ANÁLOGOS FORMILADOS DE XANTOCILINAS COMO NEUROPROTECTORES.

Análogos formilados de xantocilinas como neuroprotectores.

La presente invención se dirige al uso de análogos formilados de xantocilinas para la fabricación de un medicamento dirigido al tratamiento de enfermedades neurodegenerativas,

a algunos de dichos análogos, así como a procedimientos para su obtención y composiciones farmacéuticas que los comprenden. La invención también se dirige a una cepa de microorganismo de la especie Penicillium chrysogenum a partir de la cual se pueden obtener dichos análogos.

Análogos formilados de xantocilinas como neuroprotectores CAMPO DE LA INVENCION

La invención se relaciona con la utilización de análogos formilados de las xantocilinas y de sus derivados para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, déficits cognitivos, demencias y en especial de la enfermedad de Alzheimer.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa de demencia más común. De acuerdo con la OMS en el año 2006 el número de personas afectadas por demencia ascendía a 37 millones en el mundo, de los cuales 18 millones eran enfermos de Alzheimer. En este sentido se espera que el número de pacientes se doble en los próximos 25 años, alcanzando los 34 millones en 2025. Sólo en España se estima que más de medio millón de personas sufren actualmente la EA (Mount&Downtown, Nat Med 2006; 12[7]: 780-4) .

Los costes asociados a esta enfermedad son proporcionalmente altos. En 2005, los costes sanitarios de la enfermedad de Alzheimer y de otras demencias en los 27 países que forman la Unión Europea se estimaba en 130.000 millones de euros, unos 21.000 euros por paciente y año. Se calcula que el coste total derivado del cuidado de los enfermos de Alzheimer en Estados Unidos durante 2005 fue de 91.000 millones de dólares, detectándose un aumento en el gasto médico asociado a la enfermedad que ha superado los 160.000 millones de dólares en 2010 (Mount&Downtown, Nat Med 2006; 12[7]: 780-4) .

Por las razones anteriores, la EA y las enfermedades asociadas con el envejecimiento como los déficits cognitivos o las demencias, se han convertido en un problema de primer orden en todo el mundo. Sin embargo, no existen fármacos eficientes que prevengan o impidan las enfermedades neurodegenerativas (EN) , con lo que la búsqueda y validación de nuevos compuestos neuroprotectores que eviten el daño neuronal se ha convertido en una necesidad, especialmente teniendo en cuenta que los mecanismos patofisiológicos de las mismas aún están por dilucidar. Las patologías neurodegenerativas son consecuencia de la muerte neuronal y de la consecuente desaparición de masa cerebral, consecuencia de la ausencia de neuronas en zonas específicas del cerebro. Por este motivo, una de las estrategias válidas para el tratamiento y/o prevención de las EN es la búsqueda de fármacos que impidan la muerte neuronal, es decir, que sean neuroprotectores. Sin embargo, los fármacos utilizados hasta el momento para la EA han resultado ser sintomáticos, no evitando la progresión o la aparición de la enfermedad. Hasta el momento existen dos tipos de fármacos en el mercado: los inhibidores de acetilcolinesterasa (AChE) y la memantina, un inhibidor del receptor glutamatérgico de NMDA (ácido N-metil-D-aspártico) . Las opciones terapéuticas actuales frente a la EA se basan en la inhibición de la acetilcolinesterasa con fármacos como el donepezilo, la galantamina o la rivastigmina, o en la capacidad de la memantina en antagonizar el receptor de NMDA. No obstante, se ha demostrado que el uso de rivastigmina no detiene o enlentece la progresión del daño cognitivo leve (DCL) o de la EA (Feldman et al. Lancet Neurol 2007; 6[6]: 501–12) , mientras que el uso del donepezilo sólo muestra beneficios discretos a corto plazo, pero con el inconveniente de presentar efectos secundarios significativos (Birks and Flicker, Cochrane Database Syst Rev 2006; 3: CD006104) . De acuerdo con la Asociación de Alzheimer americana, la llegada de fármacos que retrasaran solamente 5 años el inicio de la enfermedad reportaría un ahorro de unos 50.000 millones de dólares solamente en los Estados Unidos. En este sentido, la utilización de estrategias preventivas, como la intervención en los procesos de deterioro cognitivo leve (DCL)

o MCI (del inglés Mild Cognitive Impairment) , resultarían ser una alternativa válida.

El MCI, también conocido como demencia incip iente o deterioro aislado de memoria, es una de las etapas previas asociadas a la EA y a otras demencias. El MCI está reconocido como un factor de riesgo de la EA, y afecta a unos 30 millones de personas en todo el mundo, y se considera como un paso previo a la EA, donde entre el 10 y el 15% de los individuos con MCI progresan a EA cada año (Grundman et al. Arch. Neurol 2004; 61[1]: 59–66) . A pesar de la significativa prevalencia del MCI y del alto riesgo de los pacientes a progresar a demencias, no existe en la actualidad ningún tratamiento o terapia para esta entidad clínica, con lo que se recomienda el uso de antioxidantes o fármacos contra la EA para el tratamiento del MCI. Así pues, en la actualidad no existen fármacos para el tratamiento del MCI, y los actuales fármacos contra la EA ofrecen pocos beneficios a los pacientes, los cuales retrasan temporalmente (en el mejor de los casos un año) , algunos síntomas de la dolencia, pero no evitan su evolución.

Debido al poco éxito de los fármacos frente a las EN se han abierto nuevas líneas de investigación. De entre ellas cabe destacar las estrategias de búsquedas de nuevas entidades químicas (NCE, del inglés New Chemical Entities) a partir de biodiversidad natural. De hecho, la búsqueda de compuestos bioactivos frente a diferentes patologías es una de las materias centrales de la química de productos naturales. Recientemente se han comenzado a aplicar estrategias de búsqueda masiva de compuestos y extractos a partir de diferentes fuentes biológicas, entre las que se encuentran los microorganismos. De este modo, la búsqueda de biomoléculas activas requiere el aislamiento y cultivo de los microorganismos productores de compuestos a partir de diferentes ambientes. De hecho, de los 250.000 metabolitos bioactivos que se calcula que existen, más de 20.000 son producidos por microrganismos. Los hongos filamentosos, bacterias unicelulares y los actinomicetos son los grupos más prolíficos a la hora de producir este tipo de compuestos. Sólo, aproximadamente, un 1% de estos compuestos, unos 160, son utilizados directamente en medicina humana,

animal y en agricultura. Este ratio (un 0, 2-0, 3%) es, sin embargo, muy superior al alcanzado por la industria farmacéutica mediante nuevas entidades químicas obtenidas por síntesis (0, 001%) . Sólo entre los años 2005 y 2007, un 19% de los fármacos lanzados al mercado fueron productos naturales o derivados de productos naturales. La variedad química de estos metabolitos es enorme ya que depende del microorganismo, de la composición del medio de cultivo y de las condiciones en las que se realice el mismo.

En este sentido, se han descrito análogos formilados de xantocilina con un único sustituyente en cada anillo aromático obtenidos por fermentación mixta de A. fumigatus con S. peucetis (Zuck et al., J. Nat. Prod. 2011, 74, 1653-1657) , los cuales han demostrado actividad antitumoral utilizando el panel de las 60 líneas celulares NCI-60. Dos de estos compuestos mostraron actividad frente a algunas líneas celulares (de cáncer de pulmón, sistema nervioso central, melanoma, ovárico, renal y leucemia) , mientras que el resto de compuestos resultaron inactivos. Se evaluó la actividad de uno de los dos compuestos frente a Escherichia col i, Can dida a lbicans, Stap hylococcus aur eus, Burrho lderia thailandesis y Fusarium pallidoroseum, pero no mostró actividad en dichos ensayos.

También se ha demostrado que el análogo formilado de xantocilina aislado de Cordyceps brunnearubra BCC 1395, así como los compuestos hexametilados y hexaacetilados obtenidos por metilación y acetilación, muestran actividad frente al parásito de la malaria Plasmodium falciparum, citotoxicidad frente a células de cáncer de mama, mientras que carece de actividad frente a carcinoma epidermoide humano oral y células de cáncer de pulmón y células Vero no cancerosas (Isaka et al., J. Nat. Prod. 2007, 70, 656-658) .

No obstante, no se ha demostrado para ninguno de estos compuestos aislados de los microorganismos mencionados actividad neuroprotectora.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION

Los autores de la presente invención han identificado una serie de compuestos que corresponden con análogos formilados de xantocilinas, obtenidos a partir de un extracto producido por una cepa de la especie Penicillium chr y sogenum, los cuales han demostrado un sorprendente efecto neuroprotector frente a la muerte neuronal causada por daño oxidativo, lo que les confiere unas magníficas propiedades como compuestos neuroprotectores.

Además, el análisis de la capacidad antioxidante in vitro de estos compuestos ha demostrado de forma sorprendente que estos compuestos son antioxidantes.

Asimismo, se ha demostrado que estos compuestos protegen de la apoptosis causada por las modificaciones de la proteína precursora del amiloide... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto de fórmula (I) :

(I) donde: R1 se selecciona entre alquilo, OH, O-alquilo, SH, S-alquilo, NH2, NH-alquilo, N (alquilo) 2 y halógeno, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, OH, O-alquilo, SH, S-alquilo, NH2, NH

alquilo, N (alquilo) 2 y halógeno, 10 o R1 y R2 y/o R3 y R4 forman un grupo –O-alquilen-O-,

o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento dirigido a la prevención y/o tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

2. Uso según reivindicación 1, donde las enfermedades neurodegenerativas se seleccionan entre enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, enfermedad de Huntingon, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Alexander, déficits cognitivos y/o psicomotores, ataxias, demencias, enfermedades cerebrovasculares, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) , esclerosis múltiple (EM) , así como enfermedades asociadas al envejecimiento, procesos patológicos asociados a la edad y progeria.

3. Uso según reivindicación 1 ó 2, donde la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Alzheimer.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R1 se selecciona entre alquilo, OH y O-alquilo, o 20 R1 se encuentra unido a R2 formando un grupo –O-alquilen-O.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre alquilo, OH y O-alquilo, o R2 se encuentra unido a R1 formando un grupo –O-alquilen-O, y/o R3 y R4 se encuentran unidos formando un grupo –O-alquilen-O.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R4 se encuentra en posición meta del anillo 25 aromático.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R1 es OH, etilo, metilo o forma, junto con R2, un grupo –O-alquilen-O.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R2 es hidrógeno, OH, etilo, metilo o forma, junto con R1, un grupo –O-alquilen-O.

9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R3 es OH, etilo, metilo o forma, junto con R4, un grupo –O-alquilen-O.

10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R4 es hidrógeno, OH, etilo, metilo o forma, junto con R3, un grupo –O-alquilen-O.

11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona de los 35 siguientes compuestos:

R3

OH O NH

O NH

O NH

R4R4

HN O HO

HN O

HN O

R1 OH R2 R2 R1=R2=R4 = Me, ºEt R1=R2=R3=R4 = Me, Et

R1

OH O NH O

O NH

O NH

R4

O HN O

HN O HN OO

O HO O

O R4= OH, ºMe, Et

12. Un compuestos de fórmula (II) :

(II) 5 donde:

R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo, OH, O-alquilo, SH, S-alquilo, NH2, NH-alquilo, N (alquilo) 2 y halógeno, o R1 y R2 forman un grupo –O-alquilen-O-; y R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, OH, O-alquilo, SH, S-alquilo, NH2, NH-alquilo,

N (alquilo) 2 y halógeno, o R3 y R4 forman un grupo –O-alquilen-O-, 10 o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que la fórmula (II) no incluye:

-el compuesto en el que R1-R4 son OH y R4 está en posición meta del anillo aromático;

-el compuesto en el que R1-R4 son OCH3 y el sustituyente R4 está en posición meta del anillo aromático.

13. Compuesto según reivindicación 12, donde R1 y R2 se seleccionan independientemente entre alquilo, OH y O15 alquilo, o R1 y R2 se encuentran unidos formando un grupo –O-alquilen-O.

14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 12 y 13, donde R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, OH y O-alquilo, o R3 y R4 se encuentran unidos formando un grupo –O-alquilen-O.

15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, donde R4 se encuentra en posición meta del anillo aromático.

16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, donde R1 es OH, etilo, metilo o forma, junto con R2, un grupo –O-alquilen-O.

17. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, donde R2 es OH, etilo, metilo o forma, junto con R1, un grupo –O-alquilen-O.

18. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, donde R3 es OH, etilo, metilo o forma, junto con R4, 25 un grupo –O-alquilen-O.

19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 18, donde R4 es hidrógeno, OH, etilo, metilo o forma, junto con R3, un grupo –O-alquilen-O.

20. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 19, donde el compuesto de fórmula (II) se selecciona de los siguientes compuestos:

R3

OH O NH

O NH

O NH

R4R4

HN O HO

HN O

HN O

R1 OH R2 R2 R1=R2=R4 = Me, ºEt R1=R2=R3=R4 = ºMe, Et

R1

O NH O O NH

R4

O HN O

HN OO OO

O R4 = OH, ºMe, Et

21. Una formulación farmacéutica que comprenden un compuesto de fórmula (II) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

22. Uso de un compuesto de fórmula (II) para la preparación de un medicamento.

23. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (II) a partir de un extracto producido por la especie Penicillium chr y sogenum.

24. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (II) que comprende:

a) una reacción de adición mediante la cual el ácido aril propiónico de fórmula (III) se transforma en su correspondiente amida de fórmula (IV) : CO2H

CONH2

Ar

Ar

III IV b) hacer reaccionar la amida de fórmula (IV) con un hidruro de alquilestaño para producir el estannano de fórmula (V) : H CONH2 Sn-alquilo Ar Ar CONH2

IV V

y, 15 a continuación, someter el compuesto de fórmula (V) a una secuencia de reacciones que comprende:

c.1) reacción de oxidación de Baumgarten para proporcionar el carbamato de fórmula (VI) protegido: H

H

Sn-alquilo Ar

Sn-alquilo Ar HN

OSE

CONH2

O

V VI donde SE significa un grupo protector; d.1) someter el carbamato de fórmula (VI) a una reacción de homoacoplamiento para dar el compuesto de fórmula (VII) :

O

H SEO NH

Sn-alquilo Ar

Ar Ar

HN

OSE

HN

OSE O O

VI

y

e.1) desproteger los grupos carbamato e introducir grupos formamido para obtener el compuesto de fórmula (II) de la invención;5 o someter el compuesto de fórmula (V) a una secuencia de reacciones que comprende:

c.2) reacción de oxidación de Baumgarten para proporcionar el carbamato de fórmula (VI) protegido: H

H

Sn-alquilo Ar

Sn-alquilo Ar

HN

OSE CONH2 O

V VI

d.2) desproteger los grupos carbamato e introducir grupos formamido para obtener el compuesto de fórmula (VIII) :

H

H Sn-alquilo Ar

Sn-alquilo Ar HN

OSE HN CHO O

VI VIII y e.2) someter la formamida de fórmula (VIII) a una reacción de homoacoplamiento para proporcionar el compuesto de fórmula (II) de la invención;

o someter el compuesto de fórmula (V) a una secuencia de reacciones que comprende: c.3) reacción de oxidación de Baumgarten para proporcionar el carbamato de fórmula (IX) :HH

Sn-alquilo Sn-alquilo Ar

Ar

CONH2 NCO

V IX d.3) convertir el carbamato de fórmula (IX) en la formamida de fórmula (VIII) : H

H Sn-alquilo Sn-alquilo Ar

Ar HN

NCO

CHO

IX VIII y

e.3) someter la formamida de fórmula VIII) a una reacción de homoacoplamiento para proporcionar el compuesto de fórmula (II) de la invención;

donde el grupo arilo incluye los sustituyentes R1 a R4 en función del compuesto de fórmula (II) que se desee obtener.

25. Cepa de microorganismo de la especie Penicillium chr y sogenum depositada en el CECT con el número de registro 20783.

Figura 1

Figura 2

Figura 3

1/100 1/400 1/1.000 1/4.000 1/10.000

DILUCIÓN

Figura 4 Figura 5

FET: 4S horas post-tratamiento DILUCION EXTRACTO

TOXICIDAD DE EMBRIONESDE PEZ CEBRA 1/100 1/200 1/400

Parametros letales:

Huevos coagulados 0% 0% 0%

Desprendimiento de la cola + + +

Ritmo cardíaco: + + +

- Ritmo cardiaco lento 0% 0% 0%

- Ritmo cardiaco muy lento 0% 0% 0%

- Pericarditis 0% 0% 0%

Formación de somitas + + +

Parametros subletales:

Movimientos espontáneos 100% 100% 100%

Pigmentación 100% 100% 100%

Formación de edemas 0% 0% 0%

Formación de coágulos:

- Coágulo en cabeza 0% 0% 0%

- Coágulo en cabeza-ojo 0% 0% 0%

- Coágulo en yolk 0% 0% 0%

- Coágulo en pericardio 0% 0% 0%

- Coágulo en cola 0% 0% 0%

Parametros teratogenicos: Malformaciones en órganos y estructuras

- Malformación general 0% 0% 0%

- Malformación en yolk-cola 0% 0% 0%

- Malformación en yolk 0% 0% 0%

- Malformación en final de cola 0% 0% 0%

Escoliosis 0% 0% 0%

Raquitismo 0% 0% 0%

Retardo generalizado del desarrollo 0% 0% 0%

Parametros toxicologicos generales

LC50 >1/100

NOEC 1/100

LOEC >1/100

CccgcgtccgaGCCGAgCGCGTTCCTCGGTCTAGGCAGGTCGCATTGCACCCTCGGCTATAAGACGCCCCTAGGG GCGTTACCTTCCGAGGGCCTTTGACCGACCGCCCAAACCGACGCTGGCCCGCCCGCGGGGAAGTACACCGG CACGAATGCCGGCTGAACCCCGCGAGCGAGTCTGGTCGCAAGCGCTTCCCTTTCAACAATTTCACGTGCTTTTT AACTCTCTTTTCAAAGTGCTTTTCATCTTTCGATCACTCTACTTGTGCGCTATCGGTCTCCGGCCAATATTTAGCT TTAGATGAAATTTACCACCCATTTAGAGCTGCATTCCCAAACAACTCGACTCGTCGAAGGAGCTTCACACGGGC GCGGACACCCCATCCCATACGGGATTCTCACCCTCTATGACGTCCCGTTCCAGGGCACTTAGATGGGGACCGC TCCCGAAGCATCCTCTACAAATTACAATGCGGACCCCGAAgGAGCCaGCTTTCAAATTTGAGCTCTTGCCGCTT CACTCGCcgTTaCtGGGGCAATCCCTGTTGGTTTCttttcctccgct

fase movil

Figura S

Des químico (ppm)

Figura 9

Desplazamiento químico (ppm)

Figura 1O Figura 11

De químico (ppm)

Figura 13

Figura 14 Figura 15

CONTROLXXOXXO+NPS0155 4.000 ng/mlXXO+NPS0155 1.000 ng/mlXXO+NPS0155 400 ng/mlXXO+NPS0155 100 ng/mlXXO+NPS0155 40 ng/mlXXO+NPS0155 10 ng/ml

28 33 38 43 48 53 58 Tiempo (H)

B

% Muerte (vs XXO)

100 400 1.000

NPS0155 g/ml

Figura 16

B

CONTROLXXOXXO+NPS0156 4.000 ng/mlXXO+NPS0156 1.000 ng/mlXXO+NPS0156 400 ng/mlXXO+NPS0156 40 ng/mlXXO+NPS0156 10 ng/ml

29 35 41 47 53 59

Tiempo (H)

400 1000

N /ml

Figura 17

% Muerte (vs XXO)

% DNA fragmentado (vs CPT)

A NPSO155 CPT 4 g ml 10 g ml

15.5% 13.0% 11.3%

O 1O23 O 1O23 O 1O23

FL4 Lin FL4 Lin FL4 Lin

B 120

*

*

80 60 40 20 0

CPT 4 g ml 10 g ml NPSO155

Figura 1S

ANPSO155

NPSO155

Figura 19

ANPSO156 CPT 4 g ml 10 g ml

% DNA fragmentado (vs CPT)

120

* *

80 60 40 20 0

CPT 4 g ml 10 g ml NPSO156

Figura 2O

NPSO156

CPT 4 g ml 10 g ml

B

% DNA fragmentado (vs CPT)

*

*

CPT 4 g ml 10 g ml

NPSO156

Figura 21

b) N-Bu3SnH, Pd (PPh3) 4 , THF, 0 ºC, 0.5 hc) Pb (OAc) 4, TMS (CH2) 2OH, DMF, 0 ºC a 50 ºC, 8 hd) Pb (OAc) 2, CuCL2, THF, 0 ºC, 0.5 he) LHMDS, HMPA, acetic formic anhydride, THF, -78 ºC, 2 hf) TBAF, THF, 0 ºCa RT, 2 hg) Pb (OAc) 4, THF, RT, 0.5h) LiEt3BH, THF, -78 a -30 º C,

Figura 22

Figura 23

A 3, 71 c c c c c c c c c c c c c c c

B 3, 41 5, 61 c c c c c c c c c c c c c c

C 3, 90 3, 60 4, 09 c c c c c c c c c c c c c

D 3, 79 3, 50 6, 49 3, 88 c c c c c c c c c c c c

E 6, 10 5, 80 6, 30 6, 19 6, 00 c c c c c c c c c c c

F 6, 61 6, 31 6, 80 6, 70 6, 50 7, 01 c c c c c c c c c c

G 6, 82 6, 52 7, 02 6, 91 6, 72 7, 22 7, 44 c c c c c c c c c

H 7, 14 6, 84 7, 33 7, 23 7, 03 7, 55 7, 75 8, 07 c c c c c c c c

I 7, 85 7, 55 8, 05 7, 94 7, 75 8, 25 8, 46 8, 78 7, 49 c c c c c c c

J 7, 18 6, 88 7, 37 7, 27 7, 07 7, 58 7, 79 8, 11 8, 82 8, 15 c c c c c c

K 4, 00 3, 71 4, 20 6, 60 6, 40 6, 91 7, 12 7, 44 8, 15 7, 48 4, 30 c c c c c

L 6, 52 6, 22 6, 72 6, 61 6, 42 6, 92 7, 14 7, 45 8, 17 7, 49 6, 82 6, 84 c c c c

M 6, 88 6, 58 7, 07 7, 00 6, 78 7, 28 7, 49 7, 81 8, 52 7, 85 7, 18 7, 55 7, 55 c c c

N 6, 54 6, 24 6, 73 6, 63 6, 43 6, 94 7, 15 7, 47 8, 18 7, 51 6, 84 6, 85 7, 21 6, 87 c c

O 7, 17 6, 87 7, 36 7, 26 7, 06 7, 57 7, 78 8, 10 8, 81 8, 14 7, 47 7, 48 7, 84 7, 50 8, 13 c

P 6, 84 6, 54 7, 03 6, 93 6, 73 7, 24 7, 45 7, 77 8, 48 7, 81 7, 14 7, 15 7, 51 7, 17 7, 80 7, 47

LISTA DE SECUENCIAS

<110> NEURON BIOPHARMA, S.A.

<120> ANÁLOGOS FORMILADOS DE XANTOCILINAS COMO NEUROPROTECTORES

<130> P8015ES00

<160> 3

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 24

<212> DNA

<213> Secuencia Artificial

<220>

<223> NL1

<400> 1

gcatatcaat aagcggagga aaag 24

<210> 2

<211> 19

<212> DNA

<213> Secuencia Artificial

<220>

<223> NL4

<400> 2

ggtccgtgtt tcaagacgg 19

<210> 3

<211> 564

<212> DNA

<213> Secuencia Artificial

<220>

<223> 28S

<400> 3

cccgcgtccg agccgagcgc gttcctcggt ctaggcaggt cgcattgcac cctcggctat 60

aagacgcccc taggggcgtt accttccgag ggcctttgac cgaccgccca aaccgacgct 120

ggcccgcccg cggggaagta caccggcacg aatgccggct gaaccccgcg agcgagtctg 180

gtcgcaagcg cttccctttc aacaatttca cgtgcttttt aactctcttt tcaaagtgct 240

tttcatcttt cgatcactct acttgtgcgc tatcggtctc cggccaatat ttagctttag 300

atgaaattta ccacccattt agagctgcat tcccaaacaa ctcgactcgt cgaaggagct 360

tcacacgggc gcggacaccc catcccatac gggattctca ccctctatga cgtcccgttc 420

cagggcactt agatggggac cgctcccgaa gcatcctcta caaattacaa tgcggacccc 480

gaaggagcca gctttcaaat ttgagctctt gccgcttcac tcgccgttac tggggcaatc 540

cctgttggtt tcttttcctc cgct 564