Un compuesto representado por la Fórmula I:

en la que:

R3 es un grupo fenilo,

isoxazolilo, oxazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, tetrazol-5- ilo, tiazolilo, tiadiazolilo o imidazolilo, que está opcionalmente sustituido con un halógeno, alcoxi inferior, un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;

R4 es halógeno;

R6 es hidrógeno, halógeno, hidroxi o alquilo inferior opcionalmente sustituido y

R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi y alquilo inferior opcionalmente sustituido;

incluyendo simples estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros y las sales, solvatos farmacéuticamente aceptables, solvatos de sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que alquilo inferior se refiere a grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono y alcoxi inferior se refiere a grupos alcoxi que contienen uno a cuatro carbonos

Sulfonamidas para el tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva, sus composiciones y usos.

Campo de la invención

La invención se refiere a derivados de sulfonamida sustituidos, en particular a compuestos que modulan selectivamente el sarcómero cardíaco, y específicamente a compuestos, formulaciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento para insuficiencia cardíaca sistólica, incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva.

Antecedentes de la invención

El sarcómero cardíaco El "sarcómero" es una estructura celular elegantemente organizada encontrada en el músculo cardíaco y esquelético formado por filamentos delgados y gruesos de interdigitación; Comprende casi el 60% de volumen celular cardíaco. Los filamentos gruesos están constituidos por "miosina, " la proteína responsable de la transducción de la energía química (hidrólisis de ATP) en fuerza y movimiento directo. La miosina y sus especies funcionalmente relacionadas se denominan proteínas motoras. Los filamentos delgados están constituidos por un complejo de proteínas. Una de estas proteínas, la "actina" (un polímero filamentoso) es el sustrato en que se saca la miosina durante la generación de fuerza. Una serie de proteínas reguladoras están unidas a la actina, "complejo de troponina" y "tropomiosina." que hace la interacción actina-miosina dependiente de cambios en los niveles de Ca2+ intracelulares. Con cada latido del corazón, los niveles Ca2+ suben y bajan, iniciando la contracción muscular cardíaca y después la relajación muscular cardíaca (Robbins J y Lelnwand LA. (1.999) Molecular Basis of Cardiovascular Disease, Capítulo 8. editor Chien, K. R., W. B. Sanders, Filadelfia) . Cada uno de los componentes del sarcómero contribuye a su respuesta contráctil.

La miosina es la más extensamente estudiada de todas las proteínas motoras. De las trece clases diferentes de miosina en las células humanas, la clase miosina-II es responsable de la contracción del músculo esquelético, cardíaco y liso. Esta clase de miosina es significativamente diferente en la composición de aminoácidos y en la estructura total de la miosina, en las otras doce clases diferentes (Goodson HV y Spudich JA. (1.993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:659-663) . La miosina-II consiste en dos dominios de cabeza globular unidos entre sí por una cola de doble arrollamiento alfa-helicoidal que se une con otras miosinas-Il para formar el núcleo del filamento grueso de sarcómero. Las cabezas globulares tienen un dominio catalítico en que tiene lugar la unión de la actina y las funciones ATP de la miosina. Una vez unida a un filamento de actina, la liberación de fosfato (cf. ATP a ADP) conduce a un cambio en la conformación estructural del dominio catalítico que a su vez modifica la orientación del dominio de brazo palanca de unión a cadena ligera que se extiende desde la cabeza globular; este movimiento se denomina descarga eléctrica. Este cambio en la orientación de la cabeza de miosina en relación con actina ocasiona que el filamento grueso del que es una parte se mueva con respecto al filamento de actina delgado al que está unida (Spudich JA. (2.001) Nat Rev Mol Cell Biol. 2 (5) : 387-92) . La unión no obligatoria de la cabeza globular del filamento de actina (también modulada en Ca2+) acoplada con el retorno del dominio catalítico y la cadena ligera a su conformación/orientación de partida completa el ciclo de contracción y relajación.

El músculo cardíaco de los mamíferos consiste en dos formas de miosina cardíaca, alfa y beta, y están bien caracterizadas (Robbins, supra) . La forma beta es la forma predominante (> 90 por ciento) en el músculo cardíaco humano adulto. Se ha observado que las dos regulan las afecciones por insuficiencia cardíaca humana en los niveles tanto transcripcional como traslacional (Miyata supra) , estando la forma alfa regulada hacia abajo en la insuficiencia cardíaca.

Se han determinado las secuencias de todas las miosinas del músculo esquelético, cardíaco y liso, humanas. Mientras las alfa y beta miosinas cardíacas son muy similares (identidad del 93%) , ambas son considerablemente diferentes de las miosinas del músculo liso humano (identidad del 42%) y más estrechamente relacionadas con miosinas esqueléticas (identidad del 80%) . Convenientemente, las miosinas del músculo cardíaco se conservan increíblemente por especies de mamífero. Por ejemplo, tanto las Miosinas cardíacas alfa como las beta están conservadas > 96% entre los seres humanos y las ratas y la secuencia de 250 restos disponible de beta-miosina cardíaca porcina se conserva en un 100% con la secuencia de beta miosina cardíaca humana correspondiente. Tal conservación de secuencia contribuye a la capacidad para predecir la terapéutica basada en miosina de estudio en modelos basados en animales de insuficiencia cardíaca.

Los componentes del sarcómero cardíaco presentan dianas para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, por ejemplo aumentando la contractilidad o facilitando la completa relajación para modular la función sistólica y diastólica, respectivamente.

Insuficiencia cardíaca La insuficiencia cardíaca congestiva ("ICC") no es una enfermedad específica, sino más bien una constelación de signos y síntomas, todos los cuales están originados por una incapacidad del corazón para responder adecuadamente al esfuerzo por aumento del rendimiento cardíaco. La fisiopatología dominante asociada a ICC es la disfunción sistólica, una deficiencia de contractilidad cardíaca (con una consiguiente reducción en la cantidad de sangre expulsada con cada latido del corazón) . La disfunción sistólica con dilatación compensatoria de las cavidades ventriculares da como resultado la forma más común de insuficiencia cardíaca, "cardiomiopatía dilatada, " que con frecuencia se considera que es una de lo mismo que ICC. La contrapartida a la disfunción sistólica es la disfunción diastólica, una deficiencia de la capacidad para llenar los ventrículos de sangre, que también puede dar como resultado insuficiencia cardíaca incluso con función ventricular izquierda preservada. La insuficiencia cardíaca congestiva está asociada por último a la función incorrecta del propio miocito cardíaco, que implica una disminución en su capacidad para contraerse y relajarse.

Muchas de las afecciones subyacentes pueden dar lugar a disfunción sistólica y/o diastólica, tal como ateroesclerosis, hipertensión, infección vírica, disfunción vascular y trastornos genéticos. Los pacientes con estas afecciones presentan típicamente los mismos síntomas clásicos: falta de aliento, edema y fatiga contundente. En aproximadamente la mitad de los pacientes con cardiomiopatía dilatada, la causa de su disfunción cardíaca es cardiopatía isquémica debida a ateroesclerosis coronaria. Estos pacientes han tenido o un solo infarto de miocardio o múltiples infartos de miocardio; en la presente memoria, la consiguiente cicatrización y da como resultado remodelación en el desarrollo de un corazón dilatado e hipocontráctil. A veces el agente causante no se puede identificar, así la enfermedad se refiere como "cardiomiopatía dilatada idiopática." Con independencia de origen isquémico u otro origen, los pacientes con cardiomiopatía dilatada comparten un pésimo pronóstico, excesiva morbilidad y alta mortalidad.

La preponderancia de ICC ha crecido a proporciones epidémicas a medida que envejece la población y a medida que los cardiólogos han llegado a tener más éxito en la reducción de la mortalidad por cardiopatía isquémica, el preludio más común de ICC. A más o menos 4, 6 millones de personas en los Estados Unidos se les ha diagnosticado ICC; la frecuencia de tal diagnóstico se aproxima a 10 por 1.000 después de los 65 años. La hospitalización por ICC es normalmente el resultado del inadecuado tratamiento del paciente externo. Las altas hospitalarias por ICC se elevan desde 377.000 (en 1.979) a 957.000 (en 1.997) haciendo a la ICC el diagnóstico de altas más común en personas de 65 años y más. La mortalidad a los cinco años por ICC se aproxima al 50% (Levy D. (2.002) New Engl J Med. 347 (18) : 1.442-4) . Por lo tanto, mientras los tratamientos para la insuficiencia cardíaca han mejorado enormemente y las esperanzas de vida se han prolongado durante los últimos años, se siguen buscando tratamientos nuevos y mejores, en particular para ICC.

La insuficiencia cardíaca congestiva "aguda" (también conocida como insuficiencia cardíaca "descompensada" aguda) implica una caída precipitada en la función cardíaca resultado de una variedad de causas. Por ejemplo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la Fórmula I:

en la que:

R3 es un grupo fenilo, isoxazolilo, oxazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, tetrazol-5- ilo, tiazolilo, tiadiazolilo o imidazolilo, que está opcionalmente sustituido con un halógeno, alcoxi inferior, un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;

R4 es halógeno;

R6 es hidrógeno, halógeno, hidroxi o alquilo inferior opcionalmente sustituido y R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi y alquilo inferior opcionalmente sustituido;

incluyendo simples estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros y las sales, solvatos farmacéuticamente aceptables, solvatos de sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que alquilo inferior se refiere a grupos 20 alquilo de 1 a 5 átomos de carbono y alcoxi inferior se refiere a grupos alcoxi que contienen uno a cuatro carbonos.

2. El compuesto según la reivindicación 1 con uno o más de los siguientes:

R4 es cloro y 25 R5, R6 y R7 son hidrógeno.

3. El compuesto según la reivindicación 2 con uno o más de los siguientes:

R1, R2 y el nitrógeno al que están unidos forman un piperidin-1-ilo; piperazin-1-ilo; morfolin-4-ilo; pirrolidin-1-ilo; tiomorfolin-4-ilo o diazepan-1-ilo, que opcionalmente está sustituido con uno, dos o tres de los grupos siguientes: alquilo opcionalmente sustituido, halógeno, hidroxi, alcoxi, alquilenodioxi (por ejemplo, metilenodioxi) , carboxi (-COOH) , aciloxi opcionalmente sustituido (RCOO-) , alcoxicarbonil- opcionalmente sustituido (-COOR) , aminocarbonilo opcionalmente sustituido, ciano, acilo opcionalmente sustituido, oxo, nitro, amino opcionalmente sustituido, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, aminosulfonil- opcionalmente sustituido, amidino, fenilo, bencilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilo sustituido, ariloxi, aralcoxi, heteroariloxi y heteroaralcoxi y R3 es un grupo [1, 3;4]tiadiazol-2-ilo que está opcionalmente sustituido con un grupo fenilo opcionalmente sustituido o R3 es un grupo 1H-imidazol-2-ilo. 40

4. El compuesto según la reivindicación 3 en el que R1, R2 y el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de diazepan-1-ilo opcionalmente sustituido.

5. El compuesto según la reivindicación 3 en el que R1, R2 y el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 45 piperazin-1-ilo opcionalmente sustituido.

6. El compuesto según la reivindicación 3 en el que R1, R5 y el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de piperidin-1-ilo opcionalmente sustituido.

50 7. El compuesto según la reivindicación 3 en el que R1, R2 y el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de pirrolidin-1-ilo opcionalmente sustituido.

8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en el que R3 es oxazol-2-ilo, 5-fenil-[1, 3, 4]tiadiazol-2-ilo o 1H-imidazol-2-ilo.

9. El compuesto según la reivindicación 1 en el que R5, R6 y R7 son hidrógeno.

10. El compuesto según la reivindicación 9 en el que R4 es un cloro.

11. El compuesto según la reivindicación 1 en el que R3 es un grupo [1, 3, 4]tiadiazol-2-ilo que está opcionalmente sustituido con un grupo fenilo opcionalmente sustituido o R3 es un grupo 1H-imidazol-2-ilo y R5, R6 y R7 son hidrógeno.

12. El compuesto según la reivindicación 1 en el que R3 es 5-fenil-[1, 3, 4]tiadiazol-2-ilo o 1 H-imidazol-2-ilo y R5, R6 y R7 hidrógeno.

13. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, simple estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, sal, solvato farmacéuticamente aceptable, o un solvato de una sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso como medicamento.

14. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, simple estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, sal, solvato farmacéuticamente aceptable, o un solvato de una sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de insuficiencia cardíaca.

15. Una formulación farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, simple estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, sal, solvato farmacéuticamente aceptable, o un solvato de una sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.