Se describe un compuesto de fórmula (I)

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su forma hidroxiácida,

las sales farmacéuticamente aceptables de dicho hidroxiácido y prodrogas y solvatos farmacéuticamente aceptables del compuesto y de su forma hidroxiácida y, en particular, dicho compuesto, su forma hidroxiácida, sales, etc. para su uso en la prevención de: enfermedades neurodegenerativas, deterioro cognitivo, enfermedades asociadas con una oxidación indeseada, procesos patológicos asociados a la edad y progeria, enfermedades cardiovasculares como aterosclerosis, fibrilación auricular, dislipemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, e hipertrigliceridemia, o inflamación o procesos inflamatorios, o epilepsia, crisis epilépticas y convulsiones.

Compuesto neuroprotector, hipocolesterolémico, antiinflamatorio y antiepiléptico.

Campo de la invención

La presente invención se relaciona con la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas o de enfermedades asociadas con una oxidación indeseada o de procesos patológicos asociados a la edad, así como con la disminución de los niveles de colesterol y con la inhibición de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa para la prevención de la dislipemia y de las enfermedades cardiovasculares, así como de enfermedades asociadas a procesos inflamatorios agudos o crónicos, así como con la prevención y/o el tratamiento de la epilepsia, de las crisis epilépticas o de las convulsiones.

Antecedentes de la invención

La gran incidencia de las enfermedades neurodegenerativas y de las enfermedades asociadas al envejecimiento es un problema de primer orden en todo el mundo. Por ello es necesaria la búsqueda de compuestos neuroprotectores que eviten o palíen dichas enfermedades. De todas ellas, la enfermedad de Alzheimer (EA) es la más prevalente, estimándose que en el año 2040, 81 millones de personas sufrirán esa enfermedad (Blennow et al., Lancet 2006; 368: 387-403). Sólo en España se estima que más de medio millón de personas sufren actualmente EA. Los costes asociados a esta enfermedad son proporcionalmente altos, y se calcula que el coste total derivado del cuidado de los enfermos de Alzheimer es de 81.000 y 22.000 millones de € en Estados Unidos y en el Reino Unido, respectivamente. Actualmente no existen fármacos eficientes que prevengan o impidan esta enfermedad, con lo que la búsqueda y validación de nuevos compuestos neuroprotectores que eviten el daño neuronal es una necesidad.

En la actualidad, se están siguiendo diferentes estrategias para la obtención de nuevos compuestos, una vez que se ha visto que los actuales fármacos ofrecen pocos beneficios a los pacientes. Estos fármacos retrasan temporalmente (en el mejor de los casos un año), algunos síntomas de la dolencia, pero no evitan su evolución. Las opciones terapéuticas actuales se basan en la inhibición de la acetilcolinesterasa con fármacos como el donepezilo, la galantamina o la rivastigmina, o en la capacidad de la memantina en antagonizar un receptor de glutamato, el NMDA (ácido N-metil-D-aspártico).

Debido al poco éxito de estos fármacos se han abierto nuevas líneas de investigación, y, entre ellas, destaca en los últimos tiempos la investigación de los inhibidores de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMGR) (más conocidos como estatinas) como agentes terapéuticos. La HMGR es la enzima que cataliza el paso limitante en la biosíntesis del colesterol, por lo que su inhibición por las estatinas es una estrategia terapéutica habitual para disminuir los altos niveles de colesterol asociados a las lipoproteínas de baja densidad (LDL). Estos fármacos reducen el riesgo de infarto de miocardio y de muerte coronaria, y son considerados seguros. Además, la hipercolesterolemia (definida como un alto nivel de colesterol en sangre) es el principal factor de riesgo para las enfermedades cardiovasculares (ECV), como la aterosclerosis.

Diversos factores genéticos y ambientales que afectan al metabolismo del colesterol están asociados con la EA. Por ejemplo, la isoforma varepsilon4 de la apolipoproteína E (apoE4) es un factor de riesgo para la EA y está ligado a un incremento de los niveles de colesterol. La aterosclerosis, que tiene a la hipercolesterolemia como principal factor de riesgo, parece estar asociada también a la EA. Además, estudios epidemiológicos indican que altos niveles de colesterol en suero incrementan el riesgo de EA, y se ha propuesto que la regulación homeostática del metabolismo del colesterol puede estar alterada en el Alzheimer. Por otra parte, se ha descrito una reducción significativa del riesgo de Alzheimer en pacientes tratados con estatinas. En conjunto, todos estos estudios sugieren que la reducción de los niveles de colesterol puede inhibir la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer (Cole & Vassar; Neurobiol Dis 2006; 22[2]: 209-22).

El colesterol es transportado por la sangre mediante diferentes tipos de lipoproteínas, donde los mayores portadores de colesterol son las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y de alta densidad (HDL). Las LDL son lipoproteínas especializadas en el transporte del colesterol y de los triglicéridos desde el hígado a tejidos periféricos, donde son captados por las células a través de los receptores LDL (R-LDL) en membrana celular. Las LDL también regulan la síntesis de colesterol, y se han asociado los altos niveles de colesterol-LDL al riesgo de padecer ECV. Por su parte, las HDL son lipoproteínas que transportan el colesterol desde los diferentes tejidos hasta el hígado. Debido a que las HDL pueden retirar el colesterol de las arterias y transportarlo de vuelta al hígado para su excreción, se les otorga un papel protector frente a las enfermedades cardiovasculares. Los inhibidores de la HMGR son los agentes hipolipemiantes de más éxito en la historia, siendo capaces de reducir los niveles de colesterol total a base de disminuir los niveles de colesterol-LDL sin alterar los de colesterol-HDL.

Recientemente se han descrito nuevas propiedades de las estatinas, especialmente a nivel de daño cerebral causado por trauma o en demencias, proponiéndose nuevas actividades (Pahan, Cell Mol Life Sci. 2006; 63[10]: 1165-78), y se ha demostrado que ciertas estatinas (e.g., simvastatina) intensifican la capacidad de memoria y aprendizaje en ratones (Ling et al., Ann Neurol. 2006; 60[6]: 729-39) o protegen de las crisis convulsivas asociadas a fenómenos epilépticos (Lee et al., Neurosci Lett. 2008; 440: 260-4). Además, las estatinas también han demostrado su eficacia en ensayos clínicos en fase II que sugieren resultados positivos frente al tratamiento del vasoespasmo cerebral (Fandino et al., Neurocirugía. 2007; 18: 16-27), así como frente a la muerte neuronal inducida por daño isquémico en la retina (Honjo et al., Arch. Ophthalmol. 2002; 120: 1707-13). No obstante, actualmente se encuentra en discusión si los efectos neuroprotectores de las diferentes estatinas comerciales (e.g., atorvastatina, lovastatina, simvastatina, etc.) son debidos a un efecto directo sobre el metabolismo lipídico, o si por el contrario es consecuencia de rutas alternativas.

Por otra parte, y en relación a la continua búsqueda de los sucesos causales tanto de las END como de las ECV, se ha propuesto a la inflamación crónica como un fenómeno subyacente a este tipo de enfermedades. Por ejemplo, se ha visto que la inflamación sistémica periférica de bajo grado está asociada al aumento del daño cognitivo. En este sentido se ha determinado que la inflamación sistémica es un factor de riesgo para sufrir la EA (revisado en: Holmes et al., "Systemic inflammation and disease progression in Alzheimer disease" Neurology. 2009).

Compendio de la invención

Aunque existe literatura sobre el potencial efecto neuroprotector de las estatinas, los autores de esta invención han encontrado que un derivado de monacolina J no comercial, en concreto el 2-Propylpentanoic Acid (1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-dimethyl-8-[2-[(2R,4R)-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2yl]ethyl]-1-naphthalenyl ester (también identificado en ocasiones en esta solicitud de patente como NST0060 es un agente con un potencial neuroprotector sorprendente, además de tener una alta capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) y una alta eficiencia para disminuir los niveles de colesterol, inhibiendo de forma específica la HMGR, así como de proteger de la epilepsia, de las crisis epilépticas y de las convulsiones. Además, y de forma sorprendente, este compuesto es más seguro que las estatinas comerciales, mostrando niveles de toxicidad por debajo de la estatina más biosegura, la simvastatina. Adicionalmente, se trata de un compuesto que resulta más barato de sintetizar debido al bajo coste de la cadena lateral a añadir a la molécula de monacolina J.

La actividad neuroprotectora de dicho compuesto se ha puesto de manifiesto frente a diferentes agresiones que causan la muerte neuronal en líneas celulares humanas de origen colinérgico mediante diferentes tipos de agresiones que causan estrés oxidativo, inhibición de la proteín fosfatasa 1, inhibición de la succinato deshidrogenasa, estrés de retículo endoplásmico y apoptosis (Ejemplo 2, Figuras 1 a 6). Dicho ejemplo...

1. Un compuesto de fórmula (I),

su forma hidroxiácida, las sales farmacéuticamente aceptables de dicho hidroxiácido y prodrogas y solvatos farmacéuticamente aceptables del compuesto y de su forma hidroxiácida.

2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 y/o su forma hidroxiácida y/o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho hidroxiácido y/o una prodroga o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto o de su forma hidroxiácida, y al menos un adyuvante, portador y/o vehículo farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, su forma hidroxiácida o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho hidroxiácido y/o una prodroga o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto o de su forma hidroxiácida para su uso como medicamento.

4. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, su forma hidroxiácida o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho hidroxiácido y/o una prodroga o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto o de su forma hidroxiácida para su uso en la prevención y/o el tratamiento de:

5. Un compuesto de fórmula (I), su forma hidroxiácida o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho hidroxiácido y/o una prodroga o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto o de su forma hidroxiácida según la reivindicación 4 donde las enfermedades neurodegenerativas son: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) o esclerosis múltiple.

6. Uso de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, de su forma hidroxiácida, de una sal farmacéuticamente aceptable de dicho hidroxiácido y/o de una prodroga o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto o de su forma hidroxiácida en la elaboración de un medicamento.

7. Uso según la reivindicación 6 donde el medicamento se emplea en la prevención y/o el tratamiento de:

8. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, su forma hidroxiácida o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho hidroxiácido y/o una prodroga o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto o de su forma hidroxiácida para su uso en el aumento de la expresión del gen seladin-1/DHCR24.

9. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, su forma hidroxiácida o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho hidroxiácido y/o una prodroga o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto o de su forma hidroxiácida para su uso en la prevención y/o tratamiento de enfermedades relacionadas con el gen seladin-1/DHCR24.

10. Un compuesto de fórmula (I), su forma hidroxiácida o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho hidroxiácido y/o una prodroga o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto o de su forma hidroxiácida según la reivindicación 9, donde se previene y/o se trata la muerte neuronal asociada a enfermedades neurodegenerativas, enfermedades asociadas con una oxidación indeseada o procesos patológicos asociados a la edad.

11. Uso de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, de su forma hidroxiácida, de una sal farmacéuticamente aceptable de dicho hidroxiácido y/o de una prodroga o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto o de su forma hidroxiácida en la elaboración de un medicamento caracterizado por incrementar la expresión del gen seladin-1/DHCR24.

12. Uso de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, de su forma hidroxiácida, de una sal farmacéuticamente aceptable de dicho hidroxiácido y/o de una prodroga o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto o de su forma hidroxiácida en la elaboración de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades relacionadas con el gen seladin-1/DHCR24.