- 1 -enil, en donde "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico no aromático que puede ser saturado o tener uno o más enlaces dobles carbono-carbono.

2. Al menos una entidad química de la reivindicación 1, en donde R1 es seleccionado de acilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, alcoxi inferior, y -S- (alquilo inferior) , en particular, R1 es seleccionado de metilo, etilo, propilo, hexenilo, butenilo, propenilo, vinilo, etinilo, metoxi, etoxi y metilsulfanilo, incluso más particularmente R1 es seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobuten-1-ilo, (Z) -propen-1-ilo, (E) -propen-1-ilo, propen-2-ilo, vinilo, etinilo, metoxi, etoxi y, metilsulfanilo, en donde "alquilo inferior se refiere a grupos alquilo que tienen de uno a siete carbonos y "alcoxi inferior" se refiere a grupos alcoxi que contienen de uno a seis carbonos.

3. Al menos una entidad química elegida de 1- (etilpropil) - 6- etinilimidazo [4, 5- b] pirazin- 2- ol; 1- (etilpropil) - 6- metoxiimidazo [4, 5- b] pirazin- 2- ol; 1- (etilpropil) - 6- (trifluorometil) imidazo [4, 5- b] pirazin- 2- ol; 1-