Se describe el empleo de estatinas como compuestos antiepilépticos,

anticonvulsivantes, neuroprotectores y antioxidantes, potencialmente útiles para la prevención y/o el tratamiento de la epilepsia, crisis epilépticas, convulsiones, enfermedades neurodegenerativas, o enfermedades asociadas con una oxidación indeseada

Uso de estatinas como anticonvulsivantes, antiepilépticos y neuroprotectores.

Campo de la invención

La invención se relaciona con la utilización de estatinas como compuestos antiepilépticos, anticonvulsivantes, neuroprotectores y antioxidantes en procesos neurodegenerativos o asociados a la edad, potencialmente útiles para la prevención y/o el tratamiento de la epilepsia, crisis epilépticas, convulsiones, enfermedades neurodegenerativas, o enfermedades asociadas con una oxidación indeseada.

Antecedentes de la invención

La epilepsia es una enfermedad crónica caracterizada por convulsiones recurrentes sin causa aparente. Estas convulsiones son transitorias y ocurren como consecuencia de una actividad neuronal sincrónica o excesiva del cerebro. No obstante, por extensión, el término "epilepsia" incluye un conjunto de enfermedades caracterizadas por una amplia variedad de síntomas, siendo común a todas ellas una actividad eléctrica episódica anormal en el cerebro que causa convulsiones.

Los medicamentos actualmente utilizados para la prevención y/o tratamiento de la epilepsia (antiepilépticos) se basan fundamentalmente en compuestos inhibidores de canales fónicos (de voltaje y asociados a receptores neuronales); no obstante, la utilización de tales fármacos provoca efectos secundarios graves en los pacientes que afectan al sistema nervioso central, tales como ataxia, diplopia (visión doble), descoordinación motora, hiperactividad, etc., por lo que existe la necesidad de encontrar nuevos compuestos útiles para el tratamiento de la epilepsia. Ventajosamente, la seguridad y eficacia de dichos compuestos debería ser igual o superior a la de los antiepilépticos habitualmente utilizados en el tratamiento de la epilepsia.

Ahora se ha encontrado que las estatinas pueden ser utilizadas como agentes anticonvulsivantes y antiepilépticos en la prevención y/o tratamiento de la epilepsia, las crisis epilépticas y las convulsiones.

Las estatinas son inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, enzima que cataliza el paso limitante en la biosíntesis del colesterol, y habitualmente se utilizan para disminuir los altos niveles de colesterol asociados a las lipoproteinas de baja densidad (LDL).

Las indicaciones terapéuticas de las estatinas se han ido ampliando a lo largo de los años. De hecho, estos compuestos no sólo se utilizan para disminuir los niveles de colesterol y triglicéridos sino también para reducir el riesgo de infarto de miocardio y de muerte coronaria. Además, se están asociando nuevas propiedades a las estatinas, especialmente a nivel de daño cerebral causado por trauma o en demencias. Se han propuesto propiedades antioxidantes y antiinflamatorias (Pahan, Cell Mol Life Sci. 2006; 63[10]:1165-78). Adicionalmente, se ha demostrado que la simvastatina intensifica la capacidad de memoria y aprendizaje en ratones (Ling et al., Ann Neurol. 2006; 60[6]:729-39). Asimismo, se ha descrito su potencial empleo como agente antineoplásico y como agente antirretroviral. También se ha descrito que algunas estatinas previenen del daño neuronal en modelos de enfermedades agudas tales como la degeneración retiniana (Nakazawa et al., J Neurochem. 2007; 100[4]:1018-31) y el trauma o isquemia (Vaughan y Delanty, Stroke 1999; 30[9]:1969-73) así como en modelos in vitro de neuronas corticales primarias (Bosel et al., J Neurochem. 2005; 92[6]:1386-98; Zacco et al. J Neurosci. 2003; 23[35]:11104-11).

Las estatinas, en general, son fármacos con un alto nivel de seguridad ya que se administran para disminuir los niveles de colesterol y triglicéridos en bolsas muy amplias de población. De hecho, los fármacos relacionados con el control de los niveles de colesterol y de triglicéridos representan el área terapéutica con mayor éxito a nivel mundial, donde las estatinas representan un 90% del mismo, siendo los 2 fármacos más vendidos durante estos 2 últimos años la atorvastatina y la simvastatina. No obstante, algunas estatinas han sido retiradas del mercado como consecuencia de sus efectos secundarios. Así, se han documentado crisis epilépticas en algunos casos tras la administración de estatinas, concretamente, se ha documentado un episodio de rhabdomiolisis severa con convulsiones y coma tras la administración de rosuvastatina a un paciente (Lorenzoni et al., Arq Neuropsiquiatr. 2007; 65[3B]:834-7); y, en otro caso, la administración de fluvastatina a un paciente con síndrome antifosfolipídico catastrófico produjo convulsiones focales (Miesbach et al., J Neurol Sci. 2005; 238[1-2]:93-5).

Compendio de la invención

Los inventores ahora han encontrado que una estatina, concretamente la simvastatina, sorprendentemente, tiene propiedades antiepilépticas y anticonvulsivantes (Ejemplos 1-3), ejerce un efecto protector frente a la muerte causada por una sustancia excitotóxica (Ejemplo 4), así como un efecto protector frente a la muerte neuronal en el hipocampo causada por una sustancia excitotóxica (Ejemplo 5), y un efecto neuroprotector frente a la neurodegeneración, apoptosis y gliosis reactiva, causada por una sustancia excitotóxica (Ejemplos 6-8), y, además, ejerce un efecto antioxidante frente a la peroxidación lipídica causada por una sustancia excitotóxica (Ejemplo 9).

Dichos ejemplos ponen de manifiesto el potencial empleo de las estatinas en la prevención y/o tratamiento de la epilepsia y las crisis convulsivas o convulsiones, así como su capacidad para proteger de la muerte neuronal asociada a enfermedades neurodegenerativas en regiones profundas del cerebro tales como el hipocampo. Además, y, sorprendentemente, en la presente invención se muestra por primera vez in vivo que las estatinas son agentes anti-excitotóxicos, lo que pone de manifiesto su capacidad protectora frente al síndrome excitotóxico asociado a diferentes enfermedades neurodegenerativas crónicas (e.g., Alzheimer, Parkinson, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, status epilepticus, Huntington, etc.).

Por tanto, la presente invención se relaciona con el empleo de estatinas como agentes (i) antiepilépticos, (ii) anticonvulsivantes, (iii) neuroprotectores, en particular, neuroprotectores frente a enfermedades neurodegenerativas crónicas (e.g., Alzheimer, Parkinson, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, status epilepticus, Huntington, etc.), más concretamente, neuroprotectores frente al síndrome excitotóxico asociado a dichas enfermedades neurodegenerativas crónicas, así como neuroprotectores frente a la apoptosis y gliosis reactiva, causada por sustancias excitotóxicas, (iv) antiapoptópicos, y (v) antioxidantes en procesos neurodegenerativos o asociados a la edad.

Los resultados obtenidos pueden ser extrapolados con fines profilácticos o terapéuticos para su aplicación sobre la población de riesgo. Asimismo, debido a que las estatinas, en general, son compuestos bastante seguros, con un perfil de toxicidad relativamente bajo, su uso como fármaco resulta muy adecuado y no requiere de ensayos clínicos complejos como ocurre con otros candidatos a fármacos cuya toxicidad y seguridad se desconoce.

Por tanto, en un aspecto, la invención se relaciona con el empleo de una estatina en la elaboración de una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de la epilepsia, crisis epilépticas, convulsiones, enfermedades neurodegenerativas, o enfermedades asociadas con una oxidación indeseada.

En otro aspecto, la invención se relaciona con una estatina para la prevención y/o el tratamiento de la epilepsia, crisis epilépticas, convulsiones, enfermedades neurodegenerativas, o enfermedades asociadas con una oxidación indeseada.

En otro aspecto, la invención se relaciona con un método para la prevención y/o tratamiento de la epilepsia, crisis epilépticas, convulsiones, enfermedades neurodegenerativas, o enfermedades asociadas con una oxidación indeseada, en un sujeto con necesidad de tratamiento, que comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente eficiente de una estatina.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 es un diagrama de barras que representa el tiempo de latencia en el comienzo de las convulsiones en los animales con los diferentes tratamientos. La gráfica muestra el tiempo post-administración del agente epiléptico al que aparece la primera convulsión en función del tratamiento.

La Figura 2 es una gráfica de dispersión XY que representa el nivel de severidad del estado epileptogénico observado...

1. Empleo de una estatina en la elaboración de una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento y/o prevención de:

2. Empleo según la reivindicación 1, en el que dicha estatina se selecciona del grupo formado por una estatina natural, una estatina sintética, una estatina semisintética y sus mezclas.

3. Empleo según la reivindicación 1, en el que dicha estatina se selecciona del grupo formado por atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, monacolina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, sus sales farmacéuticamente aceptables, y sus mezclas.

4. Una estatina para la prevención y/o el tratamiento de:

5. Estatina según la reivindicación 4, seleccionada del grupo formado por una estatina natural, una estatina sintética, una estatina semisintética y sus mezclas.

6. Estatina según la reivindicación 4, seleccionada del grupo formado por atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, monacolina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, sus sales farmacéuticamente aceptables, y sus mezclas.

7. Estatina como antiepiléptico, anticonvulsivante, neuroprotector, antiapoptótico o antioxidante en procesos neurodegenerativos o asociados a la edad.