COMPUESTOS NEUROPROTECTORES.
Compuestos neuroprotectores.Se describe el empleo de derivados de (1S,
3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-II]etil-1-naftalenil propanoato, opcionalmente mono- o di-metilados en el carbono en posición alfa del ácido propanoico, de fórmula (I), donde R es CH{sub,3}CH{sub,2}CO-, (CH{sub,3}){sub,2}CHCO- o (CH{sub,3}){sub,3}CCO-, sus formas hidroxiácidas y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos hidroxiácidos, como compuestos neuroprotectores potencialmente útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas o de enfermedades asociadas con una oxidación indeseada o de procesos patológicos asociados a la edad
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200900718.
Solicitante: NEURON BIOPHARMA, S.A.
Nacionalidad solicitante: España.
Provincia: GRANADA.
Inventor/es: VELASCO ALVAREZ,JAVIER, SIERRA AVILA,SALETA, RAMOS MARTIN,MARIA DEL CARME, RUMBERO SANCHEZ,ANGEL, BURGOS MUÑOZ,JAVIER SANTOS, ALFARO SANCHEZ,JUAN MARIA.
Fecha de Solicitud: 6 de Marzo de 2009.
Fecha de Publicación: .
Fecha de Concesión: 25 de Mayo de 2011.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/35 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con seis eslabones con un oxígeno como único heteroátomo de un ciclo.
Clasificación PCT:
- A61K31/35 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con un oxígeno como único heteroátomo de un ciclo.
- A61P25/08 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Antiepilépticos; Anticonvulsivos.
- A61P25/28 A61P 25/00 […] › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
Fragmento de la descripción:
Compuestos neuroprotectores.
Campo de la invención
La presente invención se relaciona con la utilización de unos derivados de (1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil propanoato, opcionalmente mono- o di-metilados en el carbono en posición alfa del ácido propanoico, como compuestos neuroprotectores potencialmente útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas o de enfermedades asociadas con una oxidación indeseada o de procesos patológicos asociados a la edad.
Antecedentes de la invención
La gran incidencia de las enfermedades neurodegenerativas y de las enfermedades asociadas al envejecimiento es un problema de primer orden en todo el mundo. Por ello es necesaria la búsqueda de compuestos neuroprotectores que eviten o palien dichas enfermedades. De todas ellas, la enfermedad de Alzheimer (EA) es la más prevalente, estimándose que en el año 2040, 81 millones de personas sufrirán esa enfermedad (Blennow et al., Lancet 2006; 368: 387-403). Sólo en España se estima que más de medio millón de personas sufren actualmente EA. Los costes asociados a esta enfermedad son proporcionalmente altos, y se calcula que el coste total derivado del cuidado de los enfermos de Alzheimer es de 81.000 y 22.000 millones de
En la actualidad, se están siguiendo diferentes estrategias para la obtención de nuevos compuestos, una vez que se ha visto que los actuales fármacos ofrecen pocos beneficios a los pacientes, retrasando temporalmente (en el mejor de los casos un año), algunos síntomas de la dolencia, pero no evitando su evolución. Las opciones terapéuticas actuales se basan en la inhibición de la acetilcolinesterasa con fármacos como el donepezilo, la galantamina o la rivastigmina, o en la capacidad de la memantina en antagonizar un receptor de glutamato, el NMDA (ácido N-metil-D-aspártico).
Debido al poco éxito de estos fármacos se han abierto nuevas líneas de investigación, y, entre ellas, destaca en los últimos tiempos la investigación de los inhibidores de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa (más conocidos como estatinas) como agentes terapéuticos. Estos compuestos se utilizan habitualmente para disminuir los altos niveles de colesterol asociados a las lipoproteínas de baja densidad (LDL). Recientemente se han descrito nuevas propiedades de las estatinas, especialmente a nivel de daño cerebral causado por trauma o en demencias, proponiéndose nuevas actividades antioxidantes y antiinflamatorias (Pahan, Cell Mol Life Sci. 2006; 63[10]:1165-78), y se ha demostrado que ciertas estatinas (e.g., simvastatina) intensifican la capacidad de memoria y aprendizaje en ratones (Ling et al., Ann Neurol. 2006; 60[6]:729-39) o protegen de las crisis convulsivas asociadas a fenómenos epilépticos (Lee et al., Neurosci Lett. 2008; 440: 260-4). Además, las estatinas también han demostrado su eficacia en ensayos clínicos en fase II que sugieren resultados positivos frente al tratamiento del vasoespasmo cerebral (Fandino et al., Neurocirugía. 2007; 18: 16-27), así como frente a la muerte neuronal inducida por daño isquémico en la retina (Honjo et al., Arch. Ophthalmol. 2002; 120: 1707-13). No obstante, actualmente se encuentra en discusión si los efectos neuroprotectores de las diferentes estatinas comerciales (e.g., atorvastatina, lovastatina, simvastatina, etc.) son debidos a un efecto directo sobre el metabolismo lipídico, o si por el contrario es consecuencia de rutas alternativas.
Compendio de la invención
Aunque existe literatura sobre el potencial efecto neuroprotector de las estatinas, los autores de esta invención han encontrado que unos derivados de monacolina J no comerciales, en concreto unos derivados de (1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil propanoato, opcionalmente mono- o di-metilados en el carbono en posición alfa del ácido propanoico, son agentes neuroprotectores, independientemente de su actividad sobre el metabolismo lipídico.
La actividad neuroprotectora de dichos compuestos se ha puesto de manifiesto frente a diferentes agresiones que causan la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la muerte neuronal por estrés oxidativo independientemente de su actividad sobre el metabolismo lipídico (Ejemplo 1), así como frente a agresiones que provocan la muerte neuronal causada por estrés de retículo endoplásmico (Ejemplo 2), la muerte neuronal causada por apoptosis (Ejemplo 3), y la muerte por apoptosis en el encéfalo del embrión de pez cebra (Ejemplo 4).
Dichos ejemplos ponen de manifiesto el potencial empleo de dichos compuestos en la prevención y/o tratamiento de la muerte neuronal asociada a enfermedades neurodegenerativas (e.g., Alzheimer, Parkinson, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, status epilepticus, Huntington, etc.) o de enfermedades asociadas con una oxidación indeseada o de procesos patológicos asociados a la edad.
Por tanto, la presente invención se relaciona con el empleo de unos derivados de (1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil propanoato, opcionalmente mono- o di-metilados en el carbono en posición alfa del ácido propanoico, como agentes neuroprotectores, en particular, neuroprotectores frente a (i) enfermedades neurodegenerativas crónicas (e.g., Alzheimer, Parkinson, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, status epilepticus, Huntington, etc.), más concretamente, neuroprotectores frente a procesos de apoptosis, estrés oxidativo o estrés de retículo endoplásmico asociados a dichas enfermedades neurodegenerativas crónicas, o frente a (ii) enfermedades asociadas con una oxidación indeseada, o frente a (iii) procesos patológicos asociados a la edad.
Los resultados obtenidos en la presente invención pueden ser extrapolados con fines profilácticos o terapéuticos para su aplicación sobre la población de riesgo.
Por tanto, en un aspecto, la invención se relaciona con el empleo de un derivado de (1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil propanoato, opcionalmente mono- o di-metilado en el carbono en posición alfa del ácido propanoico, en la elaboración de una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, o de enfermedades asociadas con una oxidación indeseada o de procesos patológicos asociados a la edad. En una realización particular, dicha composición farmacéutica comprende uno de dichos compuestos mientras que, en otra realización particular, dicha composición farmacéutica comprende dos o más de dichos compuestos.
En otro aspecto, la invención se relaciona con un derivado de (1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil propanoato, opcionalmente mono- o di-metilado en el carbono en posición alfa del ácido propanoico, para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, o de enfermedades asociadas con una oxidación indeseada o de procesos patológicos asociados a la edad.
En otro aspecto, la invención se relaciona con un método para la prevención y/o tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas, o de enfermedades asociadas con una oxidación indeseada, o de procesos patológicos asociados a la edad en un sujeto con necesidad de tratamiento, que comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente eficiente de uno o más de estos compuestos.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 es un diagrama de barras que representa la inhibición por parte del (1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil...
Reivindicaciones:
1. Empleo de un compuesto de fórmula (I)
en el que R es CH3CH2CO-, (CH3)2CHCO- o (CH3)3CCO-,
sus formas hidroxiácidas y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos hidroxiácidos,
en la elaboración de una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de:
2. Empleo según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de fórmula (I) es (1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil propanoato, su forma hidroxiácida o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho hidroxiácido.
3. Empleo según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de fórmula (I) es (1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil 2-metilpropanoato, su forma hidroxiácida o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho hidroxiácido.
4. Empleo según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de fórmula (I) es (1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil 2,2-dimetilpropanoato, su forma hidroxiácida o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho hidroxiácido.
5. Empleo según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo formado por:
- (1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil propanoato,
- (1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil 2-metilpropanoato,
- (1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-p-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-il]etil-naftalenil 2,2-dimetilpropanoato,
- sus formas hidroxiácidas y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos hidroxiácidos, y
- sus mezclas.
6. Un compuesto de fórmula (I)
en el que R es CH3CH2CO-, (CH3)2CHCO- o (CH3)3CCO-,
sus formas hidroxiácidas y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos hidroxiácidos,
para la prevención y/o el tratamiento de:
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