Compuesto neuroprotector, hipocolesterolémico y antiepiléptico.

Se describe un compuesto de fórmula (I); su forma hidroxiácida,

las sales farmacéuticamente aceptables de dicho hidroxiácido y prodrogas y solvatos farmacéuticamente aceptables del compuesto y de su forma hidroxiácida y, en particular, dicho compuesto, su forma hidroxiácida, sales, etc. para su uso en la prevención de: enfermedades neurodegenerativas, deterioro cognitivo, enfermedades asociadas con una oxidación indeseada, procesos patológicos asociados a la edad y progeria, epilepsia, crisis epilépticas y convulsiones, enfermedades cardiovasculares como aterosclerosis, fibrilación auricular, dislipemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, e hipertrigliceridemia, o infecciones fúngicas o víricas.

Compuesto neuroprotector, hipocolesterolémico y antiepiléptico Campo de la invención

La presente invención da a conocer la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas o de enfermedades asociadas con una oxidación indeseada o de procesos patológicos asociados a la edad, asi como con la prevención y/o el tratamiento de la epilepsia, de las crisis epilépticas o de las convulsiones, con la disminución de los niveles de colesterol-LDL y con la inhibición de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa para la prevención de la dislipemia y de las enfermedades cardiovasculares.

Antecedentes de la invención

La gran incidencia de las enfermedades neurodegenerativas y de las enfermedades asociadas al envejecimiento es un problema de primer orden en todo el mundo. Por ello es necesaria la búsqueda de compuestos neuroprotectores que eviten o palien dichas enfermedades. De todas ellas, la enfermedad de Alzheimer (EA) es la más prevalente, estimándose que en el año 24, 81 millones de personas sufrirán esa enfermedad (Blennow et al., Lancet 26; 368: 387-43). Solo en España se estima que más de medio millón de personas sufren actualmente EA. Los costes asociados a esta enfermedad son proporcionalmente altos, y se calcula que el coste total derivado del cuidado de los enfermos de Alzheimer es de 81. y 22. millones de ? en Estados Unidos y en el Reino Unido, respectivamente. Actualmente no existen fármacos eficaces que prevengan o impidan esta enfermedad, con lo que la búsqueda y validación de nuevos compuestos neuroprotectores que eviten el daño neuronal es una necesidad.

En la actualidad, se están siguiendo diferentes estrategias para la obtención de nuevos compuestos, una vez que se ha visto que los actuales fármacos ofrecen pocos beneficios a los pacientes. Estos fármacos retrasan temporalmente (en el mejor de los casos un año), algunos síntomas de la dolencia, pero no evitan su evolución. Las opciones terapéuticas actuales se basan en la inhibición de la acetilcolinesterasa con fármacos como el donepezilo, la galantamina o la rivastigmina, o en la capacidad de la memantina en antagonizar un receptor de glutamato, el NMDA (ácido N-metil-D-aspártico).

Debido al poco éxito de estos fármacos se han abierto nuevas lineas de investigación, y, entre ellas, destaca en los últimos tiempos la investigación de los inhibidores de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMGR) (más conocidos como estatinas) como agentes terapéuticos. La HMGR es la enzima que cataliza el paso limitante en la biosíntesis del colesterol, por lo que su inhibición por las estatinas es una estrategia terapéutica habitual para disminuir los altos niveles de colesterol asociados a las lipoproteinas de baja densidad (LDL). Estos fármacos reducen el riesgo de infarto de miocardio y de muerte coronaria, y son considerados seguros. Además, la hipercolesterolemia (definida como un alto nivel de colesterol en sangre) es el principal factor de riesgo para la enfermedad cardiovascular isquémica, como la ateroesclerosis.

Diversos factores genéticos y ambientales que afectan al metabolismo del colesterol están asociados con la EA. Por ejemplo, la isoforma 34 de la apolipoproteina E (apoE4) es un factor de riesgo para la EA y está ligado a un incremento de los niveles de colesterol. La aterosclerosis, que tiene a la hipercolesterolemia como principal factor de riesgo, parece estar asociada también a la EA. Además, estudios epidemiológicos indican que altos niveles de colesterol en suero incrementan el riesgo de EA, y se ha propuesto que la regulación homeostática del metabolismo del colesterol puede estar alterada en el alzhéimer. Por otra parte, se ha descrito una reducción significativa del riesgo de Alzheimer en pacientes tratados con estatinas. En conjunto, todos estos estudios sugieren que la reducción de los niveles de colesterol puede inhibir la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer (Colé & Vassar; Neurobiol Dis 26; 22[2]:29-22).

El colesterol es transportado por la sangre mediante diferentes tipos de lipoproteinas, donde los mayores portadores de colesterol son las lipoproteinas de baja densidad (LDL) y de alta densidad (HDL). Las LDL son lipoproteinas especializadas en el transporte del colesterol y de los triglicéridos desde el hígado a tejidos periféricos, donde son captados por las células a través de los receptores LDL (R-LDL) en membrana celular. Las LDL también regulan la síntesis de colesterol, y se han asociado los altos niveles de colesterol-LDL al riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares (ECV). Por su parte, las HDL son lipoproteinas que transportan el colesterol desde los diferentes tejidos hasta el hígado. Debido a que las HDL pueden retirar el colesterol de las arterias y transportarlo de vuelta al hígado para su excreción, se les otorga un papel protector frente a las enfermedades cardiovasculares. Los inhibidores de la HMGR son los agentes hipolipemiantes de más éxito en la historia, siendo capaces de reducir los niveles de colesterol total a base de disminuir los niveles de colesterol-LDL sin alterar los de colesterol-HDL.

Recientemente se han descrito nuevas propiedades de las estatinas, especialmente a nivel de daño cerebral causado por trauma o en demencias, proponiéndose nuevas actividades antioxidantes y antiinflamatorias (Pahan, Cell Mol Life Sci. 26; 63[1j: 1165-78), y se ha demostrado que ciertas estatinas (p. ej., simvastatina) intensifican la capacidad de memoria y aprendizaje en ratones (Ling et al., Ann Neurol. 26; 6[6j:729-39) o protegen de las crisis convulsivas asociadas a fenómenos epilépticos (Lee et al., Neurosci Lett. 28; 44: 26-4). Además, las

estatinas también han demostrado su eficacia en ensayos clínicos en fase II que sugieren resultados positivos frente al tratamiento del vasoespasmo cerebral (Fandino et al., Neurocirugía. 27; 18: 16-27), asi como frente a la muerte neuronal inducida por daño isquémico en la retina (Honjo et al., Arch. Ophthalmol. 22; 12: 177-13). No obstante, actualmente se encuentra en discusión si los efectos neuroprotectores de las diferentes estatinas comerciales (p. ej., atorvastatina, lovastatina, simvastatina, etc.) son debidos a un efecto directo sobre el metabolismo lipídico, o si por el contrario es consecuencia de rutas alternativas.

La solicitud de patente WO 99/11258 describe un compuesto de estructura similar al de la presente invención. No obstante, este documento no especifica la configuración de los distintos centros quirales presentes en el compuesto.

Sumario de la invención

Aunque existe literatura sobre el potencial efecto neuroprotector de las estatinas, los autores de esta invención han encontrado que un derivado de monacolina J no comercial, en concreto el 2-etil-butirato de (1S,3R,7S,8S,8aR)- 1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R>tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil]-1-naftalenilo (también identificado en ocasiones en esta solicitud de patente como NST37) es un agente con un potencial neuroprotector sorprendente, además de tener una alta capacidad de disminuir los niveles de llpidos (colesterol y triglicéridos) de la sangre, inhibiendo de forma muy eficaz la HMGR, y protegiendo de la epilepsia, de las crisis epilépticas y de las convulsiones. Además, y de forma sorprendente, este compuesto es más seguro que las estatinas comerciales, mostrando niveles de toxicidad por debajo de la estatina más biosegura, la simvastatina. Adicionalmente, se trata de un compuesto que resulta más barato de sintetizar debido al bajo coste de la cadena lateral a añadir a la molécula de monacolina J.

La actividad neuroprotectora de dicho compuesto se ha puesto de manifiesto frente a diferentes agresiones que causan la muerte neuronal en líneas celulares humanas de origen colinérgico mediante diferentes tipos de agresiones que causan estrés oxidativo, estrés reticular o apoptosis (Ejemplo 2, Figuras 1 a 4). Dicho ejemplo pone de manifiesto el potencial empleo de dicho compuesto en la prevención y/o tratamiento de la muerte neuronal asociada a enfermedades neurodegenerativas (p. ej., Alzheimer, Parkinson, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, status epilepticus, Huntington, etc.) o de enfermedades asociadas con una oxidación indeseada o de procesos patológicos asociados a la edad.

La actividad neuroprotectora de dicho compuesto se ha confirmado en un modelo de enfermedad de Alzheimer en ratón, donde este compuesto ejerce un efecto neuroprotector frente a la muerte neuronal en el hipocampo causada por una sustancia excitotóxica (Ejemplo 3, Figura 5). Además, se ha comprobado que dicha sustancia recupera la memoria temporal y espacial de los ratones con neurodegeneración (Ejemplo 3, Figuras 6 y 7),... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

su forma hidroxiácida, las sales farmacéuticamente aceptables de dicho hidroxiácido y solvatos farmacéuticamente aceptables del compuesto y de su forma hidroxiácida.

2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 y/o su forma hidroxiácida y/o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho hidroxiácido y/o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto o de su forma hidroxiácida, y al menos un adyuvante, portador y/o vehículo farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, su forma hidroxiácida o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho hidroxiácido y/o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto o de su forma hidroxiácida para su uso como medicamento.

4. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, su forma hidroxiácida o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho hidroxiácido y/o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto o de su forma hidroxiácida para su uso en la prevención y/o el tratamiento de:

-enfermedades neurodegenerativas,

-deterioro cognitivo,

-procesos patológicos asociados a la edad que se refieren a cualquier evento o combinación de eventos relacionado/s con el envejecimiento que producen pérdida de viabilidad celular del tejido nervioso o sensibilización celular del tejido nervioso, pérdida de la función celular y/o pérdida del número de células; y progeria, o

-epilepsia, crisis epilépticas y convulsiones.

5. Un compuesto de fórmula (I), su forma hidroxiácida o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho hidroxiácido y/o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto o de su forma hidroxiácida según la reivindicación 4, en el que las enfermedades neurodegenerativas son: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) o esclerosis múltiple.

6. Uso de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, de su forma hidroxiácida, de una sal farmacéuticamente aceptable de dicho hidroxiácido y/o de un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto o de su forma hidroxiácida en la elaboración de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de:

-enfermedades neurodegenerativas,

-deterioro cognitivo,

-procesos patológicos asociados a la edad que se refieren a cualquier evento o combinación de eventos relacionado/s con el envejecimiento que producen pérdida de viabilidad celular del tejido nervioso o sensibilización celular del tejido nervioso, pérdida de la función celular y/o pérdida del número de células; y progeria, o

-epilepsia, crisis epilépticas y convulsiones.