Ciertas entidades químicas, composiciones y procedimientos.

Al menos una entidad química elegida de los siguientes compuestos:

[(3-{[4-(azetidinilsulfonil)piperazinil]metil}-2-fluorofenil)amino]-N-(6-metil(3-piridil))carboxamida;

1-(3-((4-(azetidin-1-ilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(piridin-3-il)urea;

N-(3-{[4-(azetidinilcarbonil)piperazinil]metil}-2-fluorofenil)(4-piridilamino)carboxamida;

N-(3-{[4-(azetidinilcarbonil)piperazinil]metil}-2-fluorofenil)[(2-metil(4-piridil))amino]carboxamida;

N-(3-{[4-(azetidinilsulfonil)piperazinil]metil}-2-fluorofenil)(4-piridilamino)carboxamida;

N-(3-{[4-((1Z)-1-azetidinil-2-ciano-2-azavinil)piperazinil]metil}-2-fluorofenil)[(6-metil(3-piridil))amino]carboxamida;

N-(3-{[4-(azetidinilcarbonil)piperazinil]metil}-2-fluorofenil)[(6-metil(3-piridil))amino]carboxamida;

N-(3-{[4-((1Z)-1-azetidinil-2-ciano-2-azavinil)piperazinil]metil}-2-fluorofenil)[(2-metil(4-piridil))amino]carboxamida;

N-(3-{[(3R)-4-(azetidinilsulfonil)-3-metilpiperazinil]metil}-2-fluorofenil)[(6-metil(3-piridil))amino]carboxamida;

(2S)-2-(azetidinilcarbonil)-4-[(2-fluoro-3-{[(6-metil(3-piridil))amino]carbonilamino}fenil)metil]piperazinacarboxilato de metilo;

N-(3-{[(3R)-4-(azetidinilcarbonil)-3-metilpiperazinil]metil}-2-fluorofenil)[(6-metil(3-piridil))amino]carboxamida;

N-(3-{[(3S)-4-(azetidinilcarbonil)-3-metilpiperazinil]metil}-2-fluorofenil)[(6-metil(3-piridil))amino]carboxamida;

N-(3-{[(3S)-4-(azetidinilcarbonil)-3-(metoximetil)piperazinil]metil}-2-fluorofenil)[(6-metil(3-piridil))amino]carboxamida;

N-(3-{[(3S)-4-(azetidinilsulfonil)-3-(metoximetil)piperazinil]metil}-2-fluorofenil)[(6-metil(3-20 piridil))amino]carboxamida; y

(R)-1-(3-((4-(azetidin-1-carbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(6-metilpiridin-3-il)urea;

y sales farmacéuticamente aceptables, quelatos, complejos no covalentes, profármacos y mezclas de los mismos;

en la que el término "quelato" se refiere a la entidad química formada por la coordinación del compuesto con un ión metálico en dos o más puntos; el término "complejo no covalente" se refiere a la entidad química formada por la interacción del compuesto y otra molécula en la que un enlace covalente no se forma entre el compuesto y la molécula; y el término "profármaco" se refiere a un derivado de éster o amida del compuesto que se convierte en el compuesto tras el procesamiento metabólico del profármaco

Ciertas entidades químicas, composiciones y procedimientos.

La presente solicitud reivindica el beneficio de las solicitudes de patente provisional de EE.UU. nº 60/751.400 presentada el 15 de diciembre de 2005, 60/756.356 presentada el 4 de enero de 2006 y 60/817.975 presentada el 29 de junio de 2006.

La invención se refiere a derivados de urea sustituidos, particularmente a entidades químicas que modulan selectivamente el sarcómero cardíaco, y específicamente a entidades químicas, composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento para enfermedad cardíaca.

El “sarcómero” es una estructura celular elegantemente organizada encontrada en músculo cardíaco y esquelético constituida de filamentos delgados y gruesos interdigitantes; comprende casi el 60% del volumen de las células cardíacas. Los filamentos gruesos están compuestos por “miosina”, la proteína responsable de transducir la energía química (hidrólisis de ATP) en fuerza y movimiento dirigido. La miosina y sus primos funcionalmente relacionados se llaman proteínas motoras. Los filamentos delgados están compuestos por un complejo de proteínas. Una de estas proteínas, la “actina” (un polímero filamentoso) , es el sustrato sobre el que la miosina se arrastra durante la generación de fuerza. Unido a la actina están un conjunto de proteínas reguladoras, el “complejo de troponina” y “tropomiosina” que hacen la interacción actina-miosina dependiente de cambios en niveles de Ca2+ intracelular. Con cada latido del corazón, los niveles de Ca2+ suben y bajan, iniciando la contracción del músculo cardíaco y luego la relajación del músculo cardíaco. Cada uno de los componentes del sarcómero contribuye a su respuesta contráctil.

La miosina es la más ampliamente estudiada de todas las proteínas motoras. De las tres clases distintas de miosina en células humanas, la clase de miosina II es responsable de la contracción de músculo esquelético, cardíaco y liso. Esta clase de miosina es significativamente diferente en la composición de aminoácidos y en la estructura global de la miosina en las otras doce clases distintas. La miosina II consiste en dos dominios cabeza globulares ligados juntos por una larga cola de bobina en espiral de hélice alfa que se parece a otras miosinas II para formar el núcleo del filamento grueso del sarcómero. Las cabezas globulares tienen un dominio catalítico en el que tienen lugar las funciones de unión a actina y de ATP de la miosina. Una vez unido a un filamento de actina, la liberación de fosfato (véase ATP a ADP) conduce a un cambio en la conformación estructural del dominio catalítico, que a su vez altera la orientación del dominio de brazo de palanca de unión de la cadena ligera que se extiende desde la cabeza globular; este movimiento se llama la descarga eléctrica. Este cambio en la orientación de la cabeza de miosina en relación con actina hace que el filamento grueso del que es una parte se mueva con respecto al filamento de actina delgado al que está unido. La desvinculación de la cabeza globular del filamento de actina (también modulado por Ca2+) acoplada al regreso del dominio catalítico y la cadena ligera a su conformación/orientación inicial completa el ciclo de contracción y relajación.

El músculo de corazón de mamífero consiste en dos formas de miosina cardíaca, alfa y beta, y están bien caracterizadas. La forma beta es la forma predominante (> 90 por ciento) en músculo cardíaco humano adulto. Se ha observado que ambas se regulan en condiciones de insuficiencia cardíaca humana a niveles tanto transcripcionales como traduccionales, estando la forma alfa regulada por disminución en insuficiencia cardíaca.

Se han determinado las secuencias de todas las miosinas de músculo esquelético, cardíaco y liso humano. Mientras que las miosinas alfa y beta cardíacas son muy similares (93% de identidad) , ambas son considerablemente diferentes del músculo liso humano (42% de identidad) y están más estrechamente relacionadas con miosinas esqueléticas (80% de identidad) . Convenientemente, las miosinas de músculo cardíaco se conservan increíblemente a través de las especies de mamífero. Por ejemplo, las miosinas cardíacas tanto alfa como beta están conservadas > 96% entre seres humanos y ratas, y la secuencia de 250 residuos disponible de miosina beta cardíaca porcina está conservada el 100% con la secuencia de miosina beta cardíaca humana correspondiente. Tal conservación de secuencias contribuye a la predictibilidad de estudiar agentes terapéuticos basados en miosina en modelos basados en animales de insuficiencia cardíaca.

Los componentes del sarcómero cardíaco presentan dianas para el tratamiento de insuficiencia cardíaca, por ejemplo, aumentando la contractilidad o facilitando la relajación completa para modular la función sistólica y diastólica, respectivamente.

La insuficiencia cardíaca congestiva (“ICG”) no es una enfermedad específica, sino una constelación de signos y síntomas, todos los cuales se producen por una incapacidad del corazón para responder adecuadamente a esfuerzo por gasto cardíaco creciente. La patofisiología dominante asociada a ICG es la disfunción sistólica, una alteración de la contractilidad cardíaca (con una reducción consecuente en la cantidad de sangre expulsada con cada latido) . La disfunción sistólica con dilatación compensatoria de las cavidades ventriculares produce la forma más común de insuficiencia cardíaca, la “cardiomiopatía dilatada”, que se considera frecuentemente que es una igual a ICG. El contrapunto a la disfunción sistólica es la disfunción diastólica, una alteración de la capacidad para llenar los ventrículos con sangre, que también puede producir insuficiencia cardíaca incluso con función ventricular izquierda preservada. La insuficiencia cardíaca congestiva se asocia por último lugar a la inapropiada función del propio miocito cardíaco, que implica una disminución en su capacidad para contraerse y relajarse.

Muchas de las mismas condiciones subyacentes pueden dar lugar a disfunción sistólica y/o diastólica, tal como aterosclerosis, hipertensión, infección vírica, disfunción valvular y trastornos genéticos. Pacientes con estas afecciones normalmente presentan los mismos síntomas clásicos: disnea, edema y fatiga aplastante. En aproximadamente la mitad de los pacientes con cardiomiopatía dilatada, la causa de su disfunción cardíaca es enfermedad cardíaca isquémica debido a aterosclerosis coronaria. Estos pacientes han tenido tanto un único infarto de miocardio como múltiples infartos de miocardio; aquí, la consiguiente cicatrización y remodelación produce el desarrollo de un corazón dilatado e hipocontráctil. En momentos en los que el agente causante no puede identificarse, entonces la enfermedad se denomina “cardiomiopatía dilatada idiopática”. Independientemente del origen isquémico u otro origen, los pacientes con cardiomiopatía dilatada comparten un pronóstico pésimo, morbilidad excesiva y alta mortalidad.

La prevalencia de ICG ha crecido a proporciones epidémicas a medida que la población envejece y a medida que los cardiólogos han tenido más éxito en reducir la mortalidad de enfermedad cardíaca isquémica, el preludio más común a ICG. Aproximadamente 4, 6 millones de personas en los Estados Unidos han sido diagnosticadas con ICG; la incidencia de tal diagnóstico se está aproximando al 10 por 1000 después de 65 años de edad. La hospitalización para ICG es normalmente el resultado de la inadecuada terapia ambulatoria. Las altas hospitalarias para ICG aumentaron de 377.000 (en 1979) a 970.000 (en 2002) , haciendo que la ICG sea el diagnóstico de alta más común en personas de 65 años de edad y más. La mortalidad a cinco años de ICG se aproxima al 50%. Por tanto, mientras que las terapias para enfermedad cardíaca han mejorado enormemente y las esperanzas de vida se han prolongado durante los últimos varios años, continúan buscándose nuevas y mejores terapias, particularmente para ICG.

La insuficiencia cardíaca congestiva “aguda” (también conocida como insuficiencia cardíaca “descompensada” aguda) implica un fuerte descenso en la función cardíaca resultante de una variedad de causas. Por ejemplo, en un paciente que ya tiene insuficiencia cardíaca congestiva, un nuevo infarto de miocardio, retirada de medicaciones e indiscreciones dietéticas pueden todos conducir a una acumulación de fluido de edema e insuficiencia metabólica incluso en el estado en reposo. Un agente terapéutico que aumenta la función cardíaca durante un episodio agudo tal podría ayudar a aliviar esta insuficiencia... [Seguir leyendo]

1. Al menos una entidad química elegida de los siguientes compuestos:

[ (3-{[4- (azetidinilsulfonil) piperazinil]metil}-2-fluorofenil) amino]-N- (6-metil (3-piridil) ) carboxamida; 1- (3- ( (4- (azetidin-1-ilsulfonil) piperazin-1-il) metil) -2-fluorofenil) -3- (piridin-3-il) urea; N- (3-{[4- (azetidinilcarbonil) piperazinil]metil}-2-fluorofenil) (4-piridilamino) carboxamida; N- (3-{[4- (azetidinilcarbonil) piperazinil]metil}-2-fluorofenil) [ (2-metil (4-piridil) ) amino]carboxamida; N- (3-{[4- (azetidinilsulfonil) piperazinil]metil}-2-fluorofenil) (4-piridilamino) carboxamida; N- (3-{[4- ( (1Z) -1-azetidinil-2-ciano-2-azavinil) piperazinil]metil}-2-fluorofenil) [ (6-metil (3-piridil) ) amino]carboxamida; N- (3-{[4- (azetidinilcarbonil) piperazinil]metil}-2-fluorofenil) [ (6-metil (3-piridil) ) amino]carboxamida; N- (3-{[4- ( (1Z) -1-azetidinil-2-ciano-2-azavinil) piperazinil]metil}-2-fluorofenil) [ (2-metil (4-piridil) ) amino]carboxamida; N- (3-{[ (3R) -4- (azetidinilsulfonil) -3-metilpiperazinil]metil}-2-fluorofenil) [ (6-metil (3-piridil) ) amino]carboxamida; (2S) -2- (azetidinilcarbonil) -4-[ (2-fluoro-3-{[ (6-metil (3-piridil) ) amino]carbonilamino}fenil) metil]piperazinacarboxilato de metilo; N- (3-{[ (3R) -4- (azetidinilcarbonil) -3-metilpiperazinil]metil}-2-fluorofenil) [ (6-metil (3-piridil) ) amino]carboxamida; N- (3-{[ (3S) -4- (azetidinilcarbonil) -3-metilpiperazinil]metil}-2-fluorofenil) [ (6-metil (3-piridil) ) amino]carboxamida; N- (3-{[ (3S) -4- (azetidinilcarbonil) -3- (metoximetil) piperazinil]metil}-2-fluorofenil) [ (6-metil (3piridil) ) amino]carboxamida; N- (3-{[ (3S) -4- (azetidinilsulfonil) -3- (metoximetil) piperazinil]metil}-2-fluorofenil) [ (6-metil (3piridil) ) amino]carboxamida; y (R) -1- (3- ( (4- (azetidin-1-carbonil) -3-metilpiperazin-1-il) metil) -2-fluorofenil) -3- (6-metilpiridin-3-il) urea;

y sales farmacéuticamente aceptables, quelatos, complejos no covalentes, profármacos y mezclas de los mismos; en la que el término “quelato” se refiere a la entidad química formada por la coordinación del compuesto con un ión metálico en dos o más puntos; el término “complejo no covalente” se refiere a la entidad química formada por la interacción del compuesto y otra molécula en la que un enlace covalente no se forma entre el compuesto y la molécula; y el término “profármaco” se refiere a un derivado de éster o amida del compuesto que se convierte en el compuesto tras el procesamiento metabólico del profármaco.

2. Al menos una entidad química de la reivindicación 1 seleccionada de [ (3-{[4- (azetidinilsulfonil) piperazinil]metil}-2fluorofenil) amino]-N- (6-metil (3-piridil) ) carboxamida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

3. Al menos una entidad química de la reivindicación 1 seleccionada de 1- (3- ( (4- (azetidin-1-ilsulfonil) piperazin-1il) metil) -2-fluorofenil) -3- (piridin-3-il) urea y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

4. Al menos una entidad química de la reivindicación 1 seleccionada de N- (3-{[4- (azetidinilcarbonil) piperazinil]metil}2-fluorofenil) (4-piridilamino) carboxamida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

5. Al menos una entidad química de la reivindicación 1 seleccionada de N- (3-{[4- (azetidinilcarbonil) piperazinil]metil}2-fluorofenil) [ (2-metil (4-piridil) ) amino]carboxamida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

6. Al menos una entidad química de la reivindicación 1 seleccionada de N- (3-{[4- (azetidinilsulfonil) piperazinil]metil}2-fluorofenil) (4-piridilamino) carboxamida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

7. Al menos una entidad química de la reivindicación 1 seleccionada de N- (3-{[4- ( (1Z) -1-azetidinil-2-ciano-2azavinil) piperazinil]metil}-2-fluorofenil) [ (6-metil (3-piridil) ) amino]carboxamida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

8. Al menos una entidad química de la reivindicación 1 seleccionada de N- (3-{[4- (azetidinilcarbonil) piperazinil}metil}2-fluorofenil) [ (6-metil (3-piridil) ) amino]carboxamida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

9. Al menos una entidad química de la reivindicación 1 seleccionada de N- (3-{[4- ( (1Z) -1-azetidinil-2-ciano-2azavinil) piperazinil]metil}-2-fluorofenil) [ (2-metil (4-piridil) ) amino]carboxamida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

10. Al menos una entidad química de la reivindicación 1 seleccionada de N- (3-{[ (3R) -4- (azetidinilsulfonil) -3metilpiperazinil]metil}-2-fluorofenil) [ (6-metil (3-piridil) ) amino]carboxamida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

11. Al menos una entidad química de la reivindicación 1 seleccionada de (2S) -2- (azetidinilcarbonil) -4-[ (2-fluoro-3{[ (6-metil (3-piridil) ) amino]carbonilamino}-fenil) metil]piperazinacarboxilato de metilo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

12. Al menos una entidad química de la reivindicación 1 seleccionada de N- (3-{[ (3R) -4- (azetidinilcarbonil) -3metilpiperazinil]metil}-2-fluorofenil) [ (6-metil (3-piridil) ) amino]carboxamida y sales farmacéuticamente aceptables de la

misma.

13. Al menos una entidad química de la reivindicación 1 seleccionada de N- (3-{[ (3S) -4- (azetidinilcarbonil) -3metilpiperazinil]metil}-2-fluorofenil) [ (6-metil (3-piridil) ) amino]carboxamida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

14. Al menos una entidad química de la reivindicación 1 seleccionada de N- (3-{[ (3S) -4- (azetidinilcarbonil) -3 (metoximetil) piperazinil]metil}-2-fluorofenil) [ (6-metil (3-piridil) ) amino]carboxamida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

15. Al menos una entidad química de la reivindicación 1 seleccionada de N- (3-{[ (3S) -4- (azetidinilsulfonil) -3 (metoximetil) piperazinil]metil}-2-fluorofenil)