Uso de estatinas como anticonvulsivos, antiepilépticos y neuroprotectores.

Se describe el empleo de estatinas como compuestos antiepilépticos,

anticonvulsivantes, neuroprotectores y antioxidantes, potencialmente útiles para la prevención yo el tratamiento de la epilepsia, crisis epilépticas, convulsiones, enfermedades neurodegenerativas, o enfermedades asociadas con una oxidación indeseada.

Uso de estatinas como anticonvulsivos, antiepilépticos y neuroprotectores Campo de la invención

La invención se refiere al uso de estatinas como compuestos antiepilépticos, anticonvulsivos, neuroprotectores y antioxidantes en la prevención y/o el tratamiento de epilepsia o crisis epilépticas.

Antecedentes de la invención

La epilepsia es una enfermedad crónica caracterizada por convulsiones recurrentes sin causa aparente. Estas convulsiones son transitorias y ocurren como consecuencia de una actividad neuronal sincrónica o excesiva del cerebro. No obstante, por extensión, el término epilepsia incluye un conjunto de enfermedades caracterizadas por una amplia diversidad de síntomas, siendo común a todas ellas una actividad eléctrica episódica anormal en el cerebro que causa convulsiones.

Los medicamentos usados actualmente para la prevención y/o el tratamiento de la epilepsia (antiepilépticos) se basan fundamentalmente en compuestos inhibidores de canales iónicos (de voltaje y asociados a receptores neuronales); no obstante, el uso de tales fármacos provoca efectos secundarios graves en los pacientes que afectan al sistema nervioso central, tales como ataxia, diplopia (visión doble), descoordinación motora, hiperactividad, etc., por lo que existe la necesidad de encontrar nuevos compuestos útiles para el tratamiento de la epilepsia. Ventajosamente, la seguridad y eficacia de dichos compuestos debería ser igual o superior a la de los antiepilépticos usados habitualmente en el tratamiento de la epilepsia.

Ahora se ha encontrado que las estatinas pueden usarse como agentes anticonvulsivos y antiepilépticos en la prevención y/o el tratamiento de la epilepsia, las crisis epilépticas y las convulsiones.

Las estatinas son inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutar¡l-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, enzima que cataliza la etapa limitante en la bioslntesis del colesterol, y se usan normalmente para disminuir los altos niveles de colesterol asociados a las llpoprotelnas de baja densidad (LDL).

Las indicaciones terapéuticas de las estatinas se han ¡do ampliando a lo largo de los años. De hecho, estos compuestos no sólo se usan para disminuir los niveles de colesterol y triglicéridos sino también para reducir el riesgo de infarto de miocardio y de muerte coronaria. Además, se están asociando nuevas propiedades a las estatinas, especialmente a nivel de daño cerebral causado por traumatismo o en demencias. Se han propuesto propiedades antioxidantes y antnnflamatorias (Pahan, Cell Mol Life Sci. 26; 63[1j: 1165-78). Adicionalmente, se ha demostrado que la slmvastatlna intensifica la capacidad de memoria y aprendizaje en ratones (Ling y col., Ann Neurol. 26; 6[6]:729-39). Asimismo, se ha descrito su potencial empleo como agente antineoplásico y como agente antlrretrovlral. También se ha descrito que algunas estatinas previenen del daño neuronal en modelos de enfermedades agudas tales como la degeneración retiniana (Nakazawa y col., J Neurochem. 27; 1[4j: 118-31) y en traumatismo o isquemia (Vaughan y Delanty, Stroke 1999; 3[9]: 1969-73) así como en modelos in vitro de neuronas corticales primarias (Bosel y col., J Neurochem. 25; 92[6]: 1386-98; Zaceo y col. J Neurosci. 23; 23[35]:1114-11).

El documento US 27/2735 A1 divulga la capacidad de atorvastatlna y lovastatlna para reducir crisis inducidas por ácido káinico en ratas tratadas previamente con dichas estatinas. He y col. (Journal of Neuropathology and Experimental Neurology 26, 65[7]:652-663) divulga la capacidad de lavastatina para proteger neuronas en el hipocampo del daño provocado por la inyección intracerebrovascular de kainato. Rangel y col. (Arquivos de NeuroPsiquIatrla 25, 63[4]:972976) divulga la capacidad de lovastatina para prevenir la pérdida neuronal en CA1 en el hipocampo después de estado epiléptico inducido por pilocarpina.

Las estatinas, en general, son fármacos con un alto nivel de seguridad ya que se administran para disminuir los niveles de colesterol y triglicéridos en bolsas muy amplias de población. De hecho, los fármacos relacionados con el control de los niveles de colesterol y de triglicéridos representan el área terapéutica con mayor éxito a nivel mundial, en la que las estatinas representan un 9% del mismo, siendo los 2 fármacos más vendidos durante estos 2 últimos años la atorvastatina y la simvastatina. No obstante, algunas estatinas han sido retiradas del mercado como consecuencia de sus efectos secundarios. Así, se han documentado crisis epilépticas en algunos casos tras la administración de estatinas, concretamente, se ha documentado un episodio de rhabdomiolisis severa con convulsiones y coma tras la administración de rosuvastatina a un paciente (Lorenzoni y col., Arq Neuropsiquiatr. 27; 65[3B]:834-7); y, en otro caso, la administración de fluvastatlna a un paciente con síndrome antifosfolipídico catastrófico produjo convulsiones focales (Miesbach y col., J Neurol Sci. 25; 238[1 -2]:93-5).

Sumario de la invención

Los inventores han encontrado ahora que una estatina, concretamente la simvastatina, sorprendentemente, tiene propiedades antiepilépticas y anticonvulsivas (Ejemplos 1-3), ejerce un efecto protector frente a la muerte causada por una sustancia excitotóxica (Ejemplo 4), así como un efecto protector frente a la muerte neuronal en el hipocampo

causada por una sustancia excitotóxica (Ejemplo 5), y un efecto neuroprotector frente a la neurodegeneración, apoptosls y gliosis reactiva, causada por una sustancia excitotóxica (Ejemplos 6-8), y, además, ejerce un efecto antioxidante frente a la peroxidación lipídica causada por una sustancia excitotóxica (Ejemplo 9). Se ha descrito también que otra estatina, específicamente la lovastatina, también tiene propiedades antiepilépticas y anticonvulsivas frente a la acción de una sustancia excitotóxica (Ejemplo comparativo 1).

Dichos ejemplos ponen de manifiesto el uso potencial de las estatlnas en la prevención y/o el tratamiento de la epilepsia y las crisis convulsivas o convulsiones, así como su capacidad para proteger de la muerte neuronal asociada a enfermedades neurodegenerativas en regiones profundas del cerebro tales como el hipocampo. Además, y, sorprendentemente, en la presente invención se muestra por primera vez in vivo que las estatlnas son agentes antiexcltotóxlcos, lo que pone de manifiesto su capacidad protectora frente al síndrome excltotóxico asociado a diferentes enfermedades neurodegenerativas crónicas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parklnson, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amlotrófica, estado eplléctlco, enfermedad de Huntington, etc.).

Por tanto, en el presente documento se describe el uso de estatlnas como agentes (I) antleplléptlcos, (ii) antlconvulslvos, (¡¡i) neuroprotectores, en particular, neuroprotectores frente a enfermedades neurodegenerativas crónicas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amlotrófica, estado epiléctico, enfermedad de Huntington, etc.), más concretamente, neuroprotectores frente al síndrome excltotóxico asociado a dichas enfermedades neurodegenerativas crónicas, así como neuroprotectores frente a la apoptosis y gliosis reactiva, causada por sustancias excitotóxicas, (iv) antiapoptópicos y (v) antioxidantes en procesos neurodegenerativos o asociados a la edad.

Los resultados obtenidos pueden extrapolarse con fines profilácticos o terapéuticos para su aplicación sobre la población de riesgo. Asimismo, debido a que las estatlnas, en general, son compuestos bastante seguros, con un perfil de toxicidad relativamente bajo, su uso como fármaco resulta muy adecuado y no requiere de ensayos clínicos complejos como ocurre con otros fármacos experimentales cuya toxicidad y seguridad se desconoce.

Por tanto, en un aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende simvastatina para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la epilepsia, o crisis epilépticas.

En otro aspecto, la invención se refiere a simvastatina para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la epilepsia, o crisis epilépticas.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 es un diagrama de barras que representa el tiempo de latencia en el comienzo de las convulsiones en los animales con diferentes tratamientos. La gráfica muestra el tiempo después de la administración del agente epiléptico en el que aparece la primera convulsión en función del tratamiento.

La Figura 2 es una gráfica de dispersión XY que representa el nivel de gravedad del estaoo epileptogénico observado según la escala de Racine (Racine, Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1972; 32[3]:281 -94), frente al tiempo después de la... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que comprende simvastatina o las sales farmacéuticamente aceptables de la misma para su uso en la prevención y/o el tratamiento de:

a) epilepsia, o

b) crisis epilépticas

2. Simvastatina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma para su uso en la prevención y/o el tratamiento de:

a) epilepsia, o

b) crisis epilépticas.