Se describe el uso del compuesto gemifloxacino para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas,

deterioro cognitivo leve, déficits cognitivos, demencias, enfermedades asociadas con el envejecimiento y procesos patológicos asociados con la edad y la progeria y en especial de la enfermedad de Alzheimer, debido al descubrimiento de nuevas propiedades intrínsecas a este compuesto.

Compuesto para tratar enfermedades neurodegenerativas, déficits cognitivos y/o demencias.

Campo de la invención

La invención se relaciona con la utilización del compuesto gemifloxacino (7⁴-(Z)-(O-metiloxima) del ácido (pm)-7-[3-(aminometil)-4-oxo-1-pirrolidinil]-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridina-3-carboxílico) para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, déficits cognitivos, demencias y en especial de la enfermedad de Alzheimer, debido al descubrimiento de nuevas propiedades intrínsecas a este compuesto.

Antecedentes de la invención

La gran incidencia de las enfermedades neurodegenerativas y de las enfermedades asociadas con el envejecimiento como los déficits cognitivos o las demencias, es un problema de primer orden en todo el mundo. Por ello es necesaria la búsqueda de compuestos neuroprotectores que eviten o palíen dichas enfermedades. De todas ellas, la enfermedad de Alzheimer (EA) es la más prevalente, estimándose que en el año 2040, 81 millones de personas sufrirán esa enfermedad (Blennow et al., Lancet 2006; 368: 387-403). Sólo en España se estima que más de medio millón de personas sufren actualmente la EA. Los costes asociados a esta enfermedad son proporcionalmente altos, y se calcula que el coste total derivado del cuidado de los enfermos de Alzheimer es de 81.000 y 22.000 millones de € en Estados Unidos y en el Reino Unido, respectivamente. Actualmente no existen fármacos eficientes que prevengan o impidan esta enfermedad, con lo que la búsqueda y validación de nuevos compuestos neuroprotectores que eviten el daño neuronal es una necesidad.

Una de las etapas previas asociadas a la EA y a otras demencias es el deterioro cognitivo leve o MCI (del inglés Mild Cognitive Impairment), también conocido como demencia incipiente o deterioro aislado de memoria. El MCI está reconocido como un factor de riesgo de la EA, y afecta a unos 30 millones de personas en todo el mundo. El MCI se considera como un paso previo a la EA, donde entre el 10 y el 15% de los individuos con MCI progresan a EA cada año (Grundman et al. Arch. Neurol 2004; 61 [1]: 59-66). A pesar de la significativa prevalencia del MCI y del alto riesgo de los pacientes a progresar a demencias, no existe en la actualidad ningún tratamiento o terapia para esta entidad clínica, con lo que se recomienda el uso de antioxidantes o fármacos contra la EA para el tratamiento del MCI. Las opciones terapéuticas actuales frente a la EA se basan en la inhibición de la acetilcolinesterasa con fármacos como el donepezilo, la galantamina o la rivastigmina, o en la capacidad de la memantina en antagonizar un receptor de glutamato, el NMDA (ácido N-metil-D-aspártico). No obstante, se ha demostrado que el uso de rivastigmina no detiene o enlentece la progresión del MCI o de la EA (Feldman et al. Lancet Neurol 2007; 6[6]: 501-12), mientras que el uso del donepezilo sólo muestra beneficios discretos a corto plazo, pero con el inconveniente de presentar efectos secundarios significativos (Birks and Flicker, Cochrane Database Syst Rev 2006; 3: CD006104). Así pues, en la actualidad no existen fármacos para el tratamiento del MCI, y los actuales fármacos contra la EA ofrecen pocos beneficios a los pacientes, los cuales retrasan temporalmente (en el mejor de los casos un año), algunos síntomas de la dolencia, pero no evitan su evolución.

Debido al poco éxito de estos fármacos se han abierto nuevas líneas de investigación, y entre ellas destaca la estrategia de reposicionamiento de fármacos que se basa en el descubrimiento de nuevas indicaciones para medicamentos que, bien se están utilizando en el mercado para otras indicaciones, o bien han superado la Fase I (estudios de primera administración y evaluación de la seguridad en humanos). La estrategia de reposicionamiento presenta ventajas como el conocimiento de la farmacología clínica, la posibilidad de realización de pruebas de concepto rápidas, la reducción del riesgo toxicológico y el conocimiento de la administración y del desarrollo galénico.

Por otra parte, en WO 2009/149149, se describe la utilización de uno o más antibióticos, solos o en combinación con microflora exógena o con uno o más compuestos probióticos, con el fin de modificar la población de la microflora para proporcionar un efecto regulatorio autoinmune y hacer así posible el tratamiento de enfermedades autoinmunes.

Compendio de la invención

Los inventores ahora han encontrado sorprendentemente que el gemifloxacino, habitualmente utilizado como antibiótico, tiene propiedades neuroprotectoras. El gemifloxacino es un compuesto de cuarta generación de la familia de las fluoroquinolonas, que son antimicrobianos bactericidas que inhiben la síntesis de ADN bacteriano mediante el bloqueo de la subunidad A de la ADN girasa (topoisomerasa II). Las fluoroquinolonas presentan una alta biodisponibilidad oral, una excreción fundamentalmente por vía renal, y en general son bien toleradas, aunque algunas de ellas han manifestado efectos secundarios en el sistema nervioso central como encefalopatías, convulsiones, confusión o psicosis. Los inventores han puesto de manifiesto la actividad neuroprotectora del gemifloxacino mediante el estudio de la protección de la muerte neuronal causada por estrés de retículo endoplásmico (Ejemplo 1), por desorganización del citoesqueleto (Ejemplo 2) o por daño mitocondrial (como la inhibición de la succinato deshidrogenasa) (modelo de Huntington) en líneas celulares humanas de origen colinérgico (Ejemplo 3). La actividad neuroprotectora ha sido confirmada mediante el estudio de la protección de la muerte neuronal causada por apoptosis en líneas celulares humanas de origen colinérgico (Ejemplo 4). Además se ha demostrado la capacidad del gemifloxacino de inhibir la acetilcolinesterasa (AChE) (modelo de Alzheimer) tanto in vitro como in vivo (Ejemplo 5). Por último se ha determinado que el gemifloxacino atraviesa la barrera hematoencefálica de forma eficiente (Ejemplo 6), convirtiéndolo así en potencialmente útil para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, déficits cognitivos o demencias, y en especial para las enfermedades de Alzheimer y Huntington. Estos ejemplos ponen de manifiesto el potencial empleo del gemifloxacino en la prevención y/o tratamiento de la muerte neuronal asociada a enfermedades neurodegenerativas (e.g., Alzheimer, deterioro cognitivo leve, Huntington, Parkinson, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, Creutzfeldt-Jakob, déficits cognitivos y/o psicomotores, ataxias, demencias, enfermedades cerebrovasculares, enfermedad de Alexander, etc.), déficits cognitivos, demencias, enfermedades asociadas al envejecimiento, procesos patológicos asociados a la edad y progeria.

Los resultados obtenidos pueden ser extrapolados con fines profilácticos o terapéuticos para su aplicación sobre la población de riesgo. Asimismo, debido a que este compuesto se utiliza habitualmente como antibiótico, los estudios de farmacovigilancia han demostrado que presenta un perfil de toxicidad relativamente bajo, con lo que su uso como fármaco neuroprotector resulta muy adecuado y no requiere de ensayos clínicos complejos como ocurre con otros candidatos a fármacos cuya toxicidad y seguridad se desconocen.

Por tanto, en un aspecto, la invención se relaciona con el empleo del gemifloxacino en la elaboración de una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, deterioro cognitivo leve, déficits cognitivos, demencias o enfermedades asociadas al envejecimiento, procesos patológicos asociados a la edad y progeria.

En otro aspecto, la invención se relaciona con el empleo de una composición farmacéutica de gemifloxacino para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, deterioro cognitivo leve, déficits cognitivos, demencias o enfermedades asociadas al envejecimiento, procesos patológicos asociados a la edad y progeria tiene lugar mediante neuroprotección, en particular mediante la inhibición directa de la muerte neuronal.

En un aspecto adicional, la invención se relaciona con el empleo de una composición farmacéutica de gemifloxacino para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, deterioro cognitivo leve, déficits cognitivos, demencias o enfermedades asociadas al envejecimiento, procesos patológicos asociados a la edad y progeria, mediante la modulación del neurotransmisor acetilcolina.

Finalmente, la invención se... [Seguir leyendo]

1. Uso de gemifloxacino, una sal, prodroga y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la elaboración de una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de: